Χρόνια κοκκιωματώδης νόσος

Η χρόνια κοκκιωματώδης νόσος είναι μια κληρονομική διαταραχή που προκαλείται από ένα ελάττωμα στο σύστημα σχηματισμού ανιόντων υπεροξειδίου στα ουδετερόφιλα σε απόκριση σε διέγερση από μικροοργανισμούς. Αυτή η διαταραχή βασίζεται σε γενετικά προγραμματισμένες αλλαγές στη δομή ή ανεπάρκεια του ενζύμου NADPH οξειδάση, το οποίο καταλύει την αναγωγή του οξυγόνου στην ενεργή του μορφή, το υπεροξείδιο. Το υπεροξείδιο είναι το κύριο συστατικό της αναπνευστικής έκρηξης, η οποία καταστρέφει τους μικροοργανισμούς. Λόγω του γενετικού ελαττώματος, ο ενδοκυτταρικός θάνατος βακτηρίων και μυκήτων που είναι ικανά να παράγουν τη δική τους καταλάση (θετικά στην καταλάση - Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Aspergillus spp.) παρεμποδίζεται. Ανάλογα με τη σοβαρότητα του ελαττώματος, υπάρχουν 4 κύριοι τύποι χρόνιας κοκκιωματώδους νόσου: πλήρης απουσία σχηματισμού (μορφή συνδεδεμένη με το Χ - 75% των περιπτώσεων), μερική ανεπάρκεια, δομικό ελάττωμα που οδηγεί σε δυσλειτουργία ή ρύθμιση του σχηματισμού NADPH οξειδάσης. Ο εντοπισμός και η φύση των γονιδιακών αναδιατάξεων που αποτελούν τη βάση της νόσου, καθώς και τα κλινικά χαρακτηριστικά των παραλλαγών είναι γνωστά.

Η συχνότητα εμφάνισης χρόνιας κοκκιωματώδους νόσου κυμαίνεται από 1:1.000.000 έως 1:250.000 του πληθυσμού (1 στις 200.000-250.000 γεννήσεις). Προσβάλλονται κυρίως αγόρια, πολύ λιγότερο συχνά κορίτσια.

Ιστορικό χρόνιας κοκκιωματώδους νόσου

Δύο χρόνια μετά την περιγραφή της αμμασφαιριναιμίας από τον Bruton το 1952, οι Janeway et al. (1954) περιέγραψαν 5 παιδιά με σοβαρές, υποτροπιάζουσες, απειλητικές για τη ζωή λοιμώξεις που προκλήθηκαν από Staphylococcus aureus, Proteus ή Pseudomonas aeruginosa. Παρατηρήθηκε αύξηση στα επίπεδα ανοσοσφαιρίνης στον ορό. Το 1957, δύο ανεξάρτητες αναφορές (Landing και Shirkey και Good et al.), και στη συνέχεια οι Berendes και Bridges το 1957, περιέγραψαν αρκετά αγόρια με πυώδη λεμφαδενίτιδα, ηπατοσπληνομεγαλία, σοβαρή πνευμονοπάθεια, πυώδεις δερματικές αλλοιώσεις και υπεργαμμασφαιριναιμία. Η ειδική αντισωματική απόκριση ήταν φυσιολογική και η αύξηση της συγκέντρωσης γάμμα σφαιρίνης αντιστοιχούσε στη σοβαρότητα της μολυσματικής διαδικασίας. Η πρώιμη θνησιμότητα όλων των παιδιών, παρά την εντατική θεραπεία, παρείχε τη βάση για τους Bridges et al. Το 1959, αυτό το σύνδρομο ονομάστηκε «θανατηφόρα κοκκιωμάτωση της παιδικής ηλικίας». Το 1967, οι Jonston και McMurry περιέγραψαν 5 αγόρια και συνόψισαν 23 προηγουμένως περιγραφέντες ασθενείς με κλινικό σύνδρομο ηπατοσπληνομεγαλίας, υποτροπιάζουσες πυώδεις λοιμώξεις και υπεργαμμασφαιριναιμία. Όλοι οι ασθενείς ήταν αγόρια, 16 από τα οποία είχαν έναν ή περισσότερους αδελφούς με παρόμοια κλινικά συμπτώματα, υποδεικνύοντας φυλοσύνδετη κληρονομικότητα της νόσου. Οι Jonston και McMurry πρότειναν να ονομαστεί αυτό το σύνδρομο «χρόνια θανατηφόρα κοκκιωμάτωση». Την ίδια χρονιά, οι Quie et al. περιέγραψαν ανωμαλίες στην ενδοκυτταρική θανάτωση βακτηρίων στα ουδετερόφιλα και έκτοτε χρησιμοποιείται ο όρος «χρόνια κοκκιωματώδης νόσος». Είναι ενδιαφέρον ότι στα γαλλικά αυτή η νόσος ονομάζεται «granulomatose septique chronique», που σημαίνει «χρόνια σηπτική κοκκιωμάτωση».

Παθογένεια χρόνιας κοκκιωματώδους νόσου

Η χρόνια κοκκιωματώδης νόσος αναπτύσσεται ως αποτέλεσμα ενός ελαττώματος στο ένζυμο NADPH οξειδάση, το οποίο καταλύει την «αναπνευστική έκρηξη» που κανονικά συνοδεύει τη φαγοκυττάρωση σε όλα τα κύτταρα της μυελοειδούς σειράς. Η «αναπνευστική έκρηξη» οδηγεί στον σχηματισμό ελεύθερων ριζών οξυγόνου, οι οποίες παίζουν κρίσιμο ρόλο στην ενδοκυτταρική θανάτωση παθογόνων βακτηρίων και μυκήτων. Λόγω της διαταραχής της πέψης από μικροοργανισμούς με διατηρημένη φαγοκυττάρωση, συμβαίνει αιματογενής διασπορά της λοίμωξης από ουδετερόφιλα. Ως αποτέλεσμα, οι ασθενείς με χρόνια κοκκιωματώδη νόσο υποφέρουν από σοβαρές υποτροπιάζουσες λοιμώξεις που προκαλούνται από ενδοκυτταρικά παθογόνα. Επιπλέον, σε αυτό το πλαίσιο, οι ασθενείς με χρόνια κοκκιωματώδη νόσο αναπτύσσουν διάχυτη κοκκιωμάτωση εσωτερικών οργάνων (οισοφάγος, στομάχι, χοληφόρο σύστημα, ουρητήρας, ουροδόχος κύστη), η οποία είναι αρκετά συχνά η αιτία αποφρακτικών ή επώδυνων συμπτωμάτων.

Το ένζυμο NADPH οξειδάση αποτελείται από 4 υπομονάδες: gp91-phox και p22-phox, οι οποίες αποτελούν το κυτόχρωμα b558, και 2 κυτοσολικά συστατικά - p47-phox και p67-phox. Η χρόνια κοκκιωματώδης νόσος μπορεί να προκληθεί από ελάττωμα σε οποιοδήποτε από αυτά τα συστατικά. Μια μετάλλαξη στο γονίδιο gp91-phox, το οποίο εντοπίζεται στον βραχύ βραχίονα του χρωμοσώματος Χ (Xp21.1), οδηγεί στην ανάπτυξη μιας φυλοσύνδετης παραλλαγής της νόσου και βρίσκεται στο 65% όλων των ασθενών με χρόνια κοκκιωματώδη νόσο. Το υπόλοιπο 35% των περιπτώσεων χρόνιας κοκκιωματώδους νόσου κληρονομείται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο (AR) τρόπο. Το γονίδιο που κωδικοποιεί την υπομονάδα p47-phox εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 7 till.23 (25% του CGD AR), το p67-phox εντοπίζεται στο χρωμόσωμα lq25 (5% του CGD AR) και το p22-phox εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 16q24 (5% του CGD AR).

Συμπτώματα Χρόνιας Κοκκιωματώδους Νόσου

Κλινικές εκδηλώσεις χρόνιας νεφρικής νόσου - κατά κανόνα, κατά τα πρώτα 2 χρόνια της ζωής, τα παιδιά αναπτύσσουν σοβαρές υποτροπιάζουσες βακτηριακές ή μυκητιασικές λοιμώξεις. Η συχνότητα και η σοβαρότητα ποικίλλουν ανάλογα με την παραλλαγή της χρόνιας κοκκιωματώδους νόσου. Τα κορίτσια αρρωσταίνουν σε μεγαλύτερη ηλικία, η πορεία της νόσου είναι μέτρια έως ήπια. Το κύριο κλινικό σημάδι είναι ο σχηματισμός κοκκιωμάτων. Επηρεάζονται κυρίως οι πνεύμονες, το δέρμα, οι βλεννογόνοι και οι λεμφαδένες. Χαρακτηριστικά είναι τα ηπατικά και υποηπατικά αποστήματα, η οστεομυελίτιδα, τα περιπρωκτικά αποστήματα και τα συρίγγια. Μπορεί να εμφανιστούν μηνιγγίτιδα, στοματίτιδα και σήψη. Η πνευμονία που προκαλείται από το B. cepatia είναι οξεία, με υψηλή πιθανότητα θανάτου εάν αντιμετωπιστεί λανθασμένα με αντιβιοτικά. Οι μυκητιασικές λοιμώξεις, ιδιαίτερα η ασπεργίλλωση, είναι επίσης εξαιρετικά επικίνδυνες και έχουν μακροχρόνια χρόνια πορεία με λεμφαδενίτιδα, ηπατοσπληνομεγαλία, κολίτιδα, βλάβη στα νεφρά, την ουροδόχο κύστη και τον οισοφάγο.

Συμπτώματα Χρόνιας Κοκκιωματώδους Νόσου

Διάγνωση χρόνιας κοκκιωματώδους νόσου

Το κύριο διαγνωστικό κριτήριο για τη χρόνια κοκκιωματώδη νόσο είναι η δοκιμή NBT (NitroBlue Tetrazolium) ή δοκιμή χημειοφωταύγειας ουδετερόφιλων. Οι μέθοδοι είναι ιδιαίτερα ευαίσθητες, αλλά απαιτούν προσεκτική δοκιμή και ερμηνεία των αποτελεσμάτων για την αποφυγή διαγνωστικών σφαλμάτων. Σε σπανιότερες παραλλαγές της νόσου, τα εκχυλίσματα ουδετερόφιλων ελέγχονται για περιεκτικότητα σε κυτόχρωμα b ₅₅₈ χρησιμοποιώντας ανοσοαποτύπωση ή φασματική ανάλυση. Οι πιο ακριβείς, αλλά λιγότερο προσβάσιμες, είναι οι μοριακές βιολογικές μέθοδοι για τη διάγνωση της χρόνιας κοκκιωματώδους νόσου με τον προσδιορισμό δομικών ελαττωμάτων στα αντίστοιχα γονίδια.

Διάγνωση χρόνιας κοκκιωματώδους νόσου

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Θεραπεία χρόνιας κοκκιωματώδους νόσου

Με την έγκαιρη διάγνωση, την επαρκή πρόληψη και την κατάλληλη θεραπεία, τα παιδιά με χρόνια κοκκιωματώδη νόσο μπορούν να έχουν μια ικανοποιητική ποιότητα ζωής. Σε σοβαρές περιπτώσεις και με κίνδυνο αναπηρίας, μια ριζική μέθοδος θεραπείας είναι η αλλογενής μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων, η απόφαση για την πραγματοποίησή της εξαρτάται από πολλούς παράγοντες και λαμβάνεται συλλογικά. Η θεραπεία αυτή πραγματοποιείται σε κλινικές υψηλής εξειδίκευσης. Αναπτύσσονται προσεγγίσεις στη γονιδιακή θεραπεία, αλλά μέχρι στιγμής πρόκειται για μια καθαρά πειραματική μέθοδο.

Θεραπεία χρόνιας κοκκιωματώδους νόσου