Μεθοτρεξάτη: οδηγίες και χρήση

Η μεθοτρεξάτη, μέλος της ομάδας των αντιμεταβολιτών, είναι δομικά παρόμοια με το φολικό (πτεροϋλογλουταμικό) οξύ, αποτελούμενη από ομάδες πτεριδίνης συνδεδεμένες με παρα-αμινοβενζοϊκό οξύ, το οποίο συνδέεται με υπολείμματα γλουταμινικού οξέος.

Η μεθοτρεξάτη διαφέρει από το φολικό οξύ στην αντικατάσταση της αμινομάδας με μια καρβοξυλική ομάδα στην τέταρτη θέση του μορίου της πτεριδίνης και στην προσθήκη μιας μεθυλικής ομάδας στη θέση 10 του 4-αμινοβενζοϊκού οξέος.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Πότε ενδείκνυται η μεθοτρεξάτη;

Με βάση τα αποτελέσματα της ανάλυσης ελεγχόμενων μελετών και της μετα-ανάλυσής τους, καθώς και τα υλικά μακροχρόνιων ανοιχτών ελεγχόμενων δοκιμών του φαρμάκου, έγιναν τα ακόλουθα συμπεράσματα.

1. Η μεθοτρεξάτη είναι το φάρμακο εκλογής («χρυσό πρότυπο») για την οροθετική ενεργό ρευματοειδή αρθρίτιδα.
2. Σε σύγκριση με άλλα DMARDs, έχει την καλύτερη αναλογία αποτελεσματικότητας/τοξικότητας.
3. Η διακοπή της θεραπείας οφείλεται συχνότερα στην τοξικότητα του φαρμάκου και όχι στην έλλειψη αποτελέσματος.
4. Στα πρώιμα στάδια (διάρκεια μικρότερη των 3 ετών) της σοβαρής ρευματοειδούς αρθρίτιδας, η μονοθεραπεία δεν είναι κατώτερη σε αποτελεσματικότητα από τη μονοθεραπεία με αναστολείς TNF-α.
5. Η μεθοτρεξάτη είναι το κύριο φάρμακο σε συνδυαστική θεραπεία με DMARDs.
6. Η μεθοτρεξάτη σχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο θνησιμότητας σε ασθενείς σε σύγκριση με άλλες τυπικές προσεγγίσεις.

Υπάρχουν επίσης στοιχεία που υποστηρίζουν την αποτελεσματικότητα της μεθοτρεξάτης σε άλλες φλεγμονώδεις ρευματολογικές παθήσεις.

Γενικά χαρακτηριστικά

Όταν λαμβάνεται από το στόμα, η μεθοτρεξάτη απορροφάται στο γαστρεντερικό σωλήνα λόγω ενεργού μεταφοράς και στη συνέχεια εισέρχεται στο ήπαρ μέσω της πυλαίας φλέβας. Το φάρμακο σε δόση 10-25 mg απορροφάται κατά 25-100%, κατά μέσο όρο - κατά 60-70% και η βιοδιαθεσιμότητά του κυμαίνεται από 28 έως 94%. Τέτοιες διακυμάνσεις στη βιοδιαθεσιμότητα της μεθοτρεξάτης όταν λαμβάνεται από το στόμα σε διαφορετικούς ασθενείς είναι ένας από τους λόγους που περιορίζουν τη χρήση του φαρμάκου.

Η μέγιστη συγκέντρωση του φαρμάκου στο αίμα παρατηρείται μετά από 2-4 ώρες. Εάν η μεθοτρεξάτη λαμβάνεται με τροφή, αυτό καθυστερεί την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης κατά περίπου 30 λεπτά, αλλά το επίπεδο απορρόφησής της και η βιοδιαθεσιμότητά της δεν αλλάζουν, επομένως οι ασθενείς μπορούν να λαμβάνουν μεθοτρεξάτη κατά τη διάρκεια των γευμάτων. Το φάρμακο συνδέεται με την αλβουμίνη (50%) και ανταγωνίζεται άλλα φάρμακα για θέσεις σύνδεσης με αυτό το μόριο.

Η μεθοτρεξάτη απεκκρίνεται από το σώμα κυρίως από τα νεφρά (80%) μέσω σπειραματικής διήθησης και σωληναριακής έκκρισης και σε μικρότερο βαθμό από το χολικό σύστημα (10-30%). Ο χρόνος αποβολής (T1/2) του φαρμάκου στο πλάσμα του αίματος είναι 2-6 ώρες. Η ανάπτυξη νεφρικής ανεπάρκειας οδηγεί σε επιβράδυνση της απέκκρισης του φαρμάκου και αυξάνει την τοξικότητά του. με κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 50 ml/min, η δόση της μεθοτρεξάτης πρέπει να μειωθεί κατά τουλάχιστον 50%.

Παρά την αρκετά ταχεία αποβολή της από το αίμα, οι μεταβολίτες της μεθοτρεξάτης βρίσκονται ενδοκυτταρικά για 7 ή περισσότερες ημέρες μετά από μία εφάπαξ δόση του φαρμάκου. Σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, η μεθοτρεξάτη συσσωρεύεται εντατικά στον αρθρικό ιστό των αρθρώσεων. Ταυτόχρονα, η μεθοτρεξάτη δεν έχει σημαντική τοξική επίδραση στα χονδροκύτταρα in vitro και in vivo.

Πώς λειτουργεί η μεθοτρεξάτη;

Η θεραπευτική αποτελεσματικότητα και οι τοξικές αντιδράσεις που εμφανίζονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας οφείλονται σε μεγάλο βαθμό στις αντιφολικές ιδιότητες του φαρμάκου. Στο ανθρώπινο σώμα, το φολικό οξύ διασπάται από το ένζυμο διυδροφολική αναγωγάση για να σχηματίσει μεταβολικά ενεργά προϊόντα διυδροφολικού και τετραϋδροφολικού οξέος, τα οποία συμμετέχουν στη μετατροπή της ομοκυστεΐνης σε μεθειονίνη, στον σχηματισμό πουρινών και θυμιδυλικού οξέος, τα οποία είναι απαραίτητα για τη σύνθεση του DNA. Μία από τις κύριες φαρμακολογικές επιδράσεις της μεθοτρεξάτης είναι η απενεργοποίηση της διυδροφολικής αναγωγάσης. Επιπλέον, η μεθοτρεξάτη υφίσταται πολυγλουταμυλίωση στο κύτταρο για να σχηματίσει μεταβολίτες που επηρεάζουν σε μεγάλο βαθμό τη βιολογική δράση του φαρμάκου. Αυτοί οι μεταβολίτες, σε αντίθεση με τη φυσική μεθοτρεξάτη, έχουν ανασταλτική δράση όχι μόνο στη διυδροφολική αναγωγάση, αλλά και σε άλλα ένζυμα που εξαρτώνται από το φολικό οξύ, συμπεριλαμβανομένης της θυμιδυλικής συνθετάσης, του 5-αμινοϊμιδαζολο-4-καρβοξαμιδο ριβονουκλεοτιδίου, της τρανσαμυλάσης κ.λπ.

Υποτίθεται ότι η πλήρης αναστολή της διυδροφοδικής αναγωγάσης, που οδηγεί σε μείωση της σύνθεσης DNA, συμβαίνει κυρίως με τη χορήγηση εξαιρετικά υψηλών δόσεων μεθοτρεξάτης (100-1000 mg/m2) και αποτελεί τη βάση της αντιπολλαπλασιαστικής δράσης του φαρμάκου, η οποία είναι σημαντική στη θεραπεία ασθενών με καρκίνο. Εάν η μεθοτρεξάτη χρησιμοποιείται σε χαμηλές δόσεις, οι φαρμακολογικές επιδράσεις του φαρμάκου σχετίζονται με τη δράση των γλουταμινωμένων μεταβολιτών του, οι οποίοι αναστέλλουν τη δράση του 5-αμινοϊμιδαζολο-4-καρβοξαμιδοριβονουκλεοτιδίου, η οποία οδηγεί σε υπερβολική συσσώρευση αδενοσίνης. Η πουρινική νουκλεοζίτης αδενοσίνη, που σχηματίζεται μετά την ενδοκυτταρική διάσπαση της τριφωσφορικής αδενοσίνης, έχει την ικανότητα να καταστέλλει τη συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων και να τροποποιεί τις ανοσολογικές και φλεγμονώδεις αντιδράσεις.

Ορισμένες από τις φαρμακολογικές επιδράσεις της μεθοτρεξάτης μπορεί να σχετίζονται με την επίδρασή της στη σύνθεση πολυαμινών, οι οποίες είναι απαραίτητες για τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και τη σύνθεση πρωτεϊνών και εμπλέκονται σε κυτταρικές ανοσολογικές αποκρίσεις.

Η μεθοτρεξάτη έχει αντιφλεγμονώδεις και ανοσοτροποποιητικές επιδράσεις, οι οποίες βασίζονται στους ακόλουθους μηχανισμούς:

• επαγωγή απόπτωσης ταχέως πολλαπλασιαζόμενων κυττάρων, και ιδιαίτερα ενεργοποιημένων Τ-λεμφοκυττάρων, ινοβλαστών και αρθρικών κυττάρων·
• αναστολή της σύνθεσης των προφλεγμονωδών κυτοκινών IL-1 και TNF-a:
• αυξημένη σύνθεση αντιφλεγμονωδών κυτοκινών IL-4 και IL-10.
• καταστολή της δράσης της μεταλλοπρωτεϊνάσης του πλέγματος.

Μεθοτρεξάτη: Τι πρέπει να γνωρίζει ένας ασθενής;

• να τους πείσουν να αποφεύγουν το αλκοόλ (αλκοόλ, κρασί και μπύρα): αυξάνεται ο κίνδυνος ηπατικής βλάβης· υπερβολική πρόσληψη καφεΐνης: μειώνεται η αποτελεσματικότητα της θεραπείας· ανεξέλεγκτη χρήση ΜΣΑΦ·
• να ενημερώνουν άνδρες και γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας σχετικά με την ανάγκη αντισύλληψης·
• συζητήστε πιθανές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις, ειδικά με σαλικυλικά και μη συνταγογραφούμενα ΜΣΑΦ.
• πείστε να διακόψετε αμέσως τη λήψη μεθοτρεξάτης εάν εμφανιστούν σημάδια λοίμωξης, βήχα, δύσπνοια, αιμορραγία.
• δώστε ιδιαίτερη προσοχή στο γεγονός ότι η μεθοτρεξάτη λαμβάνεται μία φορά την εβδομάδα και η καθημερινή χρήση του φαρμάκου μπορεί να οδηγήσει σε θανατηφόρες επιπλοκές.
• εφιστούν την προσοχή στην ανάγκη για προσεκτική δυναμική παρακολούθηση·
• περιγράψτε τις πιο συχνές παρενέργειες της θεραπείας και παρέχετε συστάσεις για τη μείωση του κινδύνου και της σοβαρότητάς τους.

Δοσολογία

Η μεθοτρεξάτη συνταγογραφείται μία φορά την εβδομάδα (από το στόμα ή παρεντερικά). η συχνότερη χρήση του φαρμάκου σχετίζεται με την ανάπτυξη οξέων και χρόνιων τοξικών αντιδράσεων.

Το φάρμακο λαμβάνεται κλασματικά, με διάστημα 12 ωρών, το πρωί και το βράδυ. Η αρχική δόση είναι 7,5 mg/εβδομάδα, και για ηλικιωμένους και άτομα με νεφρική δυσλειτουργία - 5 mg/εβδομάδα. Η αποτελεσματικότητα και η τοξικότητα αξιολογούνται μετά από περίπου 4 εβδομάδες. με φυσιολογική ανοχή, η δόση της μεθοτρεξάτης αυξάνεται κατά 2,5-5 mg την εβδομάδα.

Η κλινική αποτελεσματικότητα της μεθοτρεξάτης εξαρτάται από τη δόση, η οποία κυμαίνεται από 7,5 έως 25 mg/εβδομάδα. Η λήψη του φαρμάκου σε δόση μεγαλύτερη από 25-30 mg/εβδομάδα δεν συνιστάται (δεν έχει αποδειχθεί αύξηση της δράσης).

Εάν δεν υπάρχει αποτέλεσμα με χορήγηση από το στόμα ή εάν εμφανιστούν τοξικές αντιδράσεις από το γαστρεντερικό σωλήνα, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί παρεντερική χορήγηση (ενδομυϊκή ή υποδόρια). Η έλλειψη αποτελέσματος με χορήγηση από το στόμα μεθοτρεξάτης μπορεί να οφείλεται σε χαμηλή απορρόφηση στο γαστρεντερικό σωλήνα.

Σύμφωνα με τα σύγχρονα πρότυπα, η μεθοτρεξάτη για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα πρέπει να συνδυάζεται με φολικό οξύ (5-10 mg/εβδομάδα μετά τη λήψη μεθοτρεξάτης), γεγονός που μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης παρενεργειών από τον οισοφάγο, το γαστρεντερικό σωλήνα και το ήπαρ, κυτταροπενίας και επιπέδων ομοκυστεΐνης.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας μεθοτρεξάτης ή εμφάνισης οξέων αιματολογικών παρενεργειών, συνιστάται η λήψη δύο έως οκτώ δόσεων φολικού οξέος (15 mg κάθε 6 ώρες) ανάλογα με τη δόση της μεθοτρεξάτης.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Πότε αντενδείκνυται η μεθοτρεξάτη;

Απόλυτες αντενδείξεις:

• ηπατική νόσος;
• σοβαρές λοιμώξεις;
• εγκυμοσύνη;
• σοβαρή πνευμονική βλάβη.
• σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης <50 ml/min)
• πανκυτταροπενία;
• κακοήθη νεοπλάσματα;
• υπερβολική κατανάλωση αλκοόλ;
• Ακτινοθεραπεία.

Σχετικές αντενδείξεις:

• ευσαρκία;
• σακχαρώδης διαβήτης;
• μέτρια νεφρική ανεπάρκεια;
• κυτταροπενία;
• κακοήθη νεοπλάσματα;
• γαστρικό έλκος και έλκος δωδεκαδακτύλου.
• αντιπηκτική θεραπεία;
• λοίμωξη από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV)·
• μέτρια κατανάλωση αλκοόλ;
• χρήση άλλων ηπατοτοξικών φαρμάκων.

Πριν από τη συνταγογράφηση μεθοτρεξάτης και κατά τη διάρκεια της θεραπείας, είναι απαραίτητη η τακτική κλινική εξέταση του ασθενούς για την παρακολούθηση της κατάστασής του.

Τα δεδομένα σχετικά με τον κίνδυνο μετεγχειρητικών επιπλοκών σε ασθενείς που λαμβάνουν μεθοτρεξάτη είναι αντιφατικά. Σύμφωνα με ορισμένα από αυτά, η μεθοτρεξάτη δεν αυξάνει τον κίνδυνο πρώιμων μετεγχειρητικών λοιμώξεων ή άλλων επιπλοκών κατά τη διάρκεια του έτους παρατήρησης. Σε ασθενείς που λαμβάνουν μεθοτρεξάτη, παρατηρείται μείωση της συχνότητας εμφάνισης επιδείνωσης της ρευματοειδούς αρθρίτιδας κατά την μετεγχειρητική περίοδο.

Ενδείξεις για διακοπή της μεθοτρεξάτης πριν από χειρουργική επέμβαση: προχωρημένη ηλικία, νεφρική ανεπάρκεια, ανεξέλεγκτος σακχαρώδης διαβήτης, σοβαρή ηπατική και πνευμονική βλάβη, λήψη γλυκοκορτικοστεροειδών >10 mg/ημέρα.

Παρενέργειες

Η μεθοτρεξάτη μπορεί να προκαλέσει την ανάπτυξη διαφόρων παρενεργειών. Αυτές συνήθως χωρίζονται σε τρεις κύριες κατηγορίες:

1. Επιδράσεις που σχετίζονται με την ανεπάρκεια φυλλικού οξέος (στοματίτιδα, καταστολή της αιμοποίησης) που μπορούν να διορθωθούν με τη συνταγογράφηση φυλλικού ή φυλλινικού οξέος.
2. «Ιδιοσυγκρασιακές» ή αλλεργικές αντιδράσεις (πνευμονίτιδα), που μερικές φορές ανακουφίζονται με τη διακοπή της θεραπείας.
3. Αντιδράσεις που σχετίζονται με τη συσσώρευση πολυγλουταμινωμένων μεταβολιτών (ηπατική βλάβη).

Πρέπει να τονιστεί ότι πολλές παρενέργειες μπορούν να προκληθούν από λανθασμένη χρήση του φαρμάκου λόγω λαθών από ασθενείς, φαρμακοποιούς ή γιατρούς.

Οι παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη ανεπιθύμητων ενεργειών περιλαμβάνουν:

• υπεργλυκαιμία;
• αύξηση του δείκτη μάζας σώματος
• έλλειψη φολικού οξέος στη θεραπεία (οδηγεί σε αύξηση του επιπέδου των ηπατικών τρανσαμινασών).
• μειωμένα επίπεδα λευκωματίνης (οδηγεί σε θρομβοπενία)
• κατανάλωση αλκοόλ;
• υψηλή αθροιστική δόση και μακροχρόνια χρήση μεθοτρεξάτης (οδηγεί σε ηπατική βλάβη).
• νεφρική δυσλειτουργία;
• παρουσία εξωαρθρικών συμπτωμάτων (αιματολογικές διαταραχές).

Για τη μείωση της σοβαρότητας των παρενεργειών της μεθοτρεξάτης, συνιστάται:

• χρησιμοποιήστε βραχείας δράσης ΜΣΑΦ σε συνδυαστική θεραπεία με αυτό.
• αποφύγετε τη συνταγογράφηση ακετυλοσαλικυλικού οξέος (και, ει δυνατόν, δικλοφενάκης)·
• την ημέρα λήψης μεθοτρεξάτης, αντικαταστήστε τα ΜΣΑΦ με γλυκοκορτικοστεροειδή χαμηλής δόσης.
• λαμβάνετε μεθοτρεξάτη το βράδυ.
• μειώστε τη δόση των ΜΣΑΦ πριν και/ή μετά τη λήψη μεθοτρεξάτης·
• αλλαγή σε άλλο ΜΣΑΦ·
• μετάβαση σε παρεντερική χορήγηση μεθοτρεξάτης.
• να συνταγογραφήσετε αντιεμετικά φάρμακα.
• Αποφύγετε την κατανάλωση αλκοόλ (αυξάνει την τοξικότητα της μεθοτρεξάτης) και ουσιών ή τροφών που περιέχουν καφεΐνη (μειώνει την αποτελεσματικότητα της μεθοτρεξάτης).

Η μεθοτρεξάτη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία ή σε ασθενείς για τους οποίους υπάρχει υποψία σοβαρής πνευμονοπάθειας.

Συστάσεις προς τους γιατρούς σχετικά με την εκπαίδευση ασθενών που λαμβάνουν μεθοτρεξάτη.