Infliximab

Το infliximab - ένα βιολογικό παρασκεύασμα, το οποίο περιλαμβάνει το ένα τρίτο της μεταβλητότητας (Fv) περιοχή του μονοκλωνικού εξουδετέρωσης ποντικού αντισώματα υψηλής συγγένειας προς TNF-a (Α2), και τα δύο τρίτα ενός θραύσματος ενός ανθρώπινου μορίου IgG1.

[1], [2], [3], [4], [5],

Γενικά Χαρακτηριστικά

Το infliximab έχει υψηλή συγγένεια για τον τριμερή TNF-a (Kd-100 pM) και in vitro αναστέλλει αποτελεσματικά τις εκκρινόμενες και μεμβρανικά σχετιζόμενες μορφές του. Σύμφωνα με φαρμακοκινητικές μελέτες, σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα η μέγιστη συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα (cmax) και η περιοχή κάτω από την καμπύλη! (AUc) είναι ανάλογες με τη χορηγούμενη δόση της ουσίας. Ο όγκος κατανομής αντιστοιχεί στο ενδοαγγειακό. και ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι 8-12 ημέρες. Με την επαναλαμβανόμενη χορήγηση του φαρμάκου, δεν παρατηρείται η επίδραση της συσσώρευσης και η συγκέντρωσή του στο κυκλοφορικό σύστημα αντιστοιχεί στη χορηγούμενη δόση.

Η συντακτική συνταγή δεν επιτρέπει στο μεταβολισμό του infliximab στο ήπαρ από το κυτόχρωμα Ρ-450. Ως εκ τούτου, ο γενετικός πολυμορφισμός των ισοενζύμων του κυτοχρώματος, που συχνά προκαλεί διαφορετική συχνότητα τοξικών αντιδράσεων σε σχέση με την πρόσληψη φαρμάκου, δεν είναι σημαντική στη θεραπεία αυτού του φαρμάκου.

Πώς λειτουργεί το infliximab;

Ο σημαντικότερος μηχανισμός δράσης του infliximab στη ρευματοειδή αρθρίτιδα - η αναστολή της σύνθεσης των μεσολαβητών «προφλεγμονωδών». Στη θεραπεία του infliximab μείωση σημείου στις συγκεντρώσεις ορού της IL-6, IL-1 και την έκφραση ιστού του τελευταίου. Οι δείκτες αυτοί συσχετίζονται με μειωμένα επίπεδα πρωτεΐνης και ostrofa.chovyh μεσολαβητών (IL-8 Rail-1, pCD14, μονοκυτταρική hemottraktantny πρωτεΐνη-1, μονοξείδιο του αζώτου, κολλαγόνα, stroomelizin), παίζει ένα σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη της φλεγμονής και του ιστού καταστροφή σε ρευματοειδή αρθρίτιδα. Σημειώνεται επίσης σύνθεση καταστολή ναρκωτικών της IL-1 από τα μακροφάγα αρθρικό ιστό σε αυτή τη νόσο.

Ένας άλλος σημαντικός μηχανισμός για τη δράση του infliximab είναι η «απενεργοποίηση» του αγγειακού ενδοθηλίου, η οποία οδηγεί σε μείωση της συσσώρευσης λευκοκυττάρων και αρθρικού ιστού. Αυτό αποδεικνύεται από τη μείωση του επιπέδου των διαλυτών μορφών μορίων προσκόλλησης (ICAM-1 και Ε-σελεκτίνη), η οποία συσχετίζεται με την κλινική αποτελεσματικότητα της θεραπείας.

Σύμφωνα με τα δεδομένα των ανοσομορφολογικών μελετών των δειγμάτων της αρθρικής βιοψίας στο υπόβαθρο της θεραπείας παρατηρείται:

• μείωση της έκφρασης της Ε-σελεκτίνης και του μορίου αγγειακής προσκόλλησης-1 (VCAM-1) σε κύτταρα φλεγμονώδους διηθήσεως,
• μείωση του αριθμού των CD3 Τ-λεμφοκυττάρων.
• μείωση των ουδετεροφίλων στην κοιλότητα της άρθρωσης.

Επιπλέον, με το διορισμό του infliximab, παρατηρείται μείωση στον σχηματισμό νέων αγγείων στην αρθρική μεμβράνη, πράγμα που δείχνει την "αντι-αγγειογόνο" δραστηριότητα του φαρμάκου. Αυτή η επίδραση πιθανόν οφείλεται στην αναστολή της σύνθεσης του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα, καθώς παρατηρήθηκε μείωση της συγκέντρωσης στον ορό του τελευταίου κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Σημειώθηκε επίσης ότι η αλληλεπίδραση του TNF-TNF-Ρ ρυθμίζει την κυτταρική απόπτωση. Επομένως, είναι πιθανό ότι η αναστολή της σύνθεσης TNF-a μπορεί να διαμορφώσει τον προγραμματισμένο θάνατο των αρθρικών κυττάρων και έτσι να αναστείλει την ανάπτυξη της αρθρικής υπερπλασίας.

Ένας από τους σημαντικότερους μηχανισμούς της δράσης του infliximab στη ρευματοειδή αρθρίτιδα είναι η ομαλοποίηση της ποσότητας και της λειτουργικής δραστικότητας των ρυθμιστικών κυττάρων CD4, CD25. Στο πλαίσιο της θεραπείας σε ασθενείς, παρατηρείται η αποκατάσταση του επιπέδου αυτών των στοιχείων του ανοσοποιητικού συστήματος. Αυτό το γεγονός συσχετίζεται με την αύξηση της κατασταλτικής δραστηριότητας των κυττάρων σε σχέση με τη σύνθεση των κυτοκινών και την αυθόρμητη απόπτωση του Τ ανά.

Ο μηχανισμός δράσης του infliximab στις σπονδυλοαρθροπάθειες και την ουρική αρθρίτιδα δεν είναι πλήρως κατανοητός. Υπάρχουν ενδείξεις αύξησης του υποβάθρου της θεραπείας με ιντερφερόνη-γ και μειωμένη IL-10. Αυτό αντικατοπτρίζει την ικανότητα του infliximab να αποκαθιστά την ανοσοαπόκριση τύπου Thl, μειώνοντας τη σύνθεση της ιντερφερόνης-γ και του TNF-a από Τ λεμφοκύτταρα.

Σε μια σειριακή μορφολογική μελέτη, σημειώθηκε ότι στο πλαίσιο της θεραπείας σε ασθενείς με νόσο του Bekhterev συμβαίνει:

• μείωση του πάχους του αρθρικού υμένα.
• μείωση του αριθμού CD55 * -συνοκυττωμάτων, ουδετερόφιλων, καθώς και CD68 - και CD 163 μακροφάγων,
• μείωση της έκφρασης του μορίου προσκόλλησης των αγγειακών κυττάρων (VCAM 1) στα ενδοθηλιακά κύτταρα.

Ο αριθμός των λεμφοκυττάρων (CD20) και των κυττάρων πλάσματος κατά τη θεραπεία δεν έχει αλλάξει.

Σε ασθενείς με ουρική αρθρίτιδα, μετά το διορισμό του infliximab, ανιχνεύθηκε μείωση του αριθμού των μακροφάγων, κυττάρων CD31 και αιμοφόρων αγγείων. Η τελευταία οφείλεται σε μείωση της έκφρασης του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα και της άλλης διεγερτικής αγγειογένεσης.

Συστάσεις για τη χρήση του infliximab στη ρευματοειδή αρθρίτιδα

Ενδείξεις

• Αξιόπιστη διάγνωση της RA σύμφωνα με τα κριτήρια του Αμερικανικού Κολλεγίου Ρευματολογίας.
• Υψηλή δραστηριότητα της RA (δείκτης DAS> 5.1) (η επιβεβαίωση δύο φορές είναι απαραίτητη εντός ενός μηνός).
• Δεν υπάρχει επίδραση ή ανεπαρκής ανοχή στην επαρκή θεραπεία με μεθοτρεξάτη και τουλάχιστον ένα άλλο πρότυπο BPVP.
• Η καταλληλότητα της θεραπείας με DMARD καθορίζεται λαμβάνοντας υπόψη τη διάρκεια της θεραπείας για τουλάχιστον 6 μήνες και για τουλάχιστον δύο από αυτά το φάρμακο συνταγογραφείται σε μια τυπική θεραπευτική δόση (ελλείψει παρενεργειών). Στην περίπτωση της εμφάνισης του τελευταίου και της ανάγκης κατάργησης του BPAP, η διάρκεια συνήθως δεν είναι μικρότερη από 2 μήνες.

Αντενδείξεις

• Εγκυμοσύνη και γαλουχία.
• Βαριά λοιμώξεις (σηψαιμία, αποστήματα, φυματίωση και άλλες ευκαιριακές λοιμώξεις, σηπτική αρθρίτιδα μη επεξεργασμένων αρθρώσεων κατά τους προηγούμενους 12 μήνες).
• Καρδιακή ανεπάρκεια λειτουργικών τάξεων III-IV (NYHA).
• Στοιχεία για τις απομυελινωτικές ασθένειες του νευρικού συστήματος στην αναμνησία.
• Αντιδράσεις υπερευαισθησίας στο infliximab, άλλες πρωτεΐνες ποντικού, καθώς και σε οποιοδήποτε από τα ανενεργά συστατικά του φαρμάκου.
• Ηλικία μικρότερη των 18 ετών (ωστόσο, με την παρουσία ενδείξεων, το infliximab μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε παιδιά και εφήβους).

[6], [7]

Προειδοποιήσεις

Η θεραπεία με infliximab θα πρέπει να πραγματοποιείται με εξαιρετική προσοχή και υπό στενή παρακολούθηση εάν:

• προδιάθεση σε μολυσματικές ασθένειες (ελαττωματικά ελαττώματα, παρατεταμένη ή υποτροπιάζουσα βρογχοπνευμονική λοίμωξη, καθετηριασμός της ουροδόχου κύστης κλπ.) ·
• πνευμονική ίνωση.

[8], [9], [10], [11], [12], [13],

Ενδείξεις για διακοπή της θεραπείας

• Ανάπτυξη τοξικών αντιδράσεων.
• Δεν έχει επίδραση με τη μορφή μείωσης του δείκτη DAS 28 κατά> 1,2 ή με μείωση του δείκτη DAS 28 <3,2 για 3 μήνες θεραπείας. Ωστόσο, αν προκύψουν άλλα ευεργετικά αποτελέσματα από τη θεραπεία (για παράδειγμα, η πιθανότητα μείωσης της δόσης του HA, κλπ.), Μπορεί να παραταθεί για άλλους 3 μήνες. Ελλείψει κατάλληλης δυναμικής, ο δείκτης DAS28 και η διάρκεια των 6 μηνών περαιτέρω συνέχισης της θεραπείας δεν αποτελούν σύσταση.
• Σοβαρή ενδοφλέβια λοίμωξη (απαιτείται προσωρινή απόσυρση του φαρμάκου).
• Εγκυμοσύνη (απαιτείται προσωρινή απόσυρση του φαρμάκου).

Προβλέποντας την αποτελεσματικότητα της θεραπείας

Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας μπορεί να αυξηθεί με την αύξηση της δόσης του φαρμάκου ή τη μείωση των διαστημάτων μεταξύ των εγχύσεων, η οποία σε κάποιο βαθμό συσχετίζεται με τη συγκέντρωση του infliximab στη συστηματική κυκλοφορία. Η στρατηγική αυτή είναι ιδιαίτερα σημαντική για ασθενείς με αρχικά υψηλά ποσοστά ΣΕΛ. Πιθανώς, το τελευταίο αντικατοπτρίζει ένα αυξημένο επίπεδο σύνθεσης του TNF-a, κατασταλμένο από το infiximab. Σημειώθηκε ότι η απουσία μείωσης της SRV σε δύο εβδομάδες μετά την πρώτη έγχυση του φαρμάκου συσχετίζεται με μια επακόλουθη ανεπαρκή κλινική απόκριση στη θεραπεία μετά από 12 εβδομάδες. Άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι η αποτελεσματικότητα της θεραπείας με infliximab εξαρτάται άμεσα από το επίπεδο βιολογικής δράσης του TNF-a. Τα προκαταρκτικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι το αποτέλεσμα της θεραπείας είναι σημαντικά υψηλότερο σε ασθενείς με ΡΑ με τον γονοτύπο TNF-a308 G / G παρά με Α / Α και Α / Γ. Επιπλέον, η αποτελεσματικότητα της θεραπείας ήταν χαμηλότερη και η επίπτωση των παρενεργειών μετά τη μετάγγιση ήταν υψηλότερη με αύξηση των τίτλων AKJI σε ασθενείς.

Συστάσεις για τη χρήση και αξιολόγηση του infliximab στην αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα

Ενδείξεις

• Μια αξιόπιστη διάγνωση του AS σύμφωνα με τα κριτήρια της Νέας Υόρκης.
• Δραστηριότητα ασθένειας:
  • διάρκεια μεγαλύτερη των 4 εβδομάδων ·
  • BASDAI> 4;
  • μια απόφαση του ρευματολόγου για να συνταγογραφήσει το infliximab.
• Ανεπαρκής θεραπεία:
  • τουλάχιστον δύο ΜΣΑΦ για περισσότερο από 3 μήνες σε μέγιστες δόσεις, ελλείψει αντενδείξεων (πιθανώς νωρίτερα διακοπή της θεραπείας για δυσανεξία ή σοβαρή τοξικότητα φαρμάκων).
  • NSAIDs σε επαρκείς δόσεις σε ασθενείς με περιφερική αρθρίτιδα (όχι φωτιά υποψηφίους για ενδοαρθρική χορήγηση γλυκοκορτικοειδών), ή σουλφασαλαζίνη (εντός 4 μηνών σε μια δοσολογία των 3 g / ημέρα και άνω, σε περίπτωση δυσανεξίας σε πιθανή θεραπεία πριν τη διάλυσή του)?
• τουλάχιστον δύο ενέσεις γλυκοκορτικοειδών ασθενών με εντερίτιδα απουσία αντενδείξεων.

Αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας

Σύμφωνα με τα κριτήρια ASAS:

• φυσικές λειτουργίες (BASPI) ή λειτουργικό δείκτη Dougados.
• πόνος με οπτική αναλογική κλίμακα αξιολόγησης (VAS), ειδικά κατά την τελευταία εβδομάδα και τη νύχτα, λόγω της AS?
• κινητικότητα στο πίσω μέρος.
• γενική εκτίμηση της κατάστασης της υγείας κατά τη γνώμη του ασθενούς (με τη βοήθεια του VAS και κατά την τελευταία εβδομάδα) ·
• πρωινή δυσκαμψία (διάρκεια κατά την τελευταία εβδομάδα) ·
• η κατάσταση των περιφερειακών αρθρώσεων και η παρουσία του zitesis (ο αριθμός των διογκωμένων αρθρώσεων).
• παραμέτρους οξείας φάσης (ESR, CRP).
• γενική κακουχία (με αξιολόγηση σύμφωνα με το δικό σας).

Σύμφωνα με τα κριτήρια της BASDAI και την τελευταία εβδομάδα (με την αξιολόγηση από το VASH):

• γενικό επίπεδο αδιαθεσίας / κόπωσης.
• βαθμός πόνου στην πλάτη, μέση, γοφούς.
• γενική δυσφορία όταν πιέζετε σε οποιαδήποτε ζώνη: το επίπεδο και η διάρκεια της πρωϊκής δυσκαμψίας.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21],

Αξιολόγηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία

Το κριτήριο είναι BASDAI: 50% συγκριτικό ή απόλυτο, κατά 2 μονάδες (σε κλίμακα 10 σημείων). Η περίοδος αξιολόγησης είναι από 6 έως 12 εβδομάδες.

[22], [23], [24], [25], [26],

Η αποτελεσματικότητα της πρόβλεψης

Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας με infliximab είναι υψηλότερη στους ασθενείς:

• νεαρή ηλικία με αύξηση των ESR και CRP,
• με μικρή διάρκεια της νόσου.
• με χαμηλότερες τιμές του δείκτη BASFI.
• με σημάδια φλεγμονής των ιερειών αρθρώσεων σύμφωνα με την MRI.

[27], [28], [29], [30]

Χαρακτηριστικά της χορήγησης infliximab σε διάφορες καταστάσεις

[31], [32], [33]

Χειρουργική θεραπεία

Προγραμματισμένες λειτουργίες

• Λειτουργίες σε "αποστειρωμένο περιβάλλον" (για παράδειγμα, με καταρράκτη).
• Η επέμβαση πραγματοποιείται τουλάχιστον 1 μήνα μετά την τελική έγχυση του infliximab.
• Η επανέναρξη της θεραπείας παρουσιάζεται αμέσως μετά την επούλωση, χωρίς ενδείξεις μόλυνσης.
• Λειτουργίες στο "σηπτικό περιβάλλον" (για παράδειγμα, με σιγμοειδίτιδα) ή σε υψηλό κίνδυνο μολυσματικών επιπλοκών (για παράδειγμα με αντικατάσταση ισχίου).
• Η επέμβαση πραγματοποιείται τουλάχιστον 2 μήνες μετά την τελική έγχυση του infliximab.
• Η θεραπεία συνεχίζεται 4 εβδομάδες μετά το χειρουργείο (με την προϋπόθεση ότι η πληγή θεραπεύεται και δεν υπάρχουν ενδείξεις μόλυνσης).

Κατά τη διάρκεια εργασιών έκτακτης ανάγκης, εμφανίζονται τα εξής:

• κατάργηση της θεραπείας με infliximab:
• διορισμός πιθανής περιεγχειρητικής αντιβιοτικής προφύλαξης εάν υπάρχει κίνδυνος ανάπτυξης λοιμογόνων επιπλοκών (π.χ. περιτονίτιδα).
• προσεκτική παρακολούθηση του ασθενούς στην μετεγχειρητική περίοδο.
• την επανέναρξη της θεραπείας με infliximab μετά την επούλωση του χειρουργικού τραύματος, τον τερματισμό της πορείας πιθανής αντιβιοτικής θεραπείας και την απουσία σημείων μόλυνσης.

Εμβολιασμός

Η χρήση ζωντανών εμβολίων (BCG, ιλαρά, ερυθρά, παρωτίτιδα, ανεμοβλογιά, κίτρινο πυρετό, το στόμα της πολιομυελίτιδας, καθώς εισάγεται σε περιπτώσεις επιδημίας) αντενδείκνυται. Τα αδρανοποιημένα εμβόλια (γρίπη, ηπατίτιδα Α και Β, διφθερίτιδας, τετάνου, κοκκύτη και για την πρόληψη των ασθενειών που προκαλούνται από Haemophilus influenzae τύπου b? Κατά του μηνιγγιτιδόκοκκου λοίμωξη, πνευμονόκοκκο? Τυφοειδής? Ενέσιμα πολιομυελίτιδας) μπορούν να χορηγηθούν κατά τη διάρκεια θεραπείας με infliximab.

Συνιστάται να πραγματοποιούνται όλοι οι απαραίτητοι εμβολιασμοί (ειδικά κατά της ερυθράς και παρωτίτιδας στα παιδιά) πριν από το διορισμό του infliximab. Ωστόσο, με μια αρνητική δοκιμή Mantoux, ο εμβολιασμός με BCG δεν συνταγογραφείται πριν από την έναρξη της θεραπείας. Η ανοσοποίηση με πνευμονιοκοκκικό εμβόλιο ενδείκνυται σε ομάδες κινδύνου (σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη, μετά από σπληνεκτομή, σε νοσοκομεία, κλπ.).

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με infliximab, μπορεί να χορηγηθεί ετήσιο εμβόλιο κατά της γρίπης.

Κακοήθη νεοπλάσματα

Ο ρόλος της θεραπείας με infliximab στην ανάπτυξη κακοήθων νεοπλασμάτων δεν είναι γνωστός.

• Πριν από το διορισμό μιας θεραπείας, θα πρέπει να γίνει διεξοδική εξέταση του ασθενούς για να αποκλειστούν οι κακοήθεις όγκοι. Οι ασθενείς με ιστορικό όγκου ή προμαγνητικής νόσου θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με μεγάλη προσοχή μετά από υποχρεωτική αξιολόγηση του λόγου οφέλους / κινδύνου και μετά από διαβούλευση με τον ογκολόγο. Ενδείκνυται σε ασθενείς με:
  • επιβαρύνουν το οικογενειακό ιστορικό.
  • αναμνηστικές ενδείξεις σχετικά με την παρουσία κακοήθων νεοπλασμάτων.
  • υψηλός κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου (άφθονο κάπνισμα κ.λπ.) ·
  • νεοδιαγνωσμένα νεοπλάσματα.
• Δεδομένα σχετικά με την αύξηση του κινδύνου κακοήθων νεοπλασμάτων παρουσία θεραπείας με infliximab απουσιάζουν.

Σύνδρομο τύπου Lupus

Στο υπόβαθρο της θεραπείας με infliximab, περιγράφεται η ανάπτυξη σύνδρομο τύπου λύκου και αύξηση του τίτλου αυτοαντισωμάτων στο DNA, καρδιολιπίνη. Η εκδήλωσή της εξουδετερώνεται εντός των 14 μηνών μετά τη διακοπή της θεραπείας και δεν οδηγεί σε σοβαρές επιπλοκές.

Συνιστώμενη:

• σταματήστε να παίρνετε το infliximab.
• να ορίσουν κατάλληλη θεραπεία εάν είναι απαραίτητο.

Καρδιακή ανεπάρκεια

Οι ασθενείς με αντισταθμισμένη καρδιακή ανεπάρκεια (NYHA, κατηγορία Ι και ΙΙ) πρέπει να υποβάλλονται σε ηχοκαρδιογραφία (EchoCG). Με ένα κανονικό κλάσμα εξώθησης (> 50%), η θεραπεία με infliximab μπορεί να χορηγηθεί με προσεκτική παρακολούθηση των κλινικών εκδηλώσεων.

Συνιστώμενη:

• διακοπή της θεραπείας των ασθενών με προχωρημένη καρδιακή ανεπάρκεια. O Μην συνταγογραφείτε υψηλές δόσεις infliximab εάν ο ασθενής έχει αυτή την παθολογία.

Νόσοι απομυελίνωσης και νευρολογικές επιπλοκές

Η χρήση του infliximab σχετίζεται με σπάνιες περιπτώσεις:

• ανάπτυξη οπτικής νευρίτιδας:
• την εμφάνιση επιληπτικών κρίσεων.
• εμφάνιση ή επιδείνωση κλινικών και ακτινολογικών συμπτωμάτων ασθενειών απομυελινοποίησης (συμπεριλαμβανομένης της πολλαπλής σκλήρυνσης).

Θα πρέπει να σταθμίσουμε προσεκτικά το λόγο οφέλους / κινδύνου από τη θεραπεία με infliximab όταν χορηγείται σε ασθενείς με προϋπάρχουσες ή νεοεμφανιζόμενες απομυελινωτικές ασθένειες του ΚΝΣ.

[34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43], [44]

Αιματολογικές επιπλοκές

Όταν εμφανίζονται σοβαρές αιματολογικές διαταραχές, η θεραπεία με infliximab θα πρέπει να διακόπτεται.

Εγκυμοσύνη και λακτεμία

Το Infliximab δεν συνιστάται για χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, καθώς μπορεί να επηρεάσει την ανάπτυξη του εμβρυϊκού ανοσοποιητικού συστήματος. Οι γυναίκες σε ηλικία τεκνοποίησης μετά από θεραπεία για τουλάχιστον 6 μήνες πρέπει να χρησιμοποιούν αξιόπιστες μεθόδους αντισύλληψης.

Δεδομένα σχετικά με την απέκκριση του infliximab κατά τη γαλουχία απουσιάζουν, οπότε κατά τη συνταγογράφηση του φαρμάκου θα πρέπει να σταματήσει ο θηλασμός. Η ανανέωση είναι δυνατή όχι νωρίτερα από 6 μήνες μετά το τέλος της θεραπείας.

Χαρακτηριστικά του φαρμάκου

• Το Infliximab χορηγείται ενδοφλέβια στάγδην σε δόση 3-10 mg / kg. Η διάρκεια της έγχυσης είναι 2 ώρες. Μετά από 2 και 6 εβδομάδες μετά την πρώτη εφαρμογή, συνταγογραφούνται επιπλέον ενέσεις, επαναλαμβανόμενες κάθε 8 εβδομάδες.
• Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για 2 ώρες μετά τη χορήγηση του infliximab για να ανιχνεύσουν τις παρενέργειες μετά τη μετάγγιση. Οι αντιδράσεις έγχυσης χωρίζονται σε 2 τύπους:
  • οξεία (κνησμώδης κνίδωση, οίδημα Quincke, υπόταση, βραδύκαυση ή ταχυκαρδία, αναφυλακτικό σοκ, πυρετός) που αναπτύσσονται κατά τη διάρκεια της διαδικασίας ή 2 ώρες μετά την ολοκλήρωσή της.
  • καθυστερημένη συστηματική (αρθραλγία, δυσκαμψία στις αρθρώσεις).

Από την άποψη αυτή, η δυνατότητα έγκαιρης χρήσης του εξοπλισμού ανάνηψης είναι εξαιρετικά σημαντική.

Η επανειλημμένη χορήγηση του infliximab 2-4 g μετά την προηγούμενη θεραπεία συσχετίστηκε με αντιδράσεις υπερευαισθησίας καθυστερημένου τύπου σε σημαντικό αριθμό ασθενών. Ο κίνδυνος αυτών των επιπλοκών στο διορισμό επαναλαμβανόμενων εγχύσεων και μεταξύ 16 εβδομάδων και 2 ετών είναι άγνωστος, επομένως δεν συνιστάται η χορήγηση του φαρμάκου μετά από διακοπή μεγαλύτερη των 16 εβδομάδων.

Με ανεπαρκή αποτελεσματικότητα είναι δυνατή η αύξηση της δόσης του infliximab ή η μείωση του διαστήματος μεταξύ των εγχύσεων. Εάν δεν υπάρχει απάντηση στη θεραπεία, συνιστάται η χρήση άλλου αναστολέα του TNF-a (adalimumab) ή η χορήγηση του rituximab.

Η θεραπεία με το infliximab διεξάγεται υπό την επίβλεψη ενός ρευματολόγου με εμπειρία στη διάγνωση και τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας και τη χρήση βιολογικών παραγόντων.

Παρενέργειες του infliximab

Η θεραπεία με infliximab είναι σχετικά ασφαλής και καλά ανεκτή από τους ασθενείς. Οι πιο συχνές παρενέργειες επηρεάζουν το αναπνευστικό σύστημα, το δέρμα και τα εξαρτήματά του. Ως λόγοι για την κατάργηση της θεραπείας, δυσκολία στην αναπνοή, κνίδωση, κεφαλαλγία και παρεντερικές λοιμώξεις,

θεραπεία infliximab δεν συνοδεύεται από νεφρική νόσο, πνεύμονα, ήπαρ, ή να αυξήσει τη συχνότητα των κακοήθη νεοπλάσματα, παρ 'όλα αυτά υπάρχουν ενδείξεις της ανάπτυξης των βαρέων σπάνια ανεπιθύμητη ευκαιριακών λοιμώξεων, και αυτοάνοσων CNS αλλοιώσεων σύνδρομα. Συνεπώς, είναι απαραίτητη η προσεκτική επιλογή των ασθενών για τη συνταγογράφηση του φαρμάκου και την παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Πρόληψη των παρενεργειών

Πρόληψη λοιμώξεων.

• Αντενδείκνυται ο διορισμός του infliximab σε ασθενείς με σοβαρή ταυτόχρονη λοιμώδη νόσο.
• Είναι απαραίτητο να διακοπεί η θεραπεία με την ανάπτυξη μιας σοβαρής λοίμωξης με την επακόλουθη επανάληψη της πορείας μετά από πλήρη ανάκαμψη.
• Δεν συνιστάται να συνταγογραφείτε το infliximab σε ασθενείς με λοίμωξη HIV, καθώς οι συνέπειες της χρήσης του δεν είναι γνωστές.
• Δεν συνιστάται η θεραπεία των ασθενών με ενεργό και χρόνια ηπατίτιδα με το φάρμακο, δεδομένου ότι στην περίπτωση αυτή τα δεδομένα σχετικά με τη χρήση του είναι ασυμβίβαστα.
• Είναι απαραίτητο να διεξαχθεί διεξοδική εξέταση των χρόνιων φορέων του ιού της ηπατίτιδας Β πριν από την εφαρμογή της infliximab και να παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε συνδυασμό με πιθανή επιδείνωση της νόσου.

Ιδιαίτερη σημασία έχει η πρόληψη της λοίμωξης από τη φυματίωση, καθώς η διάδοσή της θεωρείται η πιο σοβαρή επιπλοκή της θεραπείας με infliximab.

• Όλοι οι ασθενείς πριν από την έναρξη ή ήδη βρίσκονται στη διαδικασία θεραπείας με infliximab θα πρέπει να διενεργούν δοκιμασία φυματινισμού δέρματος (αντίδραση Mantoux) και ακτινογραφική εξέταση των πνευμόνων.
• Σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με infliximab, λόγω ανοσοκαταστολής, είναι πιθανό ένα ψευδώς αρνητικό αποτέλεσμα της δερματικής δοκιμής. Επομένως, χρειάζονται προσεκτική κλινική παρατήρηση με μια ρετογονιδιακή μελέτη των πνευμόνων και της δυναμικής.
• Εάν η αντίδραση Mantoux είναι αρνητική, η δοκιμή θα πρέπει να επαναληφθεί με ένα πεντάλ (10-15% των ασθενών έχουν θετικό αποτέλεσμα). Στην περίπτωση δεύτερου αρνητικού ελέγχου, μπορεί να χορηγηθεί infliximab.
• Με θετικό δερματικό τεστ (> 0,5 cm), ενδείκνυται μια ακτινολογική εξέταση των πνευμόνων. Ελλείψει αλλαγών στις ακτινογραφίες, συνιστάται η ισοθειαζίδη σε δόση 300 mg και βιταμίνη B6 για 9 μήνες. Ένα μήνα μετά το τέλος, είναι δυνατόν να συνταγογραφηθεί το infliximab.
• Με ένα θετικό δερματικό τεστ και η παρουσία των τυπικών συμπτωμάτων φυματίωσης ή ασβεστοποιημένη μεσοπνευμόνια γάγγλια (σύμπλοκο Gon) προς την θεραπεία infliximab προορισμού είναι αναγκαία για την ισονιαζίδη και βιταμίνη B0 για τουλάχιστον 3 μήνες. Ασθενείς άνω των 50 ετών παρουσιάζουν σε αυτή την περίπτωση τη μελέτη των ηπατικών ενζύμων στη δυναμική.

Υπερδοσολογία

Οι περιπτώσεις μοναδικής χορήγησης του infliximab σε δόση μέχρι 20 mg / kg δεν συνοδεύονταν από την εμφάνιση τοξικών επιδράσεων. Τα κλινικά δεδομένα σχετικά με την υπερδοσολογία απουσιάζουν.

Αποτελεσματικότητα του infliximab σε διάφορες ασθένειες

[45], [46], [47], [48], [49],

Ρευματοειδής αρθρίτιδα

Στη ρευματοειδή αρθρίτιδα, το infliximab συνταγογραφείται στους ασθενείς στην περίπτωση της ανεπιτυχούς αποτελεσματικότητας της θεραπείας με μεθοτρεξάτη στην "πρώιμη! Και η "καθυστερημένη" μορφή της νόσου. Τα πλεονεκτήματα του φαρμάκου σε σχέση με τα πρότυπα DMBs είναι η ταχεία επίτευξη του αποτελέσματος και η σχετικά σπάνια ανάπτυξη ανεπιθύμητων ενεργειών που απαιτούν διακοπή της θεραπείας. Στις περισσότερες ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, η θεραπεία με infliximab επιβραδύνει ή επιβραδύνει την πρόοδο της καταστροφής των αρθρώσεων, ανεξάρτητα από τη δυναμική των κλινικών δεικτών.

Υπάρχουν ενδείξεις για την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου σε ασθενείς με «σταθερό» σε ένα άλλο DMARD (λεφλουνομίδη, κυκλοσπορίνη), όπως επίσης και συνδυαστική θεραπεία με μεθοτρεξάτη και κυκλοσπορίνη.

Η μελέτη BeST (Behandel STrategienn) έχει ιδιαίτερη σημασία για το σχηματισμό επιστημονικών προσεγγίσεων για τη διαχείριση ασθενών με πρώιμη ρευματοειδή αρθρίτιδα. Οι ασθενείς με διάρκεια ασθένειας μικρότερη των δύο ετών χωρίστηκαν σε 4 ομάδες:

• ομάδα 1 (διαδοχική μονοθεραπεία): μονοθεραπεία με μεθοτρεξάτη, απουσία του αποτελέσματος αντικαταστάθηκε με σουλφασαλαζίνη ή λεφλουνομίδη ή προστέθηκε infliximab.
• Ομάδα 2 ( «βήμα-UP» σταθερού-θεραπεία συνδυασμού): μεθοτρεξάτη (χωρίς επίδραση σε συνδυασμό με σουλφασαλαζίνη, υδροξυχλωροκίνη και GK), αντικαταστάθηκε στη συνέχεια από ένα συνδυασμό infliximab με ΜΤΧ?
• Ομάδα 3 ( «βήμα-up» θεραπεία τριπλού συνδυασμού) σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη και σουλφασαλαζίνη ΗΑ σε υψηλές δόσεις (εάν είναι απαραίτητο αντί σουλφασαλαζίνη χορηγείται κυκλοσπορίνη), αντικαταστάθηκε στη συνέχεια από ένα συνδυασμό infliximab με MTX:
• ομάδα 4: συνδυασμένη θεραπεία με μεθοτρεξάτη με infliximab (εάν είναι απαραίτητο, λεφλουνομίδη, σουλφασαλαζίνη, κυκλοσπορίνη και πρεδνιζολόνη προστέθηκαν).

Χαρακτηριστικά αυτής της μελέτης:

• επίτευξη χαμηλής δραστικότητας νόσου (DAS <2.4).
• Εντατική παρακολούθηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας: απουσία επίδρασης (μείωση της DAS <2.4) αλλαγή πρωτοκόλλου.
• μετάβαση στη μονοθεραπεία του DMAP όταν επιτευχθεί το αποτέλεσμα (DAS <2.4) (πρώτον, ξεκίνησαν τα γλυκοκορτικοειδή και η infliximab).
• επανάληψη του θεραπευτικού σχήματος για την επιδείνωση της νόσου (εν τούτοις, τα γλυκοκορτικοειδή χορηγήθηκαν όχι περισσότερο από μία φορά).
• διάρκεια παρακολούθησης ασθενών τουλάχιστον 5 ετών.

Μέχρι το τέλος του πρώτου έτους της μελέτης, παρατηρήθηκε κλινική βελτίωση σε όλους τους ασθενείς. Εντούτοις, στην 3η και ιδιαίτερα στην 4η ομάδα δόθηκε προσοχή στην ταχύτερη θετική δυναμική των συμπτωμάτων της νόσου, στη βελτίωση της λειτουργίας των αρθρώσεων και στην επιβράδυνση της διάβρωσης τους. Μια ανάλυση των μακροπρόθεσμων αποτελεσμάτων έδειξε ότι η αναποτελεσματικότητα της αρχικής θεραπείας προσδιορίστηκε λιγότερο συχνά σε ασθενείς που άρχισαν τη θεραπεία με infliximab. Μετά από 3 χρόνια παρατήρησης, το 53% των ασθενών κατόρθωσε να ακυρώσει το φάρμακο διατηρώντας παράλληλα τη χαμηλή δραστικότητα της νόσου στο πλαίσιο της μονοθεραπείας με μεθοτρεξάτη και σε σχεδόν το ένα τρίτο των περιπτώσεων αναπτύχθηκε σταθερή ύφεση. Η χορήγηση του infliximab στην έναρξη της ρευματοειδούς αρθρίτιδας καταστέλλει αποτελεσματικά την πρόοδο καταστροφικών διεργασιών στις αρθρώσεις σε ασθενείς με τέτοιους δυσμενείς προγνωστικούς δείκτες όπως:

• φορέα του HLA-DR4 ("κοινό" επίτοπο).
• αύξηση της συγκέντρωσης του ρευματοειδούς παράγοντα και των αντισωμάτων στο κυκλικό πεπτίδιο της κιτρουλλίνης.

Άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι οι ασθενείς που λαμβάνουν μονοθεραπεία MTX εξέλιξης της αρθρικής καταστροφής συσχετίστηκε σημαντικά με το ΕΟΤ αυξανόμενη βασική συγκέντρωση (πάνω από 30 mg / l) και ο ρυθμός καθίζησης ερυθροκυττάρων (πάνω από 52 mm / h), και αρθρικών υψηλή βαθμολογία. Ωστόσο, η συνδυασμένη θεραπεία με infliximab και μεθοτρεξάτη κατέστειλε αποτελεσματικά την πρόοδο της καταστροφής των αρθρώσεων σε αυτή την κατηγορία ασθενών.

Έτσι, η συνδυασμένη θεραπεία με infliximab και μεθοτρεξάτη στην πρώιμη ρευματοειδή αρθρίτιδα είναι ιδιαίτερα αποτελεσματική και επιτρέπει την επίτευξη ύφεσης σε ένα τρίτο των ασθενών. Πρόκειται για μια μέθοδο επιλογής σε ασθενείς με σοβαρή ραγδαία εξελισσόμενη ΡΑ, η οποία χαρακτηρίζεται από ταχεία νοσηλεία και. γενικά, μια δυσμενή πρόγνωση.

Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα

Η αποτελεσματικότητα του infliximab στη νόσο του Bechterew έχει αποδειχθεί από πολλές μελέτες. Προκαταρκτικά αποτελέσματα υποδεικνύουν τη σκοπιμότητα χρήσης του φαρμάκου σε μη διαφοροποιημένη σπονδυλοαρθρίτιδα και σπονδυλοαρθρίτιδα που σχετίζεται με την ασθένεια.

[50], [51], [52], [53]

Ψωριασική αρθρίτιδα

Το Infliximab έχει καθιερωθεί ως ένα εξαιρετικά ελπιδοφόρο φάρμακο για τη θεραπεία της ψωρίασης και της ψωριασικής αρθρίτιδας.

Η νόσος εξακολουθεί να είναι σε ενήλικες

αποτελεσματικότητα infliximab σε αυτή τη νόσο και έδειξε μια σειρά κλινικών παρατηρήσεων σε ασθενείς ανθεκτικούς σε πρότυπες θεραπείες (NSAIDS, γλυκοκορτικοειδή υψηλής δόσης, μεθοτρεξάτη). Μετά τη χορήγηση του φαρμάκου σε ορισμένους ασθενείς βελτιώνει σημαντικά την κλινική εικόνα (μείωση του πόνου στις αρθρώσεις, η εξαφάνιση των συμπτωμάτων της αρθρίτιδας, πυρετό, εξάνθημα, λεμφαδενοπάθεια και ηπατοσπληνομεγαλία) και εργαστηριακές παράμετροι (κανονικοποίηση ΤΚΕ και CRP).

Νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα

Προκαταρκτικά αποτελέσματα δείχνουν τις προοπτικές της χρήσης για την θεραπεία του infliximab-πυρίμαχων στην καθιερωμένη θεραπεία (συμπεριλαμβανομένων των γλυκοκορτικοειδών. Η μεθοτρεξάτη, κυκλοσπορίνη, κυκλοφωσφαμίδιο) ασθενείς με νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα. Το φάρμακο χρησιμοποιήθηκε για όλους τους υποτύπους της νόσου. Ηλικία των ασθενών κυμαινόταν από 5 έως 21 ετών και άνω infliximab δόση κυμαίνονταν kg (υπερυψηλού) / από 3 έως 20 mg, και Run-θεραπεία ποικίλει από αρκετούς μήνες έως ένα έτος. Παρόλο που σε ορισμένους ασθενείς η θεραπεία διακόπτεται λόγω της εμφάνισης παρενεργειών ή ανεπάρκειας, στην πλειονότητα των ασθενών παρατηρήθηκε σημαντική θετική δυναμική κλινικών και εργαστηριακών δεικτών.

Τη νόσο του Behcet

Οι τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του infliximab στη νόσο του Behcet δεν έχουν ακόμη διεξαχθεί.

[54], [55], [56], [57], [58], [59],

Δευτερογενής αμυλοείδωση

Η μειωμένη πρωτεϊνουρία μετά το διορισμό της infliximab υποδεικνύει τη θετική της επίδραση στην πορεία της δευτερογενούς αμυλοείδωσης σε ασθενείς με RA και AS. Ο λόγος για τη χρήση του φαρμάκου σε αυτή την παθολογία είναι τα δεδομένα που ΤΝΡ-άλφα επάγει πρωτεΐνη αμυλοειδούς Α ορού (SAA) στα ηπατοκύτταρα κατά την διάρκεια της απόκρισης της οξείας φάσης, μαζί με αυξημένη παραγωγή IL-1 και IL-6 σύνθεση. Περαιτέρω, σημειώνεται ότι η εισαγωγή του ανασυνδυασμένου TNF-άλφα ενισχύει την απόθεση ινιδίων αμυλοειδούς στον ιστό των πειραματόζωων, και επάγει επίσης την έκφραση των υποδοχέων για τελικά προϊόντα προχωρημένης γλυκοζυλίωσης των πρωτεϊνών. Η αλληλεπίδραση αυτών με ινίδια αμυλοειδούς αυξάνει την κυτταροτοξική δραστικότητα τους και την ικανότητα να προκαλέσουν βλάβη στους ιστούς.