Ιδιοπαθής ινωτική κυψελιδίτιδα - Αιτίες και παθογένεια

Αιτίες ιδιοπαθούς ινωτικής κυψελίτιδας

Τα αίτια της ιδιοπαθούς ινωτικής κυψελίτιδας δεν έχουν προσδιοριστεί οριστικά. Οι ακόλουθοι πιθανοί αιτιολογικοί παράγοντες βρίσκονται υπό συζήτηση:

• ιογενής λοίμωξη - οι λεγόμενοι λανθάνοντες, "αργοί" ιοί, κυρίως ο ιός της ηπατίτιδας C και ο ιός της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας. Ένας πιθανός ρόλος των αδενοϊών, του ιού Epstein-Barr, υποτίθεται επίσης (Egan, 1995). Υπάρχει μια άποψη για τον διπλό ρόλο των ιών στην ανάπτυξη της ιδιοπαθούς ινωτικής κυψελίτιδας - οι ιοί είναι οι κύριοι παράγοντες που πυροδοτούν την ανάπτυξη βλάβης του πνευμονικού ιστού και, επιπλέον, ο πολλαπλασιασμός του ιού συμβαίνει σε ήδη κατεστραμμένο ιστό, ο οποίος φυσικά συμβάλλει στην εξέλιξη της νόσου. Έχει επίσης διαπιστωθεί ότι οι ιοί αλληλεπιδρούν με γονίδια που ρυθμίζουν την κυτταρική ανάπτυξη και έτσι διεγείρουν την παραγωγή κολλαγόνου, τον σχηματισμό ινών. Οι ιοί είναι επίσης ικανοί να εντείνουν την υπάρχουσα χρόνια φλεγμονή.
• περιβαλλοντικοί και επαγγελματικοί παράγοντες - υπάρχουν ενδείξεις σύνδεσης μεταξύ της ιδιοπαθούς ινωτικής κυψελίτιδας και της μακροχρόνιας επαγγελματικής επαφής με σκόνη μετάλλου και ξύλου, ορείχαλκο, μόλυβδο, χάλυβα και ορισμένους τύπους ανόργανης σκόνης - αμίαντο, πυριτικό άλας. Δεν αποκλείεται ο αιτιολογικός ρόλος επιθετικών αιτιολογικών παραγόντων. Ωστόσο, πρέπει να τονιστεί ότι οι προαναφερθέντες επαγγελματικοί παράγοντες προκαλούν πνευμονοκονίαση και, σε σχέση με την ιδιοπαθή ινωτική κυψελίτιδα, μπορούν πιθανώς να θεωρηθούν ως παράγοντες ενεργοποίησης.
• γενετική προδιάθεση - ο ρόλος αυτού του παράγοντα επιβεβαιώνεται από την παρουσία οικογενών μορφών της νόσου. Υποτίθεται ότι η βάση της γενετικής προδιάθεσης για ιδιοπαθή ινωτική κυψελίτιδα είναι ο κληρονομικός πολυμορφισμός των γονιδίων που κωδικοποιούν πρωτεΐνες που εμπλέκονται στην επεξεργασία και την παρουσίαση αντιγόνων στα Τ-λεμφοκύτταρα. Τα τελευταία χρόνια, ένας μεγάλος ρόλος στην ανάπτυξη της ιδιοπαθούς ινωτικής κυψελίτιδας έχει αποδοθεί σε ένα γενετικό ελάττωμα - μια ανεπάρκεια της α1-αντιθρυψίνης (αυτό συμβάλλει στην καταστροφή των μεσοκυψελιδικών διαφραγμάτων, του ενδιάμεσου ιστού, στην ανάπτυξη πνευμονικού εμφυσήματος) και μια μείωση της λειτουργίας καταστολής Τ των Τ-λεμφοκυττάρων (αυτό ευνοεί την ανάπτυξη αυτοάνοσων αντιδράσεων).

Παθογένεια της ιδιοπαθούς ινωτικής κυψελίτιδας

Οι κύριες παθολογικές διεργασίες που εμφανίζονται στην ιδιοπαθή ινωτική κυψελίτιδα είναι η διάχυτη φλεγμονή του ενδιάμεσου ιστού των πνευμόνων και η επακόλουθη ανάπτυξη μιας έντονης εκτεταμένης ινωτικής διαδικασίας.

Ο πνευμονικός διάμεσος ιστός είναι η μήτρα συνδετικού ιστού του κυψελιδικού τοιχώματος, που αποτελείται κυρίως από κολλαγόνο τύπου Ι και περιβάλλεται από επιθηλιακές και ενδοθηλιακές βασικές μεμβράνες. Τα κυψελιδικά τοιχώματα είναι κοινά σε δύο γειτονικές κυψελίδες, το κυψελιδικό επιθήλιο καλύπτει το τοίχωμα και στις δύο πλευρές. Μεταξύ των δύο φύλλων επιθηλιακής επένδυσης βρίσκεται ο διάμεσος χώρος, ο οποίος περιέχει δεσμίδες κολλαγόνου, δικτυωτές και ελαστικές ίνες, καθώς και κύτταρα - ιστιοκύτταρα, λεμφοκύτταρα, ουδετερόφιλα, ινοβλάστες και ένα δίκτυο τριχοειδών αγγείων. Το κυψελιδικό επιθήλιο και το τριχοειδές ενδοθήλιο βρίσκονται στη βασική μεμβράνη.

Επί του παρόντος, είναι γνωστοί οι ακόλουθοι κύριοι παθογενετικοί παράγοντες της ιδιοπαθούς ινωτικής κυψελίτιδας.

Ανάπτυξη επίμονων αυτοάνοσων διεργασιών στο πνευμονικό διάμεσο χώρο

Υπό την επίδραση ενός άγνωστου αιτιολογικού παράγοντα, τα αντιγόνα εκφράζονται στις κυτταρικές μεμβράνες των κυψελίδων και του ενδιάμεσου ιστού των πνευμόνων. Τα ακόλουθα μπορούν να λειτουργήσουν ως αυτοαντιγόνα:

• μια πρωτεΐνη του πνευμονικού ιστού βάρους 70-90 kDa. Εντοπίζεται στα επιθηλιακά κύτταρα των κυψελίδων, ιδιαίτερα στα κυψελιδικά κύτταρα τύπου 2.
• φυσικό κολλαγόνο.

Παράγονται αντισώματα έναντι αυτοαντιγόνων. Στο 80% των ασθενών με ιδιοπαθή ινωτική κυψελίτιδα, ανιχνεύονται στο αίμα αυτοαντισώματα έναντι της πρωτεΐνης του πνευμονικού ιστού και του κολλαγόνου τύπου I, II, III και IV. Στη συνέχεια, σχηματίζονται ανοσοσυμπλέγματα στους πνεύμονες (αυτοαντιγόνα + αυτοαντισώματα), αναπτύσσεται μια ανοσοφλεγμονώδης διαδικασία στο πνευμονικό διάμεσο χώρο, αποκτώντας μια επίμονη πορεία.

Πολλαπλασιασμός και ενεργοποίηση των κυψελιδικών μακροφάγων

Επί του παρόντος, το κυψελιδικό μακροφάγο θεωρείται το κεντρικό φλεγμονώδες κύτταρο. Τα κυψελιδικά μακροφάγα ενεργοποιούνται από ανοσοσυμπλέγματα και παίζουν τον ακόλουθο ρόλο στην ανάπτυξη της ιδιοπαθούς ινωτικής κυψελίτιδας:

• συμμετέχουν ενεργά στην ανάπτυξη της φλεγμονώδους διαδικασίας στον ενδιάμεσο ιστό των πνευμόνων, παράγοντας ιντερλευκίνη-1 και χημειοελκυστικά για ουδετερόφιλα λευκοκύτταρα, προκαλώντας τη συσσώρευση και την αυξημένη δραστηριότητά τους, καθώς και απελευθερώνοντας λευκοτριένιο Β4, το οποίο έχει έντονο προφλεγμονώδες αποτέλεσμα.
• προάγουν την ανάπτυξη και τον πολλαπλασιασμό των ινοβλαστών και άλλων μεσεγχυματικών κυττάρων, την ανάπτυξη ίνωσης στον διάμεσο ιστό των πνευμόνων. Τα κυψελιδικά μακροφάγα εκκρίνουν αυξητικούς παράγοντες (αιμοπετάλια, ινσουλινοειδή αυξητικό παράγοντα, μετασχηματιστικό αυξητικό παράγοντα), καθώς και φιμπρονεκτίνη. Υπό την επίδραση αυξητικών παραγόντων, συμβαίνει ενεργοποίηση και πολλαπλασιασμός των ινοβλαστών, η φιμπρονεκτίνη έχει χημειοτακτική επίδραση στους ινοβλάστες. Οι ενεργοποιημένοι ινοβλάστες συνθέτουν εντατικά κολλαγόνο μήτρας, ελαστίνη, έναν αναστολέα πρωτεολυτικών ενζύμων και, έτσι, προκαλούν την ανάπτυξη ίνωσης.
• απελευθερώνουν ρίζες οξυγόνου που έχουν βλαβερή επίδραση στο πνευμονικό παρέγχυμα.

Ενεργοποίηση και πολλαπλασιασμός ουδετερόφιλων, ηωσινοφίλων, μαστοκυττάρων

Εκτός από την ενεργοποίηση των κυψελιδικών μακροφάγων, υπάρχει ενεργοποίηση και πολλαπλασιασμός άλλων κυττάρων που παίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεση της IFA:

• ενεργοποίηση ουδετερόφιλων λευκοκυττάρων - τα ουδετερόφιλα συσσωρεύονται στα κυψελιδικά διαφράγματα, απευθείας στις ίδιες τις κυψελίδες, θεωρούνται τα κύρια κύτταρα-τελεστές στην ιδιοπαθή ινωτική κυψελίτιδα. Τα ουδετερόφιλα απελευθερώνουν έναν αριθμό βλαβερών παραγόντων - πρωτεάσες (κολλαγενάση, ελαστάση), ρίζες οξυγόνου.
• ενεργοποίηση ηωσινοφίλων - συνοδευόμενη από την απελευθέρωση ορισμένων ουσιών που έχουν προφλεγμονώδη και επιβλαβή δράση (λευκοτριένια, πρωτεάσες, ρίζες οξυγόνου, κατιονική πρωτεΐνη ηωσινοφίλων, μεγάλη βασική πρωτεΐνη κ.λπ.).
• συσσώρευση και ενεργοποίηση μαστοκυττάρων - σε περιοχές ίνωσης, ο αριθμός των μαστοκυττάρων αυξάνεται απότομα, γεγονός που υποδηλώνει τον ρόλο τους στον σχηματισμό ίνωσης. Επιπλέον, τα μαστοκύτταρα αποκοκκιώνονται και απελευθερώνουν έναν αριθμό φλεγμονωδών μεσολαβητών - λευκοτριένια, ισταμίνη, προφλεγμονώδεις προσταγλανδίνες κ.λπ.

Βλάβη στα κυψελιδικά επιθηλιακά κύτταρα

Η εργασία των Adamson et al. (1991) διαπίστωσε ότι η βλάβη στα κυψελιδικά επιθηλιακά κύτταρα προάγει την ανάπτυξη υποκείμενου συνδετικού ιστού και διάμεσης ίνωσης. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι παράλληλα με τη βλάβη στα κυψελιδικά κύτταρα, συμβαίνουν διεργασίες αναγέννησης και τα αναγεννώμενα επιθηλιακά κύτταρα, κυρίως τα κυψελιδικά κύτταρα τύπου 2, παράγουν ινωδογόνους παράγοντες: μετασχηματιστικό παράγοντα, παράγοντα νέκρωσης όγκων.

Ο ρόλος των λεμφοκυττάρων στην ανάπτυξη και εξέλιξη της νόσου

Τα λεμφοκύτταρα συμμετέχουν στην παθογένεση ως εξής:

• Αναπτύσσεται μια ανισορροπία στην αναλογία των Τ-βοηθητικών και Τ-κατασταλτικών με μια σαφή μείωση της δραστηριότητας των τελευταίων. Ως αποτέλεσμα, ενεργοποιούνται τα Τ-βοηθητικά λεμφοκύτταρα και τα Β-λεμφοκύτταρα και, κατά συνέπεια, δημιουργούνται ευνοϊκές συνθήκες για την παραγωγή αυτοαντισωμάτων και την ανάπτυξη αυτοάνοσων αντιδράσεων.
• Τα κυτταροτοξικά Τ-λεμφοκύτταρα ενεργοποιούνται σημαντικά. Σχηματίζονται από ηρεμούντα Τ-πρόδρομα κύτταρα υπό την επίδραση της ιντερλευκίνης-2 που παράγεται από τα Τ-βοηθητικά και τον παράγοντα διαφοροποίησης Τ-κυττάρων. Τα ενεργοποιημένα κυτταροτοξικά Τ-λεμφοκύτταρα αλληλεπιδρούν άμεσα με αυτοαντιγόνα στον διάμεσο ιστό, υποστηρίζουν τη φλεγμονώδη διαδικασία και διεγείρουν την ανάπτυξη ίνωσης. Η γάμμα ιντερφερόνη που παράγεται από τα Τ-λεμφοκύτταρα ενεργοποιεί επίσης τα μακροφάγα, ο ρόλος των οποίων στην ανάπτυξη της ELISA συζητήθηκε παραπάνω.
• Ο ρόλος των λεμφοκυττάρων στην ανάπτυξη της πνευμονικής ίνωσης αυξάνεται. Κανονικά, τα λεμφοκύτταρα εκκρίνουν έναν μεταναστευτικό ανασταλτικό παράγοντα, ο οποίος αναστέλλει τη σύνθεση κολλαγόνου κατά 30-40%. Με την ELISA, η παραγωγή αυτού του παράγοντα μειώνεται σημαντικά ή διακόπτεται εντελώς. Παράλληλα, τα λεμφοκύτταρα παράγουν μεγάλο αριθμό λεμφοκινών, οι οποίες προάγουν τον πολλαπλασιασμό των ινοβλαστών και ενεργοποιούν την ικανότητα των κυψελιδικών μακροφάγων να συνθέτουν κολλαγόνο.

Διαταραχές στο σύστημα «πρωτεολυτική δράση - αντιπρωτεόλυση»

Η υψηλή δραστικότητα των πρωτεολυτικών ενζύμων είναι χαρακτηριστική της ιδιοπαθούς ινωτικής κυψελίτιδας. Τα ουδετερόφιλα είναι οι κύριες πηγές πρωτεασών - εκκρίνουν κολλαγενάση, η οποία διασπά το κολλαγόνο, και ελαστάση. Κολλαγονολυτική δράση έχουν επίσης τα κύτταρα που συμμετέχουν στη διαδικασία της ίνωσης - κυψελιδικά μακροφάγα, μονοκύτταρα, ινοβλάστες, ηωσινόφιλα. Η εντατική διάσπαση του κολλαγόνου, κυρίως υπό την επίδραση της κολλαγενάσης των ουδετερόφιλων, διεγείρει την αυξημένη ανασύνθεση του παθολογικού κολλαγόνου στον πνευμονικό διάμεσο ιστό. Το αντιπρωτεολυτικό σύστημα δεν είναι σε θέση να απενεργοποιήσει τα υψηλά επίπεδα πρωτεασών, ιδιαίτερα της κολλαγενάσης, ειδικά επειδή η ανασταλτική δράση της α1-αντιθρυψίνης κατευθύνεται κυρίως στην ελαστάση και, σε πολύ μικρότερο βαθμό, στην κολλαγενάση.

Ως αποτέλεσμα της ανισορροπίας στο σύστημα πρωτεάσης-αντιπρωτεάσης, δημιουργούνται συνθήκες για τη διάσπαση του κολλαγόνου και, σε ακόμη μεγαλύτερο βαθμό, για την ανάπτυξη ίνωσης στον διάμεσο ιστό των πνευμόνων.

Ενεργοποίηση της υπεροξείδωσης λιπιδίων

Η ενεργοποίηση της υπεροξείδωσης λιπιδίων (LPO) είναι εξαιρετικά χαρακτηριστική της ιδιοπαθούς ινωτικής κυψελίτιδας. Ως αποτέλεσμα της εντατικής LPO, σχηματίζονται ελεύθερες ρίζες οξυγόνου και υπεροξείδια, τα οποία έχουν βλαβερή επίδραση στον πνευμονικό ιστό, αυξάνουν τη διαπερατότητα των λυσοσωμικών μεμβρανών και προάγουν την απελευθέρωση πρωτεολυτικών ενζύμων από αυτές, και διεγείρουν την ανάπτυξη ίνωσης. Παράλληλα με την ενεργοποίηση της LPO, η δραστικότητα του αντιοξειδωτικού συστήματος που αναστέλλει την LPO μειώνεται σημαντικά.

Ως αποτέλεσμα της δράσης των προαναφερθέντων παθογενετικών παραγόντων, αναπτύσσεται βλάβη και φλεγμονή των επιθηλιακών και ενδοθηλιακών κυττάρων του πνευμονικού παρεγχύματος, ακολουθούμενη από πολλαπλασιασμό των ινοβλαστών και ανάπτυξη ίνωσης.

Παθομορφολογία

Η σύγχρονη ταξινόμηση του Katzenstein (1994, 1998) διακρίνει 4 μορφολογικές μορφές:

1. Η συνήθης διάμεση πνευμονία είναι η πιο συχνή μορφή (90% όλων των περιπτώσεων ιδιοπαθούς ινώδους κυψελίτιδας). Στα πρώιμα στάδια της παθολογικής διαδικασίας, η μορφολογική εικόνα χαρακτηρίζεται από οίδημα, έντονη διήθηση των κυψελιδικών τοιχωμάτων από λεμφοκύτταρα, μονοκύτταρα, πλασματοκύτταρα, ηωσινόφιλα και την εμφάνιση συστάδων ινοβλαστών που συνθέτουν κολλαγόνο. Σε μεταγενέστερα στάδια της νόσου, πρωτεϊνικά υπολείμματα, βλεννίνη, μακροφάγα, κρύσταλλοι χοληστερόλης βρίσκονται μέσα στις κατεστραμμένες κυψελίδες, σχηματίζονται κυστικά διασταλμένα πεδία αέρα επενδεδυμένα με κυβοειδές κυψελιδικό επιθήλιο, τα κυψελιδικά κύτταρα τύπου 1 αντικαθίστανται από κυψελιδικά κύτταρα τύπου 2. Το φυσιολογικό πνευμονικό παρέγχυμα αντικαθίσταται από χονδροειδή συνδετικό ιστό. Η μακροσκοπική εξέταση αποκαλύπτει συμπύκνωση, ρυτίδωση του πνευμονικού ιστού και εικόνα "πνεύμονα κηρήθρας".
2. Απολεπιστική διάμεση πνευμονία - η συχνότητα αυτής της μορφής είναι 5% μεταξύ όλων των μορφών ιδιοπαθούς ινωτικής κυψελίτιδας. Το κύριο παθομορφολογικό σημάδι αυτής της μορφής είναι η παρουσία μεγάλου αριθμού κυψελιδικών μακροφάγων στην κυψελιδική κοιλότητα, οι κυψελίδες είναι επενδεδυμένες με υπερπλαστικά κυψελιδικά κύτταρα τύπου 2. Τα μεσοκυψελιδικά διαφράγματα είναι διηθημένα με λεμφοκύτταρα, ηωσινόφιλα, ινοβλάστες, αλλά η ίνωση εκφράζεται λιγότερο έντονα σε σύγκριση με άλλες μορφές ιδιοπαθούς ινωτικής κυψελίτιδας. Η απολεπιστική διάμεση πνευμονία χαρακτηρίζεται από καλή ανταπόκριση στη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή, το ποσοστό θνησιμότητας δεν υπερβαίνει το 25%.
3. Οξεία διάμεση πνευμονία - αυτή η μορφή περιγράφηκε για πρώτη φορά από τους Hamman και Rich το 1935 και είναι αυτή η μορφή που συνήθως ονομάζεται με το όνομα αυτών των ερευνητών (σύνδρομο Hamman-Rich). Οι μορφολογικές αλλαγές σε αυτή τη μορφή είναι σε κάποιο βαθμό παρόμοιες με τη συνήθη διάμεση μορφή (έντονη φλεγμονή και οίδημα του πνευμονικού διάμεσου χώρου, διάχυτη βλάβη στις κυψελίδες, πολλαπλασιασμός κυψελιδικών κυττάρων τύπου 2, ανάπτυξη διάμεσης ίνωσης). Ωστόσο, η νόσος χαρακτηρίζεται από σοβαρή κεραυνοβόλο πορεία, έχει πολύ κακή πρόγνωση και η θνησιμότητα φτάνει το 90%.
4. Μη ειδική διάμεση πνευμονία/ίνωση - περιγράφεται από τους Katzenstein και Fiorell το 1994 και αντιπροσωπεύει το 5% όλων των μορφών ιδιοπαθούς ινωτικής κυψελίτιδας. Αυτή η μορφή χαρακτηρίζεται από την ομοιογένεια της μορφολογικής εικόνας, η ένταση της φλεγμονής και της ίνωσης στο πνευμονικό διάμεσο χώρο εκφράζεται αρκετά ομοιόμορφα, δηλαδή βρίσκεται στο ίδιο στάδιο ανάπτυξης, σε αντίθεση, για παράδειγμα, με την πιο κοινή μορφή ιδιοπαθούς ινωτικής κυψελίτιδας, τη συνήθη διάμεση πνευμονία, στην οποία η φλεγμονή κυριαρχεί στα αρχικά στάδια και την έντονη ίνωση στα μεταγενέστερα στάδια. Πιθανώς, λόγω τέτοιων μορφολογικών χαρακτηριστικών, η μη ειδική διάμεση πνευμονία χαρακτηρίζεται από υποξεία πορεία, στο 80% των ασθενών υπάρχει σταθεροποίηση ή ακόμη και υποχώρηση της παθολογικής διαδικασίας, το ποσοστό θνησιμότητας είναι 11-17%.

Συνοψίζοντας τη μορφολογική εικόνα της ιδιοπαθούς ινωτικής κυψελίτιδας, όπως προτείνεται από τους MM Ilkovich και LN Novikova (1998), οι αλλαγές στο πνευμονικό παρέγχυμα σε αυτή τη νόσο μπορούν να παρουσιαστούν με τη μορφή τριών αλληλένδετων σταδίων (φάσεων): διάμεσο (σε μικρότερο βαθμό κυψελιδικό) οίδημα, διάμεση φλεγμονή (κυψελίτιδα) και διάμεση ίνωση, με την κυψελίτιδα να παίζει κεντρικό ρόλο. Οι πιο έντονες παθομορφολογικές αλλαγές ανιχνεύονται στα περιφερικά (υποπλευρικά) μέρη των πνευμόνων.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]