Ιδιοπαθής ινώδης κυψελίτιδα: αιτίες και παθογένεια

Αιτίες της ιδιοπαθούς ινώδους κυψελίδας

Οι αιτίες της ιδιοπαθούς ινώδους κυψελίτιδας δεν έχουν τεκμηριωθεί πλήρως. Οι ακόλουθοι πιθανές αιτιολογικοί παράγοντες συζητούνται επί του παρόντος:

• λοίμωξη από τον ιό - τους λεγόμενους λανθάνοντες, "αργούς" ιούς, κυρίως τον ιό της ηπατίτιδας C και τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας. Ο πιθανός ρόλος των αδενοϊών, ο ιός Epstein-Barr (Egan, 1995) θεωρείται επίσης. Υπάρχει μια άποψη σχετικά με το διττό ρόλο των ιών στην ανάπτυξη της ιδιοπαθούς κυψελιδική ίνωση - ιοί είναι οι κύριοι παράγοντες ενεργοποίησης της βλάβης πνευμονικού ιστού και, επιπλέον, υπάρχει μια αντιγραφή του ιού στο ήδη κατεστραμμένο ιστό, η οποία συμβάλλει φυσικά στην εξέλιξη της νόσου. Επίσης, διαπιστώνεται ότι οι ιοί αλληλεπιδρούν με τα γονίδια που ρυθμίζουν την κυτταρική ανάπτυξη και έτσι διεγείρουν την παραγωγή κολλαγόνου, το σχηματισμό ινωδοκυττάρων. Οι ιοί μπορούν επίσης να επιδεινώσουν την ήδη υπάρχουσα χρόνια φλεγμονή.
• περιβαλλοντικούς και επαγγελματικοί παράγοντες - υπάρχουν στοιχεία επικοινωνίας ιδιοπαθούς κυψελιδική ίνωση με παρατεταμένη επαγγελματική έκθεση σε σκόνη ξύλο και μέταλλο, ορείχαλκο, μόλυβδο, χάλυβα, ορισμένοι τύποι ανόργανη σκόνη - αμιάντου, πυριτικό. Δεν αποκλείεται ο αιτιολογικός ρόλος των επιθετικών αιτιολογικών παραγόντων. Ωστόσο, θα πρέπει να τονιστεί ότι αυτοί οι επαγγελματικοί παράγοντες προκαλούν πνευμονοκονίαση και, αναφορικά με την ιδιοπαθή ινοβλαστική κυψελίτιδα, μπορούν πιθανώς να θεωρηθούν ως παράγοντες που προκαλούν σπασμούς.
• Γενετική προδιάθεση - ο ρόλος του παράγοντα αυτού επιβεβαιώνεται από την παρουσία της οικογενείς μορφές της νόσου. Υποτίθεται ότι η βάση για μια γενετική προδιάθεση σε οξείες διάμεση πνευμονίτιδα είναι κληρονομική πολυμορφισμό των γονιδίων που κωδικοποιούν πρωτεΐνες που εμπλέκονται στην επεξεργασία και prezentatsiiantigenov Τ λεμφοκύτταρα. Τα τελευταία χρόνια στην ανάπτυξη της ιδιοπαθούς κυψελιδική ίνωση μεγάλο ρόλο γενετικό ελάττωμα - έλλειψη α1-αντιθρυψίνης (προωθεί τα χωρίσματα αποικοδόμηση mezhalveolyarnyh, διάμεσου ιστού, η ανάπτυξη του πνευμονικού εμφυσήματος), καθώς και μια μείωση των Τ-καταστολέα λειτουργία των Τ-λεμφοκυττάρων (η οποία ευνοεί την ανάπτυξη των αυτοάνοσων αντιδράσεων).

Παθογένεια της ιδιοπαθούς ινώδους κυψελίδας

Οι κύριες παθολογικές διεργασίες που συμβαίνουν στην ιδιοπαθή ινοβλαστική κυψελίδα είναι η διάχυτη φλεγμονή του διάμεσου πνευμονικού ιστού και η επακόλουθη ανάπτυξη μιας έντονης και ευρέως διαδεδομένης ινωτικής διαδικασίας.

Πνευμονική διάμεσο ιστό - ένα συνδετικό τοιχώματα κυψελιδική μήτρα που αποτελείται κυρίως από κολλαγόνο τύπου Ι και περιβάλλεται από επιθηλιακά και ενδοθηλιακά βασικής μεμβράνης. Τα τοιχώματα των κυψελίδων είναι κοινά για δύο γειτονικές κυψελίδες, το κυψελιδικό επιθήλιο καλύπτει τον τοίχο από δύο πλευρές. Μεταξύ των δύο φύλλων είναι η επένδυση επιθηλιακή του διάμεσου ιστού, οι οποίες είναι διατεταγμένες δέσμες κολλαγόνου, δίκτυο και τις ελαστικές ίνες και τα κύτταρα - ιστιοκύτταρα, λεμφοκύτταρα, πολυμορφοπύρηνα λευκοκύτταρα, ινοβλάστες και το δίκτυο των τριχοειδών αγγείων του αίματος. Το κυψελοειδές επιθήλιο και το ενδοθήλιο των τριχοειδών αγγείων βρίσκονται στη βασική μεμβράνη.

Επί του παρόντος, είναι γνωστοί οι ακόλουθοι κύριοι παθογενετικοί παράγοντες της ιδιοπαθούς ινώδους κυψελίδας.

Ανάπτυξη επίμονων αυτοάνοσων διεργασιών στο πνευμονικό παρενθέμα

Υπό την επίδραση ενός άγνωστου αιτιολογικού παράγοντα στις κυτταρικές μεμβράνες των κυψελίδων και του ενδιάμεσου πνευμονικού ιστού, εμφανίζεται έκφραση αντιγόνου. Τα ακόλουθα μπορούν να χρησιμεύσουν ως αυτοαντιγόνα:

• μια πρωτεΐνη πνευμονικού ιστού βάρους 70-90kDa. Εντοπίζεται σε επιθηλιακά κύτταρα των κυψελίδων, ιδιαίτερα σε κυψελιδικά κύτταρα τύπου 2.
• φυσικό κολλαγόνο.

Στα αυτοαντιγόνα παράγονται αντισώματα. Σε 80% των ασθενών με ιδιοπαθή ινώδη κυψελίδα, ανιχνεύονται στο αίμα αυτοαντισώματα προς την πρωτεΐνη των τύπων πνευμονικού ιστού και των κολλαγόνων Ι, Ρ, ΙΙΙ και IV. Επιπλέον, σχηματίζονται ανοσοσυμπλέγματα στους πνεύμονες (αυτοαντιγόνα + αυτοαντισώματα), η ανοσοφλεγμονώδης διαδικασία αναπτύσσεται στο πνευμονικό διάμεσο, αποκτώντας επίμονη ροή.

Πολλαπλασιασμός και ενεργοποίηση κυψελιδικών μακροφάγων

Επί του παρόντος, ο κυψελιδικός μακροφάγος θεωρείται ότι είναι το κεντρικό κύτταρο της φλεγμονής. Τα κυψελιδικά μακροφάγα ενεργοποιούνται από ανοσοσυμπλέγματα και εκτελούν τον ακόλουθο ρόλο στην ανάπτυξη ιδιοπαθούς ινώδους κυψελίτιδας.

• συμμετέχουν ενεργά στην ανάπτυξη της φλεγμονής στον πνεύμονα διάμεσου ιστού, που παράγουν ιντερλευκίνη-1 και χημειοελκτικό για ουδετερόφιλα, προκαλώντας συσσώρευση και αύξηση της δραστηριότητας τους, καθώς και την κατανομή λευκοτριενίου Β4 που έχουν έντονη προ-φλεγμονώδη αποτελέσματα?
• προάγουν την ανάπτυξη και τον πολλαπλασιασμό των ινοβλαστών και άλλων μεσεγχυματικών κυττάρων, την ανάπτυξη ίνωσης στον διάμεσο πνευμονικό ιστό. Οι κυψελιδικοί μακροφάγοι απελευθερώνουν αυξητικούς παράγοντες (αιμοπετάλια, ινσουλινοειδές αυξητικό παράγοντα, παράγοντα ανάπτυξης μετασχηματισμού), καθώς και ινονεκτίνη. Υπό την επίδραση των αυξητικών παραγόντων υπάρχει ενεργοποίηση και πολλαπλασιασμός των ινοβλαστών, η ινωδονεκτίνη έχει χημειοτακτική επίδραση στους ινοβλάστες. Οι ενεργοποιημένοι ινοβλάστες συνθέτουν εντατικά την μήτρα κολλαγόνου, ελαστίνη, αναστολέα των πρωτεολυτικών ενζύμων και, συνεπώς, προκαλούν την ανάπτυξη ίνωσης.
• Απομονώστε ρίζες οξυγόνου που έχουν βλαπτική επίδραση στο πνευμονικό παρέγχυμα.

Ενεργοποίηση και πολλαπλασιασμός ουδετερόφιλων λευκοκυττάρων, ηωσινοφίλων, ιστιοκυττάρων

Εκτός από την ενεργοποίηση κυψελιδικών μακροφάγων, ενεργοποίηση και πολλαπλασιασμό άλλων κυττάρων που παίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεση της ELISA:

• ενεργοποίηση ουδετερόφιλων λευκοκυττάρων - τα ουδετερόφιλα συσσωρεύονται σε κυψελιδικά διαφράγματα, απευθείας στις ίδιες τις κοιλότητες, θεωρούνται τα κύρια κύτταρα τελεστές στην ιδιοπαθή ινώδη κυψελίδα. Τα ουδετερόφιλα απελευθερώνουν έναν αριθμό επιβλαβών παραγόντων - πρωτεάσες (κολλαγενάση, ελαστάση), ρίζες οξυγόνου,
• ενεργοποίηση ηωσινοφίλων - συνοδεύεται από την απελευθέρωση ενός αριθμού ουσιών που έχουν ως αποτέλεσμα την καταστροφή και προφλεγμονωδών? (λευκοτριένια, πρωτεάση, ρίζες οξυγόνου, κατιονική πρωτεΐνη των ηωσινοφίλων, μεγάλες βασική πρωτεΐνη, και άλλοι.)
• τη συσσώρευση και την ενεργοποίηση των ιστιοκυττάρων - στις περιοχές της ίνωσης, ο αριθμός των ιστιοκυττάρων αυξάνεται δραματικά, γεγονός που υποδηλώνει το ρόλο τους στη δημιουργία ινών. Επιπλέον, τα μαστοκύτταρα degranuliruyut και εκκρίνουν έναν αριθμό μεσολαβητών της φλεγμονής - λευκοτριένια, ισταμίνη, προ-φλεγμονώδεις προσταγλανδίνες, κλπ.

Βλάβη επιθηλιακών κυψελιδικών κυττάρων

Το έργο των Adamson et αϊ. (1991) διαπίστωσε ότι η βλάβη στα κύτταρα του κυψελιδικού επιθηλίου προάγει την ανάπτυξη του υποκείμενου συνδετικού ιστού και της διάμεσης ίνωσης. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι μαζί με alveolocytes βλάβη πάει αναγέννηση και την αναγεννητική επιθηλιακά κύτταρα, κυρίως alveolocytes τύπου 2 παράγουν παράγοντες fibrozogennye: αυξητικό παράγοντα μετασχηματισμού, παράγοντα νέκρωσης όγκου ..

Η εμπλοκή των λεμφοκυττάρων στην ανάπτυξη και εξέλιξη της νόσου

Τα λεμφοκύτταρα συμμετέχουν στην παθογένεση ως εξής:

• παρατηρείται μια ανισορροπία στην αναλογία των Τ-βοηθών και των Τ-καταστολέων με μια σαφή μείωση της δραστηριότητας των τελευταίων. Ως αποτέλεσμα, ενεργοποιούνται λεμφοκύτταρα Τ-λεμφοκυττάρων και Β-λεμφοκύτταρα και, συνεπώς, δημιουργούνται ευνοϊκές συνθήκες για την παραγωγή αυτοαντισωμάτων και την ανάπτυξη αυτοάνοσων αντιδράσεων.
• τα κυτταροτοξικά Τ-λεμφοκύτταρα ενεργοποιούνται σημαντικά. σχηματίζονται από πρόδρομους υποκείμενους Τ-κυψελίδες με τη δράση της ιντερλευκίνης-2, που παράγεται από τα Τ-βοηθητικά κύτταρα και τον παράγοντα διαφοροποίησης των Τ-κυττάρων. Τα ενεργοποιημένα κυτταροτοξικά Τ-λεμφοκύτταρα αλληλεπιδρούν άμεσα με αυτοαντιγόνα στον διάμεσο ιστό, στηρίζουν την φλεγμονώδη διαδικασία και διεγείρουν την ανάπτυξη της ίνωσης. Η γ-ιντερφερόνη που παράγεται από Τ-λεμφοκύτταρα ενεργοποιεί επίσης μακροφάγα, ο ρόλος της οποίας στην ανάπτυξη της ELISA αναφέρεται παραπάνω.
• ο ρόλος των λεμφοκυττάρων στην ανάπτυξη πνευμονικής ίνωσης αυξάνεται. Κανονικά, τα λεμφοκύτταρα απελευθερώνουν έναν μεταβατικό ανασταλτικό παράγοντα που αναστέλλει τη σύνθεση του κολλαγόνου κατά 30-40%. Με την ELISA, η παραγωγή αυτού του παράγοντα μειώνεται σημαντικά ή διακόπτεται τελείως. Μαζί με αυτό, τα λεμφοκύτταρα παράγουν ένα μεγάλο αριθμό λεμφοκινών που προάγουν τον πολλαπλασιασμό των ινοβλαστών και ενεργοποιούν την ικανότητα των κυψελιδικών μακροφάγων να συνθέσουν κολλαγόνο.

Παραβιάσεις στο σύστημα "πρωτεολυτική δραστηριότητα - αντιπροτερόλυση"

Για την ιδιοπαθή ινώδη κυψελίδα, χαρακτηριστική είναι η υψηλή δραστικότητα των πρωτεολυτικών ενζύμων. Οι πηγές πρωτεασών είναι κυρίως ουδετερόφιλα - απελευθερώνουν κολλαγόνο, διασπάζουν το κολλαγόνο και ελαστάση. Η κολλαγονυολυτική δραστικότητα κατέχεται επίσης από κύτταρα που συμμετέχουν στη διαδικασία ίνωσης - κυψελιδικών μακροφάγων, μονοκυττάρων, ινοβλαστών, ηωσινοφίλων. Η εντατική αποικοδόμηση κολλαγόνου, κυρίως υπό την επίδραση της ουδετερόφιλης κολλαγενάσης, διεγείρει την ενισχυμένη επανασύνθεση του παθολογικού κολλαγόνου στον πνευμονικό ενδιάμεσο ιστό. σύστημα Antiproteoliticheskaya δεν είναι σε θέση να αδρανοποιήσει υψηλά επίπεδα πρωτεασών, ειδικά κολλαγενάση, εξάλλου, ότι ανασταλτική επίδραση της α1-αντιτρυψίνης στοχεύει κυρίως στην ελαστάση, και σε πολύ μικρότερο βαθμό - από κολλαγενάση.

Ως αποτέλεσμα της έλλειψης ισορροπίας στο σύστημα-πρωτεάσης συνθήκες αντιπρωτεάσης για διάσπαση του κολλαγόνου και σε ακόμη μεγαλύτερο βαθμό για την ανάπτυξη της ίνωσης στο διάμεσο ιστό των πνευμόνων.

Ενεργοποίηση υπεροξείδωσης λιπιδίων

Η ενεργοποίηση της υπεροξείδωσης λιπιδίων (LPO) είναι εξαιρετικά χαρακτηριστική της ιδιοπαθούς ινώδους κυψελίδας. Ως αποτέλεσμα εντατικών σχηματισμού λιπιδικής υπεροξείδωσης των ελευθέρων ριζών οξυγόνου, υπεροξείδια τα οποία έχει βλαβερή επίδραση επί πνευμονικού ιστού, αυξημένη διαπερατότητα των λυσοσωματικών μεμβρανών και διευκολύνουν την έξοδο αυτών των πρωτεολυτικών ενζύμων, την τόνωση της ανάπτυξης της ίνωσης. Μαζί με την ενεργοποίηση του LPO, η δραστικότητα του αντιοξειδωτικού συστήματος που αναστέλλει την LPO είναι σημαντικά μειωμένη.

Ως αποτέλεσμα των προαναφερθέντων παραγόντων αναπτύσσει παθογόνους βλάβη και φλεγμονή των επιθηλιακών και ενδοθηλιακών κυττάρων του πνευμονικού παρεγχύματος, που ακολουθείται από πολλαπλασιασμό και την ανάπτυξη των ινοβλαστών ίνωσης.

Παθομορφία

Η σύγχρονη ταξινόμηση του Katzenstein (1994, 1998) προσδιορίζει 4 μορφολογικές μορφές:

1. Συνήθης διάμεση πνευμονία - η πιο κοινή μορφή (90% όλων των περιπτώσεων της ιδιοπαθούς κυψελιδική ίνωση). Στα πρώτα στάδια της παθολογικής διεργασίας μορφολογική μοτίβο χαρακτηρίζεται από οίδημα, σοβαρή διείσδυση των τοιχωμάτων των κυψελίδων των λεμφοκυττάρων, μονοκυττάρων, κυττάρων πλάσματος, ηωσινόφιλα, και η εμφάνιση των συστάδων των ινοβλαστών σύνθεσης κολλαγόνου. Σε μεταγενέστερα στάδια της νόσου εντός του κατεστραμμένο κυψελιδικό ανιχνεύεται τρίμματα πρωτεΐνη, βλεννίνης, μακροφάγα, κρύσταλλοι χοληστερόλης που σχηματίζεται κυστικής όλο το πεδίο της πνευματικού επενδεδυμένα κυβοειδούς κυψελιδικό επιθήλιο υποκατάσταση λαμβάνει χώρα alveolocytes 1 alveolocytes διαβήτη τύπου 2. Κανονική πνευμονικό παρέγχυμα αντικαθίσταται από ινώδη συνδετικό ιστό. Μακροσκοπική εξέταση αποκαλύπτει συρρίκνωση σφραγίδα του πνευμονικού ιστού και του έργου «φωλιές».
2. Αποφρακτική διάμεση πνευμονία - η συχνότητα αυτής της μορφής είναι 5% μεταξύ όλων των μορφών ιδιοπαθούς ινώδους κυψελίτιδας. Το κύριο παθομορφολογικό χαρακτηριστικό αυτής της μορφής είναι η παρουσία στην κοιλότητα των κυψελίδων ενός μεγάλου αριθμού κυψελιδικών μακροφάγων, οι κυψελίδες είναι επενδεδυμένες με υπερπλαστικά κυψελιδικά κύτταρα τύπου 2. Τα διασωληνωτά διαφράγματα διεισδύουν από λεμφοκύτταρα, ηωσινόφιλα, ινοβλάστες, αλλά η ίνωση είναι λιγότερο έντονη σε σύγκριση με άλλες μορφές ιδιοπαθούς ινώδους κυψελίδας. Η αποφρακτική διάμεση πνευμονία χαρακτηρίζεται από καλή ανταπόκριση στη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή, η θνησιμότητα δεν υπερβαίνει το 25%.
3. Οξεία διάμεση πνευμονία - αυτή η μορφή περιγράφηκε για πρώτη φορά από τους Hamman και Rich το 1935 και είναι αυτή η μορφή που συνήθως ονομάζεται από το όνομα αυτών των ερευνητών (το σύνδρομο Hamman-Rich). Μορφολογικές αλλαγές σε αυτή τη μορφή σε κάποιο βαθμό είναι παρόμοια με τη συνήθη διάμεση μορφή (εκφραζόμενη φλεγμονή και πνευμονικό διάμεσο οίδημα, διάχυτη κυψελιδική βλάβη, alveolocytes πολλαπλασιασμό τύπου 2, η ανάπτυξη των διάμεση ίνωση). Ωστόσο, η ασθένεια χαρακτηρίζεται από σοβαρή φλεγμονώδη πορεία, έχει πολύ κακή πρόγνωση, η θνησιμότητα φτάνει το 90%.
4. Η μη ειδική διάμεση πνευμονία / ίνωση περιγράφεται από τους Katzenstein και Fiorell το 1994 και αντιπροσωπεύει το 5% όλων των μορφών ιδιοπαθούς ινώδους κυψελίδας. Αυτή η μορφή χαρακτηρίζεται από την ομοιογένεια του μορφολογικού σχεδίου, η ένταση της φλεγμονής και η ίνωση στο πνευμονικό ενδιάμεσο είναι αρκετά ομοιόμορφη, δηλ. βρίσκονται στο ίδιο στάδιο ανάπτυξης, σε αντίθεση, για παράδειγμα, η πιο κοινή μορφή της ιδιοπαθούς Είνβοΐίΐίδ, συνήθης διάμεση πνευμονία, στην οποία η φλεγμονή κυριαρχούν στα αρχικά στάδια, αργότερα - μια έντονη ίνωση. Πιθανώς, σε σχέση με τέτοια μορφολογικά χαρακτηριστικά, η μη ειδική μεσοσπονδυλική πνευμονία χαρακτηρίζεται από υποξεία ροή, στο 80% των ασθενών παρατηρείται σταθεροποίηση ή ακόμα και παλινδρόμηση της παθολογικής διαδικασίας, η θνησιμότητα είναι 11-17%.

Γενικεύοντας μορφολογική εικόνα ιδιοπαθή κυψελιδική ίνωση δυνατό, όπως προτείνεται από τους Μ Ilkovich και Novikova LN (1998), μεταβολές στην πνευμονικό παρέγχυμα σε αυτή τη διαταραχή που απεικονίζεται ως τρία αλληλένδετα στάδια (φάσεις): διάμεση (λιγότερο κυψελιδικό) οίδημα , διάμεση φλεγμονή (κυψελίτιδα) και διάμεση ίνωση, το κεντρικό κυψελίτιδα μέλος. Οι πιο σημαντικές παθολογικές αλλαγές ανιχνεύθηκαν στα περιφερειακά (υποϋπεζωκοτική εντόπισή) στους πνεύμονες.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]