Επικουρική χημειοθεραπεία και ανοσοθεραπεία για τον καρκίνο της ουροδόχου κύστης

Θεραπεία καρκίνου της ουροδόχου κύστης (στάδια Ta, T1, Cis)

Επικουρική χημειοθεραπεία και ανοσοθεραπεία

Παρά το γεγονός ότι η ριζική TUR συνήθως επιτρέπει την πλήρη αφαίρεση των επιφανειακών όγκων της ουροδόχου κύστης, αυτοί παρόλα αυτά συχνά (σε 30-80% των περιπτώσεων) υποτροπιάζουν και σε ορισμένους ασθενείς η νόσος εξελίσσεται.

Με βάση τα αποτελέσματα 24 τυχαιοποιημένων μελετών που περιελάμβαναν 4863 ασθενείς με επιφανειακούς όγκους της ουροδόχου κύστης, ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός για την Έρευνα και τη Θεραπεία του Καρκίνου της Ουροδόχου Κύστης ανέπτυξε μια μέθοδο για την προοπτική αξιολόγηση του κινδύνου υποτροπής και εξέλιξης του όγκου το 2007. Η μέθοδος βασίζεται σε ένα σύστημα 6 σημείων για την αξιολόγηση διαφόρων παραγόντων κινδύνου: αριθμός όγκων, μέγιστο μέγεθος όγκου, ιστορικό υποτροπής, στάδιο της νόσου, παρουσία CIS και βαθμός διαφοροποίησης του όγκου. Το άθροισμα αυτών των σημείων καθορίζει τον κίνδυνο υποτροπής ή εξέλιξης της νόσου σε ποσοστό.

Σύστημα υπολογισμού παραγόντων κινδύνου για υποτροπή και εξέλιξη επιφανειακών όγκων της ουροδόχου κύστης

Παράγοντας κινδύνου	Επανάληψη	Προχώρηση
Αριθμός όγκων
Ο μόνος	0	0
Από 2 έως 7	3	3
28	σι	3
Διάμετρος όγκου
<3 εκ.	0	0
23 εκ.	3	3
Προηγουμένως παρατηρηθείσα επανάληψη
Πρωτοπαθής υποτροπή	0	0
Λιγότερη από 1 υποτροπή ανά έτος	2	2
Περισσότερες από 1 υποτροπές ανά έτος	4	2
Στάδιο της νόσου
Ναί	0	0
Τ1	1	4
ΚΑΚ
Οχι	0	0
Φάω	1	6
Βαθμός διαφοροποίησης
G1	0	0
G2	1	0
G3	2	5
Συνολικοί βαθμοί	0-17	0-23

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Ομάδες επιφανειακών όγκων της ουροδόχου κύστης ανάλογα με τους παράγοντες κινδύνου

• Όγκοι χαμηλού κινδύνου:
  • οι μόνοι·
  • Οτι;
  • εξαιρετικά διαφοροποιημένοι·
  • μέγεθος <3 εκ.
• Όγκοι υψηλού κινδύνου:
  • Τ1;
  • κακώς διαφοροποιημένοι·
  • πολλαπλούς;
  • εξαιρετικά επαναλαμβανόμενο;
  • ΚΑΚ.
• Όγκοι μεσαίου κινδύνου:
  • Τα-Τ1;
  • μέτρια διαφοροποιημένη;
  • πολλαπλούς;
  • μέγεθος >3 εκ.

Από τα παραπάνω δεδομένα, γίνεται σαφές ότι η επικουρική χημειοθεραπεία ή ανοσοθεραπεία είναι απαραίτητη μετά από TUR της ουροδόχου κύστης σε όλους σχεδόν τους ασθενείς με επιφανειακό καρκίνο.

Οι στόχοι και οι υποθετικοί μηχανισμοί της τοπικής χημειοθεραπείας και ανοσοθεραπείας είναι η πρόληψη της εμφύτευσης καρκινικών κυττάρων νωρίς μετά την TUR, η μείωση της πιθανότητας υποτροπής ή εξέλιξης της νόσου και η αφαίρεση του υπολειμματικού ιστού του όγκου εάν δεν αφαιρεθεί πλήρως («ημιέκκριση»).

Ενδοκυστική χημειοθεραπεία

Υπάρχουν δύο σχήματα ενδοκυστικής χημειοθεραπείας μετά από TUR της ουροδόχου κύστης για επιφανειακό καρκίνο: μία εφάπαξ ενστάλαξη στα πρώιμα στάδια μετά την επέμβαση (εντός των πρώτων 24 ωρών) και επικουρική πολλαπλή χορήγηση του χημειοθεραπευτικού φαρμάκου.

Μία ενστάλαξη στα πρώιμα στάδια μετά από χειρουργική επέμβαση

Η μιτομυκίνη, η επιρουβικίνη και η δοξορουβικίνη χρησιμοποιούνται με την ίδια επιτυχία για ενδοκυστική χημειοθεραπεία. Η ενδοκυστική χορήγηση χημειοθεραπευτικών φαρμάκων πραγματοποιείται χρησιμοποιώντας ουρηθρικό καθετήρα. Το φάρμακο αραιώνεται σε 30-50 ml διαλύματος χλωριούχου νατρίου 0,9% (ή απεσταγμένο νερό) και εγχέεται στην ουροδόχο κύστη για 1-2 ώρες. Οι συνήθεις δόσεις για τη μιτομυκίνη είναι 20-40 mg, για την επιρουβικίνη - 50-80 mg. για τη δοξορουβικίνη 50 mg. Προκειμένου να αποφευχθεί η αραίωση του φαρμάκου με τα ούρα, οι ασθενείς περιορίζουν σημαντικά την πρόσληψη υγρών την ημέρα της ενστάλαξης. Για καλύτερη επαφή του χημειοθεραπευτικού φαρμάκου με τον βλεννογόνο της ουροδόχου κύστης, συνιστάται η συχνή αλλαγή θέσης του σώματος πριν από την ούρηση.

Κατά τη χρήση μιτομυκίνης, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα αλλεργικής αντίδρασης με ερυθρότητα του δέρματος των παλαμών και των γεννητικών οργάνων (στο 6% των ασθενών), η οποία μπορεί εύκολα να προληφθεί με προσεκτικό πλύσιμο των χεριών και των γεννητικών οργάνων αμέσως μετά την πρώτη ούρηση μετά την ενστάλαξη του φαρμάκου. Σοβαρές τοπικές και ακόμη και συστηματικές επιπλοκές εμφανίζονται συνήθως με εξαγγείωση του φαρμάκου, επομένως η πρώιμη ενστάλαξη (εντός 24 ωρών μετά την TUR) αντενδείκνυται εάν υπάρχει υποψία εξω- ή ενδοπεριτοναϊκής διάτρησης της ουροδόχου κύστης, η οποία συνήθως μπορεί να συμβεί με επιθετική TUR της ουροδόχου κύστης.

Λόγω του κινδύνου συστηματικής (αιματογενούς) εξάπλωσης, η τοπική χημειοθεραπεία και η ανοσοθεραπεία αντενδείκνυνται επίσης στη μακροαιματουρία. Μία εφάπαξ ενστάλαξη χημειοθεραπευτικού φαρμάκου μειώνει τον κίνδυνο υποτροπής κατά 40-50%, βάσει του οποίου πραγματοποιείται σε σχεδόν όλους τους ασθενείς. Μία εφάπαξ χορήγηση χημειοθεραπευτικού φαρμάκου σε μεταγενέστερη ημερομηνία μειώνει την αποτελεσματικότητα της μεθόδου κατά 2 φορές.

Η μείωση του ποσοστού υποτροπής συμβαίνει εντός 2 ετών, κάτι που έχει ιδιαίτερη σημασία σε ασθενείς με χαμηλό ογκολογικό κίνδυνο, για τους οποίους η μία μόνο εγκατάσταση έχει γίνει η κύρια μέθοδος μεταφύλαξης. Ωστόσο, η μία μόνο εγκατάσταση δεν επαρκεί για ασθενείς με μέτριο και, ιδιαίτερα, υψηλό ογκολογικό κίνδυνο, και αυτοί οι ασθενείς, λόγω της υψηλής πιθανότητας υποτροπής και εξέλιξης της νόσου, χρειάζονται πρόσθετη ανοσοενισχυτική χημειοθεραπεία ή ανοσοθεραπεία.

Χορήγηση πολλαπλής επικουρικής χημειοθεραπείας

Η θεραπεία του καρκίνου της ουροδόχου κύστης περιλαμβάνει επαναλαμβανόμενη ενδοκυστική χορήγηση των ίδιων χημειοθεραπευτικών φαρμάκων. Η χημειοθεραπεία είναι αποτελεσματική στη μείωση του κινδύνου υποτροπής, αλλά δεν είναι αρκετά αποτελεσματική για να αποτρέψει την εξέλιξη του όγκου. Τα δεδομένα σχετικά με τη βέλτιστη διάρκεια και συχνότητα της ενδοκυστικής χημειοθεραπείας είναι αμφιλεγόμενα. Σύμφωνα με μια τυχαιοποιημένη δοκιμή

Σύμφωνα με τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Έρευνας και Θεραπείας του Καρκίνου της Κύστης, η μηνιαία ενστάλαξη για 12 μήνες δεν βελτίωσε τα αποτελέσματα της θεραπείας σε σύγκριση με τους 6 μήνες, υπό την προϋπόθεση ότι η πρώτη ενστάλαξη πραγματοποιήθηκε αμέσως μετά την TUR. Σύμφωνα με άλλες τυχαιοποιημένες δοκιμές, το ποσοστό υποτροπής με μονοετή αγωγή (19 ενστάλαξεις) ήταν χαμηλότερο σε σύγκριση με 3μηνη αγωγή (9 ενστάλαξεις) επιρουβικίνης.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Ενδοκυστική ανοσοθεραπεία

Για ασθενείς με επιφανειακό καρκίνο της ουροδόχου κύστης με υψηλό κίνδυνο υποτροπής και εξέλιξης, η πιο αποτελεσματική μέθοδος μεταφύλαξης είναι η ενδοκυστική ανοσοθεραπεία με το εμβόλιο BCG, η χορήγηση του οποίου οδηγεί σε έντονη ανοσολογική απόκριση: κυτοκίνες (ιντερφερόνη γ, ιντερλευκίνη-2, κ.λπ.) εκφράζονται στα ούρα και στο τοίχωμα της ουροδόχου κύστης. Διέγερση παραγόντων κυτταρικής ανοσίας. Αυτή η ανοσολογική απόκριση ενεργοποιεί κυτταροτοξικούς μηχανισμούς, οι οποίοι αποτελούν τη βάση της αποτελεσματικότητας του BCG στην πρόληψη της υποτροπής και της εξέλιξης της νόσου.

Το εμβόλιο BCG αποτελείται από εξασθενημένα μυκοβακτήρια. Αναπτύχθηκε ως εμβόλιο για τη φυματίωση, αλλά έχει και αντικαρκινική δράση. Το εμβόλιο BCG είναι μια λυοφιλοποιημένη σκόνη που αποθηκεύεται κατεψυγμένη. Παράγεται από διάφορες εταιρείες, αλλά όλοι οι κατασκευαστές χρησιμοποιούν καλλιέργεια μυκοβακτηρίου που λαμβάνεται στο Ινστιτούτο Παστέρ στη Γαλλία.

Το εμβόλιο BCG αραιώνεται σε 50 ml διαλύματος χλωριούχου νατρίου 0,9% και εγχέεται αμέσως στην ουροδόχο κύστη μέσω ουρηθρικού καθετήρα υπό τη δύναμη της βαρύτητας του διαλύματος. Η επικουρική θεραπεία του καρκίνου της ουροδόχου κύστης ξεκινά 2-4 εβδομάδες μετά την ουρολοίμωξη της ουροδόχου κύστης (ο χρόνος που απαιτείται για την επαναεπιθηλιοποίηση) για να μειωθεί ο κίνδυνος αιματογενούς διασποράς ζωντανών βακτηρίων. Σε περίπτωση τραυματικού καθετηριασμού, η διαδικασία ενστάλαξης αναβάλλεται για αρκετές ημέρες. Μετά την ενστάλαξη, ο ασθενής δεν πρέπει να ουρεί για 2 ώρες, είναι απαραίτητο να αλλάζει συχνά τη θέση του σώματος για την πλήρη αλληλεπίδραση του φαρμάκου με τον βλεννογόνο της ουροδόχου κύστης (στροφή από τη μία πλευρά στην άλλη). Την ημέρα της ενστάλαξης, η λήψη υγρών και τα διουρητικά θα πρέπει να διακόπτονται για να μειωθεί η αραίωση του φαρμάκου στα ούρα.

Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται για την ανάγκη πλύσης της τουαλέτας μετά την ούρηση, αν και ο κίνδυνος οικιακής μόλυνσης θεωρείται υποθετικός. Παρά τα πλεονεκτήματα του BCG σε σύγκριση με την επικουρική χημειοθεραπεία, είναι γενικά αποδεκτό ότι η ανοσοθεραπεία συνιστάται μόνο σε ασθενείς με υψηλό ογκολογικό κίνδυνο. Αυτό οφείλεται στην πιθανότητα εμφάνισης διαφόρων, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών, επιπλοκών (κυστίτιδα, πυρετός, προστατίτιδα, ορχίτιδα, ηπατίτιδα, σήψη, ακόμη και θάνατος). Λόγω της εμφάνισης επιπλοκών, η επικουρική θεραπεία συχνά πρέπει να διακόπτεται. Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο η χορήγησή της σε ασθενείς με χαμηλό ογκολογικό κίνδυνο δεν δικαιολογείται.

Οι κύριες ενδείξεις για τη συνταγογράφηση του εμβολίου BCG:

• ΚΑΚ;
• παρουσία υπολειμματικού ιστού όγκου μετά από TUR.
• μεταφύλαξη της υποτροπής του όγκου σε ασθενείς με υψηλό ογκολογικό κίνδυνο.

Μεγάλη σημασία αποδίδεται στη χρήση του εμβολίου BCG σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο εξέλιξης της νόσου, καθώς έχει αποδειχθεί ότι μόνο αυτό το φάρμακο μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο ή να καθυστερήσει την εξέλιξη του όγκου.

Απόλυτες αντενδείξεις για τη θεραπεία με BCG:

• ανοσοανεπάρκεια (για παράδειγμα, λόγω λήψης κυτταροστατικών).
• αμέσως μετά το TUR·
• μακροαιματουρία (κίνδυνος αιματογενούς γενίκευσης της λοίμωξης, σήψης και θανάτου).
• τραυματικός καθετηριασμός.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Σχετικές αντενδείξεις για τη θεραπεία με BCG:

• ουρολοίμωξη;
• ηπατικές παθήσεις που αποκλείουν τη χρήση ισονιαζίδης σε περίπτωση φυματιώδους σήψης.
• ιστορικό φυματίωσης;
• σοβαρές συνυπάρχουσες ασθένειες.

Το κλασικό σχήμα επικουρικής θεραπείας BCG αναπτύχθηκε εμπειρικά από τον Morales πριν από περισσότερα από 30 χρόνια (εβδομαδιαία ενστάλαξη για 6 εβδομάδες). Ωστόσο, αργότερα διαπιστώθηκε ότι μια 6εβδομάδων αγωγή είναι ανεπαρκής. Υπάρχουν αρκετές παραλλαγές αυτού του σχήματος: από 10 ενστάλαξεις για 18 εβδομάδες έως 30 ενστάλαξεις για 3 χρόνια. Αν και δεν έχει ακόμη αναπτυχθεί ένα βέλτιστο, γενικά αποδεκτό σχήμα BCG, οι περισσότεροι ειδικοί συμφωνούν ότι, εάν είναι καλά ανεκτό, η διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει
να είναι τουλάχιστον 1 έτος (μετά την πρώτη αγωγή των 6 εβδομάδων, επαναλαμβανόμενα 3 εβδομάδων σχήματα χορηγούνται μετά από 3, 6 και 12 μήνες).

Συστάσεις για ενδοκυστική χημειοθεραπεία ή θεραπεία με BCG

• Σε περιπτώσεις χαμηλού ή μέτριου κινδύνου υποτροπής και πολύ χαμηλού κινδύνου εξέλιξης, είναι απαραίτητο να πραγματοποιηθεί μία μόνο ενστάλαξη του χημικού σκευάσματος.
• Σε περίπτωση χαμηλού ή μέτριου κινδύνου εξέλιξης, ανεξάρτητα από τον βαθμό κινδύνου υποτροπής, μετά από μία εφάπαξ χορήγηση του χημειοθεραπευτικού φαρμάκου, είναι απαραίτητη η χορήγηση ενδοκυστικής χημειοθεραπείας συντήρησης με ανοσοενισχυτικό (6-12 μήνες) ή η ανοσοθεραπεία (BCG για 1 έτος).
• Σε περίπτωση υψηλού κινδύνου εξέλιξης, ενδείκνυται ενδοκυστική ανοσοθεραπεία (BCG για τουλάχιστον 1 έτος) ή άμεση ριζική κυστεκτομή.
• Κατά την επιλογή μιας ή άλλης θεραπείας, είναι απαραίτητο να αξιολογηθούν οι πιθανές επιπλοκές.

Θεραπεία καρκίνου της ουροδόχου κύστης (στάδια Τ2, Τ3, Τ4)

Θεραπεία καρκίνου της ουροδόχου κύστης (στάδια Τ2, Τ3, Τ4) - συστηματική χημειοθεραπεία καρκίνου της ουροδόχου κύστης.

Περίπου το 15% των ασθενών που διαγιγνώσκονται με καρκίνο της ουροδόχου κύστης έχουν επίσης περιφερειακές ή απομακρυσμένες μεταστάσεις και σχεδόν οι μισοί ασθενείς αναπτύσσουν μεταστάσεις μετά από ριζική κυστεκτομή ή ακτινοθεραπεία. Χωρίς πρόσθετη θεραπεία, αυτοί οι ασθενείς έχουν χαμηλά ποσοστά επιβίωσης.

Το κύριο χημειοθεραπευτικό φάρμακο στη συστηματική χημειοθεραπεία είναι η σισπλατίνη, αλλά με τη μορφή μονοθεραπείας, τα αποτελέσματα της θεραπείας είναι σημαντικά κατώτερα από αυτά σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη, βινολαστίνη και δοξορουβικίνη (MVAC). Ωστόσο, η θεραπεία του καρκίνου της ουροδόχου κύστης με MVAC συνοδεύεται από σοβαρή τοξικότητα (η θνησιμότητα κατά τη διάρκεια της θεραπείας είναι 3-4%).

Τα τελευταία χρόνια έχει προταθεί η χρήση ενός νέου χημειοθεραπευτικού φαρμάκου, της γεμσιταβίνης, σε συνδυασμό με σισπλατίνη, η οποία έχει καταστήσει δυνατή την επίτευξη αποτελεσμάτων παρόμοιων με την MVAC με σημαντικά μικρότερη τοξικότητα.

Η συνδυασμένη χημειοθεραπεία είναι μερικώς ή πλήρως αποτελεσματική στο 40-70% των ασθενών, γεγονός που χρησίμευσε ως βάση για τη χρήση της σε συνδυασμό με κυστεκτομή ή ακτινοθεραπεία σε νεοεπικουρική ή επικουρική θεραπεία.

Η νεοεπικουρική συνδυασμένη χημειοθεραπεία ενδείκνυται για ασθενείς με στάδιο T2-T4a πριν από ριζική κυστεκτομή ή ακτινοθεραπεία και στοχεύει στη θεραπεία του καρκίνου της ουροδόχου κύστης και πιθανών μικρομεταστάσεων, μειώνοντας την πιθανότητα υποτροπής. Και σε ορισμένους ασθενείς, για τη διατήρηση της ουροδόχου κύστης. Οι ασθενείς την ανέχονται καλύτερα πριν από την κύρια θεραπεία (κυστεκτομή ή ακτινοβολία), αλλά τυχαιοποιημένες μελέτες έχουν δείξει ασήμαντη αποτελεσματικότητά της ή έλλειψη αυτής. Σε ορισμένους ασθενείς (μικρός όγκος, απουσία υδρονέφρωσης, θηλώδης δομή όγκου, πιθανότητα πλήρους οπτικής αφαίρεσης του όγκου με TUR) στο 40% των περιπτώσεων, η επικουρική χημειοθεραπεία σε συνδυασμό με ακτινοβολία κατέστησε δυνατή την αποφυγή κυστεκτομής, αλλά απαιτούνται τυχαιοποιημένες μελέτες για μια τέτοια σύσταση.

Επικουρική συστηματική χημειοθεραπεία

Τα διάφορα σχήματά του (τυπικό σχήμα MVAC, τα ίδια φάρμακα σε υψηλές δόσεις, γεμσιταβίνη σε συνδυασμό με σισπλατίνη) βρίσκονται υπό μελέτη σε μια τυχαιοποιημένη δοκιμή του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Έρευνας και Θεραπείας του Καρκίνου της Κύστης, η οποία δεν μας επιτρέπει ακόμη να προτείνουμε μία από τις επιλογές του.

Το σχήμα MVAC για τη μεταστατική νόσο ήταν αποτελεσματικό μόνο σε > 15-20% των ασθενών (παράταση ζωής μόνο κατά 13 μήνες). Τα αποτελέσματα ήταν καλύτερα σε ασθενείς με μετάσταση σε περιφερειακούς λεμφαδένες σε σύγκριση με μετάσταση σε απομακρυσμένα όργανα. Όταν ο συνδυασμός MVAC ήταν αναποτελεσματικός, διαπιστώθηκε υψηλή αποτελεσματικότητα στην αντικατάσταση του σχήματος με γεμσιταβίνη και πακλιταξέλη. Ως κύρια θεραπεία, επιτεύχθηκαν καλά αποτελέσματα με συνδυασμό σισπλατίνης, γεμσιταβίνης και πακλιταξέλης.

Συμπερασματικά, θα πρέπει να σημειωθεί ότι η συστηματική χημειοθεραπεία δεν ενδείκνυται για διηθητικό καρκίνο της ουροδόχου κύστης χωρίς μεταστάσεις. Οι βέλτιστες ενδείξεις για τη χρήση της μπορούν να καθοριστούν μόνο μετά την ολοκλήρωση τυχαιοποιημένων δοκιμών.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]