Νόσος Wilson-Konovalov: παθογένεια

Στη νόσο του Wilson έχει ένα γενετικό ελάττωμα στη σύνθεση του ήπατος σερουλοπλασμίνης (οξειδάση του χαλκού) που σχετίζονται με α2-σφαιρίνες. Η σημασία της κερουλοπλασμίνης έγκειται στο γεγονός ότι διατηρεί χαλκό στο αίμα σε δεσμευμένη κατάσταση. Με οργανισμού τροφίμων λαμβάνει καθημερινά για περίπου 2-3 mg χαλκού, στο έντερο, περίπου το ήμισυ του ποσού απορροφάται από το αίμα, δεσμεύεται σε σερουλοπλασμίνη, παραδίδεται στους ιστούς και ενεργοποιείται σε συγκεκριμένες αποενζύμου.

Ο χαλκός εμπλέκεται στην αιματοποίηση, σχηματισμό οστού. Μία μικρή ποσότητα χαλκού βρίσκεται στο αίμα σε ιονισμένη μορφή και εκκρίνεται στα ούρα.

Όταν μαρκάρισμα σύνθεση σερουλοπλασμίνης αυξάνει χαλκό του αίματος, μη-σερουλοπλασμίνη, και αρχίζει να εναποτεθούν στα όργανα και τους ιστούς -. Ήπαρ, τους νεφρούς, τον εγκέφαλο, το πάγκρεας, κ.λπ. Αυτό συμβάλλει σε μια αύξηση στην απορρόφηση του χαλκού στο έντερο, η οποία παρατηρείται επίσης σε αυτή τη νόσο . Συσσώρευση του χαλκού αναστέλλει την οξείδωση των ομάδων σουλφυδρυλίου των ενζύμων δίνει αναπνοή των ιστών και τη γλυκόλυση έχει μια τοξική επίδραση στον εγκέφαλο.

Μοριακοί γενετικοί μηχανισμοί

Η νόσος κληρονομείται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τύπο. Ο επιπολασμός της είναι περίπου 1:30 000 και η συχνότητα μεταφοράς του ελαττωματικού γονιδίου είναι 1:90. Το γονίδιο της νόσου Wilson βρίσκεται στον μακρύ βραχίονα του χρωμοσώματος 13, κλωνοποιείται και μελετάται. Το γονίδιο κωδικοποιεί μία ΑΤΡάση μεταφοράς χαλκού, στην οποία συνδέονται 6 άτομα χαλκού. Η θέση στο κελί και η ακριβής λειτουργία αυτού του φορέα είναι ασαφείς. Ίσως εμπλέκεται στην απέκκριση του χαλκού με χολή ή τη μεταφορά του σε ceruloplasmin. Επί του παρόντος, με τη νόσο του Wilson έχουν εντοπιστεί περισσότερες από 25 διαφορετικές μεταλλάξεις του γονιδίου. Οι περισσότερες από αυτές οδηγούν σε αλλαγές στον λειτουργικό τομέα της ATPase και όχι σε περιοχές που συνδέουν χαλκό. Σε πολλούς ασθενείς, η μετάλλαξη δεν μπορεί να προσδιοριστεί. Υπάρχει η παραδοχή ότι με μεταλλάξεις που οδηγούν σε λειτουργικό τομέα, η ασθένεια εκδηλώνεται σε μικρότερη ηλικία. Στους περισσότερους ασθενείς, οι μεταλλάξεις σε κάθε χρωμόσωμα είναι διαφορετικές, πράγμα που καθιστά δύσκολη την επίτευξη μιας αντιστοιχίας μεταξύ του φαινοτύπου και του γονότυπου. Η ποικιλία των μεταλλάξεων κάνει τη μελέτη τους σε ξεχωριστούς ασθενείς με σκοπό να καθιερώσει μια διάγνωση μη πρακτική.

Η ανάλυση του απλοτύπου, η οποία είναι η μελέτη των αλληλόμορφων των μικροδορυφορικών δεικτών που βρίσκονται κοντά στο ελαττωματικό γονίδιο στο χρωμόσωμα 13, διαδραμάτισε σημαντικό ρόλο στον καθορισμό της θέσης αυτού του γονιδίου. Ωστόσο, μετά την κλωνοποίηση του ελαττωματικού γονιδίου, η ανάλυση αυτή δεν έχει χάσει την αξία του και χρησιμοποιείται για να αποκλείσει τη νόσο Wilson στα αδέλφια του ασθενούς ή τη δημιουργία ομο- ή ετερόζυγο τους για το ελαττωματικό γονίδιο ή κανονισμούς.

Αυτό είναι σημαντικό, επειδή η ασθένεια δεν αναπτύσσεται σε ετεροζυγείς φορείς. Υπάρχει μια σύνδεση μεταξύ του απλότυπου και ορισμένων μεταλλάξεων, οι οποίες μπορούν να βοηθήσουν στην αναγνώριση νέων μεταλλάξεων.

Οι αρουραίοι της σειράς LEC (Long-Evans Cinnamon) είναι ένα φυσικό μοντέλο για τη μελέτη της νόσου του Wilson. Έχουν κατά τους πρώτους λίγους μήνες ζωής σημαντική συσσώρευση χαλκού στο ήπαρ, χαμηλό επίπεδο ceruloplasmin στον ορό και ανάπτυξη οξείας και αργότερα χρόνιας ηπατίτιδας. Αυτές οι αλλαγές μπορούν να προληφθούν με τη χορήγηση πενικιλλαμίνης. Το γενετικό ελάττωμα σε αυτούς τους συγγενείς αρουραίους βασίζεται στη διαγραφή του γονιδίου μεταφοράς χαλκού ΑΤΡάσης, η οποία είναι ομόλογη με το γονίδιο της ασθένειας Wilson.

Η μείωση της απέκκρισης χαλκού με χολή στη νόσο του Wilson, καθώς και σε ένα πείραμα σε ζώα, οδηγεί στη συσσώρευση τοξικών ποσοτήτων χαλκού στο ήπαρ και σε άλλους ιστούς. Ως αποτέλεσμα της υπεροξείδωσης λιπιδίων, συμβαίνει βλάβη στα μιτοχόνδρια, τα οποία στο πείραμα μπορούν να μειωθούν με τη βοήθεια της βιταμίνης Ε.

Κανονικά, τα νεογνά αύξησαν σημαντικά την περιεκτικότητα σε χαλκό στο ήπαρ και μείωσαν το επίπεδο της ceruloplasmin στον ορό. Στα νεογέννητα ινδικά χοιρίδια, η περιεκτικότητα σε χαλκό στους ιστούς και το επίπεδο πρωτεΐνης που δεσμεύεται με χαλκό στο πλάσμα, σύντομα γίνονται τα ίδια όπως και σε ενήλικα άτομα. Παραμένει ασαφές εάν αυτή η διαδικασία σχετίζεται με μια αλλαγή στη δραστηριότητα του γονιδίου της ασθένειας Wilson.

Παθομορφία

Το ήπαρ

Ο βαθμός των μεταβολών στον ιστό του ήπατος μπορεί να είναι διαφορετικός από την περιτοπική ίνωση έως την υποτακτική νέκρωση και τη σοβαρή χονδροκομωστική κίρρωση.

Η ιστολογική εξέταση αποκαλύπτει τη δυστροφία του μπαλονιού και τα πολυπυρηνικά ηπατικά κύτταρα, τις συσσωρεύσεις γλυκογόνου και την κενοτοπία γλυκογόνου των πυρηνικών ελικοκυττάρων. Χαρακτηριστική λιπαρή διήθηση των ηπατοκυττάρων. Τα κύτταρα του Kuffffer συνήθως μεγεθύνονται. Σε ορισμένους ασθενείς, αυτές οι αλλαγές είναι ιδιαίτερα έντονες. αποκαλύπτεται ο μοσχάρι Mallory, ο οποίος μοιάζει με τη μορφολογική εικόνα της οξείας αλκοολικής ηπατίτιδας. Μερικοί από τους ασθενείς εμφανίζουν αλλαγές στο ήπαρ που είναι χαρακτηριστικές της χρόνιας ηπατίτιδας. Οι ιστολογικές αλλαγές στο ήπαρ με τη νόσο του Wilson δεν είναι διαγνωστικές, ωστόσο, η ανίχνευση των αλλαγών που περιγράφηκαν παραπάνω σε νεαρούς ασθενείς με κίρρωση του ήπατος μπορεί να είναι ύποπτη για αυτή την ασθένεια.

Η μέθοδος αναγνώρισης του χαλκού με χρώση με ρουβικό οξύ ή ροδαμίνη είναι αναξιόπιστη, καθώς ο χαλκός κατανέμεται ανομοιόμορφα και δεν υπάρχει αναγέννηση στις θέσεις. Η συσσώρευση χαλκού συμβαίνει συνήθως στα περιφερικά ηπατοκύτταρα και συνοδεύεται από την εμφάνιση άτυπων εναποθέσεων λιποφουσκίνης.

Ηλεκτρονική μικροσκοπία

Ακόμη και στην ασυμπτωματική πορεία της νόσου, αποκαλύπτονται αυτοφαγικά κενοτόπια και μεγάλα αλλοιωμένα μιτοχόνδρια. Η διείσδυση λίπους μπορεί να συσχετιστεί με βλάβη στα μιτοχόνδρια. Μπορείτε να δείτε τη διείσδυση του ενδοκυτταρικού χώρου με ίνες κολλαγόνου, καθώς και ελαφρά και σκοτεινά κύτταρα του ήπατος.

Η ήττα άλλων οργάνων

Στα νεφρά, ανιχνεύονται λιπαρές και υδρόπινες μεταβολές, εναπόθεση χαλκού στους εγγύτερα σπειροειδείς σωληνίσκους.

Ο δακτύλιος Kaiser-Fleischer σχηματίζεται με εναπόθεση μιας χρωστικής που περιέχει χαλκό στο αποκομμένο κέλυφος γύρω από την περιφέρεια της οπίσθιας επιφάνειας του κερατοειδούς χιτώνα.