Επικουρική χημειοθεραπεία και ανοσοθεραπεία για καρκίνο της ουροδόχου κύστης

Θεραπεία καρκίνου της ουροδόχου κύστης (στάδιο Ta, Τ1, Cis)

Χημειοθεραπεία και ανοσοθεραπεία adjuvant

Παρά το γεγονός ότι ριζικά έκανε TOUR συνήθως σας επιτρέπει να καταργήσει πλήρως το επιφανειακών όγκων της ουροδόχου κύστης, όμως, είναι συχνά (σε 30-80% των περιπτώσεων) επαναληφθεί, και σε μερικούς ασθενείς η νόσος εξελίσσεται.

Με βάση τα αποτελέσματα των 24 τυχαιοποιημένες μελέτες, που περιλαμβάνουν 4863 ασθενείς με επιπολής όγκους της ουροδόχου κύστης, ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός για την Έρευνα και Θεραπεία του Καρκίνου της ουροδόχου κύστης, το 2007, ανέπτυξε μια μεθοδολογία προοπτική αξιολόγησης του κινδύνου υποτροπής και εξέλιξης των όγκων. Η μέθοδος βασίζεται σε ένα σύστημα 6-σημείο ανάλυση πολλαπλών παραγόντων κινδύνου: ο αριθμός των όγκων, το μέγιστο μέγεθος του όγκου, το ποσοστό υποτροπής στην ιστορία, το στάδιο της νόσου, η παρουσία του CIS, ο βαθμός της διαφοροποίησης του όγκου. Το άθροισμα αυτών των βαθμολογιών προσδιορίζεται από τον κίνδυνο υποτροπής ή εξέλιξης της νόσου σε%.

Σύστημα για τον υπολογισμό των παραγόντων κινδύνου για υποτροπή και πρόοδο επιφανειακών όγκων της ουροδόχου κύστης

Κίνδυνος παράγοντα	Επανάληψη	Πρόοδος
Αριθμός όγκων
Το μόνο	0	0
Από 2 έως 7	3	3
28	β	3
Διάμετρος όγκου
<3 cm	0	0
23 εκατοστά	3	3
Προηγούμενη υποτροπή
πρωτοπαθή υποτροπή	0	0
λιγότερο από 1 υποτροπή ετησίως	2	2
περισσότερες από 1 υποτροπές ετησίως	4	2
Στάδιο της νόσου
Ναι	0	0
Τ1	1	4
CIS
Όχι	0	0
Υπάρχουν	1	6ο
Βαθμός διαφοροποίησης
G1	0	0
G2	1	0
G3	2	5
Συνολικοί πόντοι	0-17	0-23

[1], [2], [3],

Ομάδες επιφανειακών όγκων της ουροδόχου κύστης σύμφωνα με παράγοντες κινδύνου

• Όγκοι μικρού κινδύνου:
  • ενιαία?
  • Ναι
  • ιδιαίτερα διαφοροποιημένη;
  • με μήκος <3 cm.
• Όγκοι υψηλού κινδύνου:
  • Τ1;
  • χαμηλής διαφοροποίησης ·
  • πολλαπλά;
  • πολύ επαναλαμβανόμενη;
  • CIS.
• Όγκοι ενδιάμεσου κινδύνου:
  • Ta-Τ1;
  • μεσαίας διαφοροποίησης.
  • πολλαπλά;
  • με διαστάσεις> 3 cm.

Από τα παραπάνω δεδομένα καθίσταται σαφής η ανάγκη χημειοθεραπείας ανοσοενισχυτικού ή ανοσοθεραπείας μετά από TUR της ουροδόχου κύστης σε όλους σχεδόν τους ασθενείς με επιφανειακό καρκίνο.

Οι στόχοι και οι πιθανοί μηχανισμοί τοπικής χημειοθεραπείας και ανοσοθεραπείας είναι η πρόληψη της εμφύτευσης των καρκινικών κυττάρων στην πρώιμη περίοδο μετά το TUR. μείωση της πιθανότητας επανεμφάνισης ή εξέλιξης της νόσου και απομάκρυνση υπολειπόμενου ιστού όγκου με ατελής αφαίρεση («αιμιρεξία»).

Ενδοεπιχειρησιακή χημειοθεραπεία

Υπάρχουν δύο καθεστώτα ενδοκυστική χημειοθεραπεία μετά TURBT επί της επιφανείας του καρκίνου: μία εγκατάσταση στην πρώιμη μετεγχειρητική περίοδο (η πρώτη 24 h) και πολλαπλές δόσεις των επικουρική χημειοθεραπεία.

Ενιαία ενστάλαξη σε σύντομο χρονικό διάστημα μετά τη χειρουργική επέμβαση

Για την ενδοκυστική χημειοθεραπεία με την ίδια επιτυχία ισχύουν μιτομυκίνη, επιρουβικίνη και δοξορουβικίνη. Η ενδοκυστική χορήγηση χημειοθεραπευτικών φαρμάκων πραγματοποιείται με τη χρήση καθετήρα ουρήθρας. Το παρασκεύασμα αραιώνεται σε 30-50 ml διαλύματος 0,9% χλωριούχου νατρίου (ή αποσταγμένο νερό) και χορηγείται μέσα στην κύστη για 1-2 ώρες Τυπικές δοσολογίες για μιτομυκίνη περιλαμβάνουν 20-40 mg της epirubicin -. 50-80 mg. για τη δοξορουβικίνη 50 mg. Για να αποφευχθεί η αραίωση του φαρμάκου με ούρα, οι ασθενείς την ημέρα της ενστάλαξης περιορίζουν σοβαρά την πρόσληψη υγρού. Για καλύτερη επαφή του χημειοθεραπευτή με τη βλεννογόνο της ουροδόχου κύστης, συνιστάται η συχνή αλλαγή της θέσης του σώματος πριν από την ούρηση.

Όταν χρησιμοποιείτε μιτομυκίνη πρέπει να εξετάσει την πιθανότητα αλλεργικής αντίδρασης του δέρματος με ερυθρότητα του παλάμες και τα γεννητικά όργανα (6% των ασθενών), η οποία είναι εύκολα αποφευχθούν με την προσεκτική γάντζο χέρι ή τα γεννητικά όργανα και αμέσως μετά το πρώτο ούρηση μετά την ενστάλαξη του παρασκευάσματος. Η διαρκής τοπικές και ακόμη συστηματικές επιπλοκές συμβαίνουν συνήθως όταν εξαγγείωση του φαρμάκου, έτσι εγκατάσταση νωρίς (μέσα σε 24 ώρες μετά την TUR) αντενδείκνυται σε περιπτώσεις όπου υπάρχουν υπόνοιες εξω- ή ενδοπεριτοναϊκή διάτρηση της κύστης, η οποία μπορεί τυπικά να συμβεί κατά την επιθετική TURBT.

Λόγω του κινδύνου συστηματικής (αιματογενής) εξάπλωσης, η τοπική χημειοθεραπεία και η ανοσοθεραπεία αντενδείκνυται στη μακροαιτουρία. Μια ενιαία εγκατάσταση χημειοθεραπείας μειώνει τον κίνδυνο υποτροπής κατά 40-50%, με βάση την οποία εκτελείται σε όλους σχεδόν τους ασθενείς. Μία εφάπαξ έγχυση ενός χημειοθεραπευτικού παράγοντα σε μεταγενέστερο χρόνο μειώνει την αποτελεσματικότητα της μεθόδου κατά συντελεστή 2.

Η μείωση της συχνότητας εμφάνισης επανεμφάνισης εμφανίζεται εντός 2 ετών, η οποία έχει ιδιαίτερη σημασία σε ασθενείς με χαμηλό ογκολογικό κίνδυνο, για τους οποίους μια ενιαία εγκατάσταση έχει καταστεί η κύρια μέθοδος μεταφυλαξίας. Ωστόσο, μια ενιαία εγκατάσταση είναι ανεπαρκής στη μέση και, ειδικά, ένα υψηλού κινδύνου και αυτοί οι ασθενείς λόγω της υψηλής πιθανότητας επανεμφάνισης και εξέλιξης της νόσου που έχει ανάγκη πρόσθετων χημειοθεραπείας ανοσοενισχυτικό ή ανοσοθεραπεία.

Πρόσθετη πολλαπλή ένεση χημικής ουσίας

Η θεραπεία του καρκίνου της ουροδόχου κύστης συνίσταται στην πολλαπλή ενδοκυστική χορήγηση των ίδιων χημειοθεραπευτικών φαρμάκων. Η χημειοθεραπεία είναι αποτελεσματική για τη μείωση του κινδύνου επανεμφάνισης. αλλά όχι αρκετά αποτελεσματική για να αποτρέψει την εξέλιξη του όγκου. Τα δεδομένα σχετικά με τη βέλτιστη διάρκεια και συχνότητα της ενδοκυστικής χημειοθεραπείας είναι αντιφατικά. Σύμφωνα με μια τυχαιοποιημένη δοκιμή

Ευρωπαϊκός Οργανισμός για την Έρευνα και Θεραπεία του καρκίνου της ουροδόχου κύστης, η μηνιαία εγκατάσταση εντός 12 μηνών δεν βελτιώσει τα αποτελέσματα της θεραπείας σε σύγκριση με εκείνη για 6 μήνες, με την προϋπόθεση ότι η πρώτη εγκατάσταση έγινε αμέσως μετά την TUR Σε άλλες τυχαιοποιημένες μελέτες. η συχνότητα επανεμφάνισης με ετήσια πορεία θεραπείας (19 εγκαταστάσεις) ήταν χαμηλότερη σε σύγκριση με ένα τρίμηνο κύκλο (9 ενέσεων) epirubicin.

[4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Ενδοεπιχειρησιακή ανοσοθεραπεία

Για τους ασθενείς με επιφανειακό καρκίνο ουροδόχου κύστης με υψηλό κίνδυνο υποτροπής και εξέλιξης πιο αποτελεσματική μέθοδος μεταφύλαξη ενδοκυστική ανοσοθεραπεία με BCG, την εισαγωγή η οποία οδηγεί σε μια σήμανση ανοσοαπόκριση: στα ούρα και το τοίχωμα της ουροδόχου κύστης εκφράζεται κυτοκίνες (ιντερφερόνη γ, ιντερλευκίνη-2, κλπ). . διέγερση παραγόντων κυτταρικής ανοσίας. Αυτό ενεργοποιεί τα κυτταροτοξικά μηχανισμούς ανοσολογικής απόκρισης που αποτελούν τη βάση της αποτελεσματικότητας του BCG στην πρόληψη της υποτροπής και εξέλιξης.

Το εμβόλιο BCG αποτελείται από εξασθενημένα μυκοβακτήρια. Αναπτύχθηκε ως εμβόλιο για τη φυματίωση, αλλά έχει επίσης αντικαρκινική δραστηριότητα. Το εμβόλιο BCG είναι μια λυοφιλοποιημένη σκόνη που αποθηκεύεται κατεψυγμένη. Παράγεται από διάφορες εταιρείες, αλλά όλοι οι κατασκευαστές χρησιμοποιούν την καλλιέργεια μυκοβακτηρίων. που υποβλήθηκε στο Ινστιτούτο Pasteur στη Γαλλία.

Το εμβόλιο BCG αραιώνεται σε 50 ml διαλύματος χλωριούχου νατρίου 0,9% και ενίεται αμέσως στην ουροδόχο κύστη μέσω του καθετήρα ουρήθρας κάτω από τη βαρύτητα του διαλύματος. Επικουρική θεραπεία του καρκίνου της ουροδόχου κύστης αρχίζουν 2-4 εβδομάδες μετά TURBT (ο χρόνος που απαιτείται για επαναεπιθηλιοποίηση) για να μειώσετε τον κίνδυνο αιματογενής διασπορά των ζωντανών βακτηρίων. Στην περίπτωση τραυματικού καθετηριασμού, η διαδικασία ενστάλαξης αναβάλλεται για αρκετές ημέρες. Μετά την ενστάλαξη επί 2 ώρες, ο ασθενής δεν χρειάζεται να ουρούν συχνά απαραίτητο να αλλάξει η θέση του σώματος για μια πλήρη αλληλεπίδραση του φαρμάκου με το βλεννογόνο μεμβράνη της ουροδόχου κύστης (τις στροφές από τη μια πλευρά στην άλλη). Την ημέρα της ενστάλαξης, θα πρέπει να σταματήσετε να παίρνετε υγρά και διουρητικά για να μειώσετε την αραίωση του φαρμάκου με ούρα.

Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται για την ανάγκη πλύσης της τουαλέτας μετά την ούρηση, αν και ο κίνδυνος μόλυνσης των νοικοκυριών θεωρείται υποθετικός. Παρά τα πλεονεκτήματα του BCG σε σύγκριση με χημειοθεραπεία με ανοσοενισχυτικό, είναι γενικά αποδεκτό ότι η ανοσοθεραπεία συνιστάται μόνο για ασθενείς με υψηλό ογκολογικό κίνδυνο. Αυτό οφείλεται στην πιθανότητα εμφάνισης διαφόρων σοβαρών επιπλοκών (κυστίτιδα, αύξηση της θερμοκρασίας, προστατίτιδα, ορχίτιδα, ηπατίτιδα, σηψαιμία και ακόμη και θάνατος). Λόγω της εξέλιξης των επιπλοκών, είναι συχνά απαραίτητο να σταματήσετε την ανοσοενισχυτική θεραπεία. Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο ο διορισμός του σε ασθενείς με χαμηλό ογκολογικό κίνδυνο δεν είναι δικαιολογημένος.

Οι κύριες ενδείξεις για το εμβόλιο BCG είναι:

• CIS.
• παρουσία υπολειμματικού ιστού όγκου μετά από TUR.
• μεταφυλακτικά της υποτροπής του όγκου σε ασθενείς με υψηλό ογκολογικό κίνδυνο.

Μεγάλη σημασία αποδίδεται στη χρήση του εμβολίου BCG σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο εξέλιξης της νόσου, όπως αποδεικνύεται, μόνο αυτό το φάρμακο είναι σε θέση να μειώσει τον κίνδυνο ή να κόψει την πρόοδο του όγκου.

Απόλυτες αντενδείξεις στη θεραπεία BCG:

• ανοσοανεπάρκεια (για παράδειγμα, στο πλαίσιο λήψης κυτταροτοξικών φαρμάκων).
• αμέσως μετά το TUR.
• μακροσφαιρία (κίνδυνος αιματογενούς γενίκευσης της λοίμωξης, σηψαιμία και θάνατος).
• τραυματικό καθετηριασμό.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19],

Σχετικές αντενδείξεις στη θεραπεία BCG:

• ουρολοίμωξη ·
• ασθένειες του ήπατος, εξαιρουμένης της δυνατότητας χρήσης ισονιαζίδης στην περίπτωση της σηψαιμίας της φυματίωσης.
• φυματίωσης στην ιστορία.
• σοβαρές συν-νοσηρότητες.

Το κλασσικό σχήμα θεραπείας ανοσοενισχυτικού BCG ανέπτυξε εμπειρικά τον Μοράλες πριν από 30 χρόνια (εβδομαδιαία εγκατάσταση για 6 εβδομάδες). Ωστόσο, διαπιστώθηκε περαιτέρω ότι ένα μάθημα θεραπείας 6 εβδομάδων δεν είναι αρκετό. Υπάρχουν πολλές επιλογές για αυτό το πρόγραμμα: από 10 εγκαταστάσεις για 18 εβδομάδες έως 30 εγκαταστάσεις για 3 χρόνια. Αν και δεν έχει ακόμη αναπτυχθεί η βέλτιστη γενικά αποδεκτό σύστημα εφαρμογής της BCG, οι περισσότεροι ειδικοί συμφωνούν ότι είναι σε καλή ανεκτικότητα της διάρκειας της θεραπείας θα πρέπει
να μην είναι μικρότερη από 1 έτος (μετά τον πρώτο κύκλο 6 εβδομάδων για να επαναλάβει τα μαθήματα 3 εβδομάδων σε 3, 6 και 12 μήνες) .

Συστάσεις για ενδοκυστική χημειοθεραπεία ή θεραπεία BCG

• Εάν ο κίνδυνος επανεμφάνισης είναι χαμηλός ή μεσαίος και υπάρχει πολύ χαμηλός κίνδυνος εξέλιξης, είναι απαραίτητο να πραγματοποιηθεί μία μόνο εγκατάσταση του φαρμάκου.
• Σε χαμηλό ή μέσο κίνδυνο προόδου, ανεξάρτητα από τον κίνδυνο υποτροπής. Μετά από μία ένεση χημειοθεραπευτικού φαρμάκου είναι απαραίτητο να διατηρηθεί η ανοσοενισχυτική ενδοεστιακή χημειοθεραπεία (6-12 μήνες) ή η ανοσοθεραπεία (BCG για 1 έτος).
• Με υψηλό κίνδυνο εξέλιξης, ενδείκνυται ενδοκυστική ανοσοθεραπεία (BCG για τουλάχιστον 1 χρόνο) ή άμεση ριζική κυστεκτομή.
• Όταν επιλέγετε μια συγκεκριμένη θεραπεία, είναι απαραίτητο να αξιολογήσετε πιθανές επιπλοκές.

Θεραπεία καρκίνου της ουροδόχου κύστης (στάδιο Τ2, Τ3, Τ4)

Θεραπεία καρκίνου της ουροδόχου κύστης (στάδιο Τ2, Τ3, Τ4) - συστηματική χημειοθεραπεία για καρκίνο της ουροδόχου κύστης.

Περίπου 15% των ασθενών στην ανίχνευση του καρκίνου της ουροδόχου κύστης είναι επίσης διαγνωστεί με περιφερειακές ή απομακρυσμένες μεταστάσεις, και σχεδόν το ήμισυ των ασθενών μετάσταση λαμβάνει χώρα μετά από ριζική κυστεκτομή ή ακτινοθεραπεία. Χωρίς πρόσθετη θεραπεία, το ποσοστό επιβίωσης τέτοιων ασθενών είναι αμελητέο.

Τα κύρια συστεμική σισπλατίνη χημειοθεραπεία φάρμακο χημειοθεραπείας αλλά μονοθεραπεία αποτελέσματα ήταν σημαντικά κατώτερα από αυτά της σύγκρισης με τη συνδυασμένη χρήση της μεθοτρεξάτης φαρμάκου, και δοξορουβικίνη vinolastinom (MVAC). Ωστόσο, η θεραπεία του καρκίνου της ουροδόχου κύστης MVAC συνοδεύεται από σοβαρή τοξικότητα (ποσοστό θνησιμότητας στο υπόβαθρο της θεραπείας είναι 3-4%).

Τα τελευταία χρόνια, έχει προταθεί η χρήση ενός νέου χημειοθεραπευτικού φαρμάκου γεμσιταβίνης σε συνδυασμό με σισπλατίνη, το οποίο επέτρεψε την επίτευξη παρόμοιων αποτελεσμάτων MVAC με σημαντικά μικρότερη τοξικότητα.

Συνδυασμός χημειοθεραπείας σε 40-70% των ασθενών μερικώς ή πλήρως αποτελεσματικά που χρησίμευσε ως βάση για την χρήση του σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία ή iistektomiey εισαγωγική λειτουργία ή συμπληρωματική θεραπεία.

Neoadyuvantiaya δείξει ότι οι ασθενείς χημειοθεραπεία συνδυασμού με στάδιο Τ2-T4a να ριζική κυστεκτομή ή ακτινοθεραπεία και έχει ως στόχο την θεραπεία του καρκίνου της ουροδόχου κύστης μικρομεταστάσεων δυνατόν, μειώνοντας την πιθανότητα reiidivirovaniya. και σε μερικούς ασθενείς για τη διατήρηση της ουροδόχου κύστης. Ασθενείς ευκολότερο να μεταφέρει το πρωτοβάθμιας επεξεργασίας (κυστεκτομή ή ακτινοβολία), αλλά Τυχαιοποιημένες μελέτες έχουν αποκαλύψει μικρά απόδοση ή έλλειψη αυτών. Σε μερικούς ασθενείς (όγκος του μικρού μεγέθους. Η απουσία υδρονέφρωση, θηλοειδούς δομή του όγκου, η δυνατότητα πλήρους απομάκρυνσης του όγκου με οπτική TUR) 40% των επικουρική χημειοθεραπεία σε συνδυασμό με ακτινοβολία επιτρέπεται να αποφευχθεί κυστεκτομή, ωστόσο, για μια τέτοια σύσταση, οι τυχαιοποιημένες μελέτες χρειάζονται.

Συστηματική χημειοθεραπεία με ανοσοενισχυτικό

Τα διάφορα συστήματα του (πρότυπο MVAC καθεστώς, τα ίδια φάρμακα σε υψηλές δόσεις, γεμσιταμπίνη σε συνδυασμό με σισπλατίνη) μελετηθούν σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη του Ευρωπαϊκού Οργανισμού για την Έρευνα και Θεραπεία του καρκίνου της ουροδόχου κύστης που δεν μας επιτρέπουν να προτείνουμε μία από τις παραλλαγές του.

Το σχήμα MVAC με μεταστατική βλάβη ήταν αποτελεσματικό μόνο μόνο για το 15-20% των ασθενών (παράταση ζωής μόνο για 13 μήνες). Τα αποτελέσματα ήταν καλύτερα σε ασθενείς με μετάσταση σε περιφερειακούς λεμφαδένες σε σύγκριση με μεταστάσεις σε μακρινά όργανα. Όταν ο συνδυασμός του MVAC ήταν αναποτελεσματικός, βρέθηκε μια υψηλή απόδοση της αντικατάστασης της λειτουργίας με τη γεμσιταβίνη και την πακλιταξέλη. Ως κύρια θεραπεία, τα καλά αποτελέσματα ελήφθησαν με τον συνδυασμό cisplatinum gemcitabine και paclitaxel.

Συμπερασματικά, πρέπει να σημειωθεί ότι η συστηματική χημειοθεραπεία δεν ενδείκνυται για επεμβατικό καρκίνο της ουροδόχου κύστης χωρίς την παρουσία μεταστάσεων. Οι βέλτιστες ενδείξεις για τη χρήση του μπορούν να προσδιοριστούν μόνο μετά την ολοκλήρωση τυχαιοποιημένων δοκιμών.

[20], [21], [22], [23], [24], [25],