Μεθοτρεξάτη: οδηγίες και χρήση

Μεθοτρεξάτη, ένας αντιμεταβολίτης, και μια εισερχόμενη ομάδα, του οποίου η δομή μοιάζει με φολικό (pteroilglyutaminovuyu) οξύ που αποτελείται από ομάδες πτεριδίνης που σχετίζονται με παρα-αμινοβενζοϊκό οξύ, συνδέεται με τα υπόλοιπα Γλουταμικό οξύ.

Μεθοτρεξάτη διαφέρει από φολικό οξύ αντικατάσταση της αμινομάδας στην καρβοξυλική στην τέταρτη μόριο θέση πτεριδίνης και προσθήκη της ομάδας μεθυλίου στις θέσεις 10 4-αμινοβενζοϊκό οξύ.

[1], [2], [3], [4]

Πότε εμφανίζεται η μεθοτρεξάτη;

Με βάση τα αποτελέσματα της ανάλυσης ελεγχόμενων δοκιμών και της μετα-ανάλυσης τους, καθώς και τα υλικά μιας μακράς, ανοικτής, ελεγχόμενης δοκιμής, εξήχθησαν τα ακόλουθα συμπεράσματα.

1. Η μεθοτρεξάτη είναι το φάρμακο επιλογής (το "χρυσό πρότυπο") για οροθετική δραστική ρευματοειδή αρθρίτιδα.
2. Σε σύγκριση με άλλα DMB έχει την καλύτερη σχέση αποτελεσματικότητας / τοξικότητας.
3. Η διακοπή της θεραπείας συσχετίζεται συχνότερα με την τοξικότητα του φαρμάκου και όχι με την έλλειψη της επίδρασής του.
4. Στα πρώτα στάδια (λιγότερο από 3 χρόνια) της σοβαρής μονοθεραπείας με ρευματοειδή αρθρίτιδα δεν είναι κατώτερη από την αποτελεσματικότητα της μονοθεραπείας με αναστολείς του TNF-α.
5. Η μεθοτρεξάτη είναι το κύριο φάρμακο σε θεραπεία συνδυασμού με BPVP.
6. Η μεθοτρεξάτη, σε σύγκριση με άλλες τυπικές προσεγγίσεις, συνδέεται με τη μείωση του κινδύνου θνησιμότητας στους ασθενείς.

Υπάρχουν επίσης δεδομένα που επιβεβαιώνουν την αποτελεσματικότητα της μεθοτρεξάτης σε άλλες φλεγμονώδεις ρευματολογικές παθήσεις.

Γενικά Χαρακτηριστικά

Όταν λαμβάνεται από του στόματος, η μεθοτρεξάτη απορροφάται στο γαστρεντερικό σωλήνα λόγω της ενεργού μεταφοράς, μετά εισέρχεται στο ήπαρ μέσω της πυλαίας φλέβας. Το φάρμακο σε δόση 10-25 mg απορροφάται κατά 25-100%, κατά μέσο όρο - κατά 60-70%, και η βιοδιαθεσιμότητά του κυμαίνεται από 28 έως 94%. Τέτοιες διακυμάνσεις στη βιοδιαθεσιμότητα της μεθοτρεξάτης για χορήγηση από το στόμα σε διάφορους ασθενείς είναι ένας από τους λόγους που περιορίζουν τη χρήση του φαρμάκου.

Η μέγιστη συγκέντρωση του φαρμάκου στο αίμα σημειώνεται μετά από 2-4 ώρες. Εάν η μεθοτρεξάτη λαμβάνεται με τροφή, επιβραδύνει τη μέγιστη συγκέντρωση κατά περίπου 30 λεπτά, αλλά το επίπεδο απορρόφησης και βιοδιαθεσιμότητας δεν αλλάζει, έτσι οι ασθενείς μπορούν να παίρνουν μεθοτρεξάτη ενώ τρώγονται. Το φάρμακο συνδέεται με την αλβουμίνη (50%) και ανταγωνίζεται με άλλα φάρμακα για θέσεις δέσμευσης με αυτό το μόριο.

Η μεθοτρεξάτη απεκκρίνεται από το σώμα κυρίως από τους νεφρούς (80%) με σπειραματική διήθηση και σωληναριακή έκκριση και σε μικρότερο βαθμό με το χολικό σύστημα (10-30%). Το Τ1 / 2 του φαρμάκου στο πλάσμα αίματος είναι 2-6 ώρες. Η ανάπτυξη της νεφρικής ανεπάρκειας οδηγεί σε επιβράδυνση της απέκκρισης του φαρμάκου και αυξάνει την τοξικότητά του. όταν η κάθαρση κρεατινίνης είναι μικρότερη από 50 ml / λεπτό, η δόση της μεθοτρεξάτης πρέπει να μειωθεί τουλάχιστον κατά 50%.

Παρά την αρκετά γρήγορη απομάκρυνση από το αίμα, οι μεταβολίτες μεθοτρεξάτης ανιχνεύονται ενδοκυτταρικά για 7 ή περισσότερες ημέρες μετά από μία εφάπαξ δόση του φαρμάκου. Σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, η μεθοτρεξάτη συσσωρεύεται εντατικά στον αρθρικό ιστό των αρθρώσεων. Στην περίπτωση αυτή, η μεθοτρεξάτη δεν έχει σημαντική τοξική επίδραση στα χονδροκύτταρα in vitro και in vivo.

Πώς λειτουργεί η μεθοτρεξάτη;

Η θεραπευτική αποτελεσματικότητα και οι τοξικές αντιδράσεις που εμφανίζονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας οφείλονται σε μεγάλο βαθμό στις αντιφολικές ιδιότητες του φαρμάκου. Στους ανθρώπους, το φολικό οξύ διασπάται από το ένζυμο αναγωγάση διυδροφυλλικού να σχηματίσουν μεταβολικά ενεργό προϊόν διυδροφολικού οξέος και τετραϋδροφολικό εμπλέκονται στη μετατροπή της ομοκυστείνης σε μεθειονίνη, πουρίνες και το σχηματισμό θυμιδυλικού που απαιτούνται για τη σύνθεση DNA. Μία από τις κύριες φαρμακολογικές επιδράσεις της μεθοτρεξάτης είναι η απενεργοποίηση της διϋδροφολικής ρεδουκτάσης. Επιπλέον, στο κύτταρο, η μεθοτρεξάτη υφίσταται πολυγλουταμυλίωση με το σχηματισμό μεταβολιτών. επηρεάζοντας έντονα τη βιολογική δραστηριότητα του φαρμάκου. Αυτοί οι μεταβολίτες, σε αντίθεση με μητρική μεθοτρεξάτη, και ασκούν ανασταλτική δράση όχι μόνον επί της διυδροφολικής αναγωγάσης, αλλά επίσης και σε άλλα ένζυμα folatzavisimye, συμπεριλαμβανομένων θυμιδυλική συνθάση, 5-αμινοϊμιδαζολο-4-karboksamidoribonukleotid, transamilazu et αϊ.

Πιστεύεται ότι η πλήρης digidrofodatreduktazy αναστολή, οδηγώντας σε μείωση της σύνθεσης του DNA, εμφανίζεται κυρίως στις διορισμό υπερυψηλού δόσεις μεθοτρεξάτης (100-1000 mg / m2) και αποτελεί τη βάση της δράσης της αντιπολλαπλασιαστικής φαρμάκου, το οποίο έχει μεγάλη σημασία στη θεραπεία των ασθενών με καρκίνο. Όταν μεθοτρεξάτη χρησιμοποιείται σε χαμηλές δόσεις, οι φαρμακολογικές επιδράσεις του φαρμάκου που σχετίζεται με τη δράση των μεταβολιτών glyutaminirovannyh του που αναστέλλουν τη δραστικότητα του 5-αμινοϊμιδαζολο-4-karboksamidoribonukleotida που οδηγεί σε υπερβολική συσσώρευση της αδενοσίνης. Πουρίνης νουκλεοσιδίου αδενοσίνης δημιουργούνται μετά την ενδοκυτταρική διάσπαση της τριφωσφορικής αδενοσίνης, έχει την ικανότητα να αναστέλλουν τη συσσωμάτωση αιμοπεταλίων και τροποποιούν την άνοσο και φλεγμονώδεις αποκρίσεις.

Μερικές φαρμακολογικές επιδράσεις της μεθοτρεξάτης μπορεί να σχετίζονται με την επίδρασή του στη σύνθεση των πολυαμινών απαιτούμενο μήκος του πολλαπλασιασμού των κυττάρων και τη σύνθεση πρωτεϊνών και εμπλέκονται σε ανοσολογικές αποκρίσεις με τη μεσολάβηση κυττάρων.

Η μεθοτρεξάτη έχει αντιφλεγμονώδη και ανοσορρυθμιστική δράση, τα αποτελέσματα αυτά βασίζονται στους ακόλουθους μηχανισμούς:

• επαγωγή απόπτωσης ταχέως πολλαπλασιαστικών κυττάρων και ειδικότερα ενεργοποιημένων Τ-λεμφοκυττάρων, ινοβλαστών και αρθρικών κυττάρων.
• αναστολή της σύνθεσης των προφλεγμονωδών κυτοκινών IL-1 και TNF-a:
• αυξημένη σύνθεση αντιφλεγμονωδών κυτοκινών IL-4 και IL-10.
• αναστολή δραστηριότητας μεταλλοπρωτεϊνάσης μήτρας.

Μεθοτρεξάτη: Τι χρειάζεται να γνωρίζει ο ασθενής;

• να τους πείσετε να αποφεύγουν να πίνουν αλκοόλ (ισχυρά ποτά, κρασί και μπύρα): ο κίνδυνος ηπατικής βλάβης αυξάνεται. υπερβολική πρόσληψη καφεΐνης: η αποτελεσματικότητα της θεραπείας, η μη ελεγχόμενη πρόσληψη ΜΣΑΦ μειώνεται.
• ενημέρωση των ανδρών και των γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας σχετικά με την ανάγκη αντισύλληψης ·
• για να συζητηθούν πιθανές αλληλεπιδράσεις φαρμάκων, ιδιαίτερα η χρήση σαλικυλικών και μη συνταγογραφούμενων ΜΣΑΦ.
• να πείσετε αμέσως να σταματήσετε τη λήψη μεθοτρεξάτης εάν υπάρχουν ενδείξεις λοίμωξης, βήχα, δύσπνοια, αιμορραγία,
• δίνουν ιδιαίτερη προσοχή στο γεγονός ότι η μεθοτρεξάτη λαμβάνεται μία φορά την εβδομάδα και η ημερήσια λήψη του φαρμάκου μπορεί να οδηγήσει σε θανατηφόρες επιπλοκές.
• να δώσουν προσοχή στην ανάγκη προσεκτικής δυναμικής παρατήρησης.
• αναφέρετε τις συχνότερες παρενέργειες της θεραπείας και δώστε συστάσεις για τη μείωση του κινδύνου και της σοβαρότητάς τους.

Δοσολογία

Η μεθοτρεξάτη συνταγογραφείται μία φορά την εβδομάδα (από το στόμα ή παρεντερικά), μια συχνότερη πρόσληψη του φαρμάκου σχετίζεται με την ανάπτυξη οξείας και χρόνιας τοξικής αντίδρασης.

Το φάρμακο λαμβάνεται κλασματικά, με ένα διάστημα 12 ωρών, το πρωί και το βράδυ. Η αρχική δόση είναι 7,5 mg / εβδομάδα, και για τους ηλικιωμένους και με νεφρική δυσλειτουργία, 5 mg / εβδομάδα. Η αποτελεσματικότητα και η τοξικότητα αξιολογούνται μετά από περίπου 4 εβδομάδες. με την κανονική ανεκτικότητα, η δόση της μεθοτρεξάτης αυξάνεται κατά 2,5-5 mg την εβδομάδα.

Η κλινική αποτελεσματικότητα της μεθοτρεξάτης εξαρτάται από τη δόση στην περιοχή από 7,5 έως 25 mg / εβδομάδα. Η λήψη του φαρμάκου σε δόση μεγαλύτερη των 25-30 mg / εβδομάδα δεν είναι κατάλληλη (η αύξηση του αποτελέσματος δεν αποδεικνύεται).

Εάν δεν υπάρχει αποτέλεσμα με χορήγηση από το στόμα ή με ανάπτυξη τοξικών αντιδράσεων από την πεπτική οδό, είναι απαραίτητο να αλλάξετε την παρεντερική χορήγηση (ενδομυϊκά ή υποδόρια). Η απουσία του αποτελέσματος της στοματικής μεθοτρεξάτης μπορεί να σχετίζεται με χαμηλή απορρόφηση στο γαστρεντερικό σωλήνα.

Σύμφωνα με τα τρέχοντα πρότυπα, μεθοτρεξάτη στη ρευματοειδή αρθρίτιδα πρέπει αναγκαστικά να συνδυάζεται με φολικό οξύ μειώνει τον κίνδυνο των παρενεργειών από τον οισοφάγο, γαστρεντερικής οδού, και του ήπατος (5-10 mg / εβδομάδα μετά μεθοτρεξάτη.)? επίπεδα κυτοπενίας και ομοκυστεΐνης.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας με μεθοτρεξάτη ή εμφάνισης οξείας αιματολογικής ανεπιθύμητης ενέργειας, συνιστώνται δύο έως οκτώ δόσεις φολικού οξέος (15 mg κάθε 6 ώρες) ανάλογα με τη δόση της μεθοτρεξάτης.

[5], [6], [7], [8],

Πότε αντενδείκνυται η μεθοτρεξάτη;

Απόλυτες αντενδείξεις:

• ηπατική νόσο;
• σοβαρές λοιμώξεις.
• την εγκυμοσύνη;
• σοβαρή πνευμονική βλάβη.
• σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης <50 mL / min).
• πανκυτταροπενία.
• κακοήθη νεοπλάσματα.
• υπερβολική κατανάλωση αλκοόλ
• Θεραπεία με ακτίνες Χ.

Σχετικές αντενδείξεις:

• παχυσαρκία ·
• σακχαρώδη διαβήτη ·
• μέτρια νεφρική ανεπάρκεια.
• κυτταροπενία.
• κακοήθη νεοπλάσματα.
• στο έλκος του στομάχου και στο έλκος του δωδεκαδακτύλου.
• αντιπηκτική θεραπεία.
• λοίμωξη από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV).
• μέτρια κατανάλωση αλκοόλ.
• χρήση άλλων ηπατοτοξικών φαρμάκων.

Πριν από τη συνταγογράφηση της μεθοτρεξάτης και κατά τη διάρκεια της θεραπείας, είναι απαραίτητη μια τακτική κλινική εξέταση του ασθενούς για την παρακολούθηση της κατάστασής του.

Τα δεδομένα σχετικά με τον κίνδυνο μετεγχειρητικών επιπλοκών σε ασθενείς που λαμβάνουν μεθοτρεξάτη είναι αντιφατικές. Για μερικούς ασθενείς, η μεθοτρεξάτη δεν αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης πρώιμων μετεγχειρητικών λοιμώξεων ή άλλων επιπλοκών κατά τη διάρκεια του έτους παρατήρησης. Σε ασθενείς που λαμβάνουν μεθοτρεξάτη, παρατηρείται μείωση της συχνότητας εμφάνισης της ρευματοειδούς αρθρίτιδας στην μετεγχειρητική περίοδο.

Ενδείξεις για την ακύρωση μεθοτρεξάτη πριν τη χειρουργική επέμβαση: προχωρημένη ηλικία, νεφρική ανεπάρκεια, μη ελεγχόμενος διαβήτης, βαριά ήπατος και των πνευμόνων, γλυκοκορτικοστεροειδή υποδοχής> 10 mg / ημέρα.

Παρενέργειες

Η μεθοτρεξάτη μπορεί να προκαλέσει την εμφάνιση διαφόρων παρενεργειών. Συνήθως χωρίζονται σε τρεις κύριες κατηγορίες:

1. Επιδράσεις που σχετίζονται με την ανεπάρκεια φυλλικού οξέος (στοματίτιδα, αιματοποιητική καταστολή), επιδεκτική διόρθωσης κατά το διορισμό του φολικού οξέος ή του φολινικού οξέος.
2. "Ιδιοσυνδετικά" ή αλλεργικές αντιδράσεις (πνευμονίτιδα), μερικές φορές αγκυροβολημένα κατά τη διακοπή της θεραπείας.
3. Αντιδράσεις που σχετίζονται με τη συσσώρευση πολυγλουταμινικών μεταβολιτών (ηπατική βλάβη).

Πρέπει να τονιστεί ότι πολλές ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να προκληθούν από ακατάλληλη πρόσληψη του φαρμάκου λόγω σφαλμάτων ασθενών, φαρμακοποιών ή γιατρών.

Οι παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών περιλαμβάνουν:

• υπεργλυκαιμία;
• αύξηση του δείκτη μάζας σώματος,
• απουσία φολικού οξέος στη θεραπεία (οδηγεί σε αύξηση του επιπέδου των ηπατικών τρανσαμινασών).
• μείωση της στάθμης λευκωματίνης (οδηγεί σε θρομβοπενία).
• κατανάλωση αλκοόλ?
• υψηλή συσσωρευμένη δόση και μακροχρόνια χρήση μεθοτρεξάτης (οδηγεί σε βλάβη του ήπατος).
• μειωμένη νεφρική λειτουργία.
• την παρουσία εξωαρθρικών συμπτωμάτων (αιματολογικές διαταραχές).

Για να μειώσετε τη σοβαρότητα των παρενεργειών της μεθοτρεξάτης, συνιστάται:

• χρήση σε συνδυασμένη θεραπεία με αυτό, ΜΣΑΦ βραχείας διάρκειας.
• να αποφεύγεται ο διορισμός του ακετυλοσαλικυλικού οξέος (και, ει δυνατόν, της δικλοφαινάκης) ·
• την ημέρα λήψης της μεθοτρεξάτης, αντικαταστήστε τα NSAIDs με γλυκοκορτικοστεροειδή σε χαμηλές δόσεις.
• λαμβάνουν μεθοτρεξάτη το βράδυ.
• μειώστε τη δόση των ΜΣΑΦ πριν και / ή μετά τη λήψη μεθοτρεξάτης.
• να μεταβείτε σε άλλο NSAID.
• μετάβαση στην παρεντερική χορήγηση μεθοτρεξάτης.
• να συνταγογραφήσουν αντιεμετικά φάρμακα.
• Αποκλείστε τη χρήση αλκοόλ (αυξάνει την τοξικότητα της μεθοτρεξάτης) και τις ουσίες ή τα τρόφιμα που περιέχουν καφεΐνη (μειώνει την αποτελεσματικότητα της μεθοτρεξάτης).

Η μεθοτρεξάτη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, καθώς και σε ασθενείς με υποψία σοβαρής πνευμονικής βλάβης.

Συστάσεις για τους γιατρούς σχετικά με την εκπαίδευση των ασθενών που λαμβάνουν μεθοτρεξάτη.