Επιδράσεις της ραμιπρίλης σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και αρτηριακή υπέρταση

Ο σακχαρώδης διαβήτης (ΣΔ) είναι μια από τις πιο συχνές ασθένειες στον σύγχρονο κόσμο, με τον διαβήτη τύπου 2 να κυριαρχεί στη δομή του, με περίπου 250 εκατομμύρια ασθενείς. Η αρτηριακή υπέρταση (ΑΥ) εμφανίζεται σε περίπου 80% των ασθενών με διαβήτη τύπου 2. Η συννοσηρότητα αυτών των δύο αλληλένδετων ασθενειών αυξάνει σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης πρόωρης αναπηρίας και θνησιμότητας από καρδιαγγειακές επιπλοκές. Κατά συνέπεια, η διόρθωση της αρτηριακής πίεσης (ΑΠ) αποτελεί προτεραιότητα στη θεραπεία ασθενών με διαβήτη. Μεταξύ των σύγχρονων αντιυπερτασικών φαρμάκων, ίσως η πιο μελετημένη κατηγορία φαρμάκων είναι οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ΑΜΕΑ).

Πράγματι, προς το παρόν, ο πρωταγωνιστικός ρόλος στην παθογένεση της αρτηριακής υπέρτασης σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 αποδίδεται στην ενεργοποίηση των συστημάτων συμπαθητικού-επινεφριδίων και ρενίνης-αγγειοτενσίνης (RAS). Η βασική ορμόνη-τελεστής του RAS είναι η αγγειοτενσίνη, η οποία έχει ισχυρή αγγειοσυσπαστική δράση, αυξάνει την επαναρρόφηση νατρίου και νερού, τη συμπαθητική και επινεφριδιακή δραστηριότητα και ρυθμίζει όχι μόνο λειτουργικές αλλά και δομικές αλλαγές στους μυοκαρδιακούς και αγγειακούς ιστούς.

Η φαρμακολογική δράση του ACE έγκειται στην ικανότητα να καταστέλλει τη δράση του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης Ι (ή κινινάσης II) και, ως εκ τούτου, να επηρεάζει τη λειτουργική δράση του συστήματος RAS και των συστημάτων καλλικρεΐνης-κινίνης. Αναστέλλοντας τη δράση του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης Ι, οι αναστολείς ACE μειώνουν τον σχηματισμό αγγειοτενσίνης II και, ως εκ τούτου, αποδυναμώνουν τις κύριες καρδιαγγειακές επιδράσεις του RAS, συμπεριλαμβανομένης της αρτηριακής αγγειοσύσπασης και της έκκρισης αλδοστερόνης.

Ένας από τους αναστολείς ΜΕΑ είναι η ραμιπρίλη (Polapril, Polpharma Pharmaceutical Works SA; Actavis hf; Actavis Ltd., Πολωνία/Ισλανδία/Μάλτα), η οποία, σε αντίθεση με άλλα φάρμακα αυτής της ομάδας, μειώνει σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης εμφράγματος του μυοκαρδίου, εγκεφαλικού επεισοδίου και καρδιαγγειακού θανάτου σε ασθενείς με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο λόγω αγγειακών παθήσεων (ισχαιμική καρδιοπάθεια, προηγούμενο εγκεφαλικό επεισόδιο ή περιφερική αγγειακή νόσο) ή σακχαρώδη διαβήτη, οι οποίοι έχουν τουλάχιστον έναν επιπλέον παράγοντα κινδύνου (μικρολευκωματινουρία, αρτηριακή υπέρταση, αυξημένη ολική χοληστερόλη, χαμηλή λιποπρωτεΐνη υψηλής πυκνότητας, κάπνισμα). μειώνει τη συνολική θνησιμότητα και την ανάγκη για επεμβάσεις επαναγγείωσης, επιβραδύνει την έναρξη και την εξέλιξη της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας. Τόσο σε ασθενείς με όσο και χωρίς σακχαρώδη διαβήτη, η ραμιπρίλη μειώνει σημαντικά την υπάρχουσα μικρολευκωματινουρία και τον κίνδυνο ανάπτυξης νεφροπάθειας.

Σκοπός της μελέτης ήταν η διερεύνηση των κλινικών, αιμοδυναμικών και βιοχημικών επιδράσεων της 12 εβδομάδων χρήσης ραμιπρίλης σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και αρτηριακή υπέρταση.

Στη μελέτη συμμετείχαν 40 ασθενείς (25 γυναίκες και 15 άνδρες) - η κύρια ομάδα - ηλικίας άνω των 50 ετών με αρτηριακή υπέρταση και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Τα κριτήρια αποκλεισμού ήταν η σοβαρή ανεξέλεγκτη αρτηριακή υπέρταση (ΑΠ> 200/110 mm Hg), η σοβαρή ηπατική νόσος, το οξύ αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου εντός των τελευταίων 6 μηνών, η ασταθής στηθάγχη, η συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, η παρουσία τελικών σταδίων μικροαγγειακών επιπλοκών του σακχαρώδη διαβήτη.

Όλοι οι ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 έλαβαν ραμιπρίλη για θεραπεία. Η θεραπεία διήρκεσε 12 εβδομάδες. Η αρχική δόση ραμιπρίλης ήταν 2,5 mg. Η δόση των φαρμάκων τιτλοποιούνταν κάθε 2 εβδομάδες σύμφωνα με το τυπικό σχήμα. Η ομάδα ελέγχου αποτελούνταν από 25 πρακτικά υγιή άτομα. Η διάγνωση της υπέρτασης και του σακχαρώδη διαβήτη επαληθεύτηκε σύμφωνα με τα ισχύοντα κριτήρια.

Η μελέτη των δεικτών πραγματοποιήθηκε πριν και μετά τη θεραπεία.

Η μελέτη της δομικής και λειτουργικής κατάστασης του μυοκαρδίου με χρήση ηχοκαρδιογραφίας και ηχοκαρδιογραφίας Doppler πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας τη συσκευή Ultima pro 30 (Holland) σε M-modal και δισδιάστατη λειτουργία, σε τυπικές ηχοκαρδιογραφικές θέσεις. Το πάχος και οι διαστάσεις της κοιλότητας της αριστερής κοιλίας (LV) προσδιορίστηκαν από την παραστερνική θέση του άξονα της LV σε M-mode με δέσμη υπερήχων παράλληλη προς τον βραχύ άξονα της LV. Προσδιορίστηκαν οι ακόλουθες παράμετροι: κλάσμα εξώθησης (EF, %), τελοδιαστολικά και τελοσυστολικά μεγέθη (EDS και EDS) της LV σε cm, τελοδιαστολικοί και τελοσυστολικοί όγκοι (EDV και ESV) της LV. Η μάζα του μυοκαρδίου της LV υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας τον τύπο:

LVMM = 1,04 [(LVS + LVSD + EDR)3 -- (EDR)3] - 13,6,

Όπου 1,04 είναι η πυκνότητα του μυοκαρδίου (σε g/cm2) και 13,6 είναι ο συντελεστής διόρθωσης σε γραμμάρια.

Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε 24ωρη καταγραφή της αρτηριακής πίεσης (ABPM) (Meditech, CardioTens). Ανάλογα με την τιμή του 24ωρου δείκτη, διακρίθηκαν οι ακόλουθες ομάδες ασθενών: «dipper» - 10-22%, «non-dipper» - < 10%, «over-dipper» -> 22%, «night-peaker» - αρνητική τιμή του 24ωρου δείκτη. Τα ανώτερα όρια του κανόνα για τη μεταβλητότητα της ημερήσιας και νυχτερινής συστολικής αρτηριακής πίεσης θεωρήθηκαν τα 15,7 και 15,0 mm Hg, αντίστοιχα, η διαστολική - 13,1 και 12,7 mm Hg.

Ο προσδιορισμός της περιεκτικότητας σε γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (HbAlc) στο πλήρες αίμα πραγματοποιήθηκε με φωτομετρική μέθοδο χρησιμοποιώντας αντίδραση με θειοβαρβιτουρικό οξύ χρησιμοποιώντας ένα εμπορικό σύστημα δοκιμών από την εταιρεία Reagent (Ουκρανία) σύμφωνα με τις συνημμένες οδηγίες.

Το επίπεδο γλυκόζης προσδιορίστηκε με τη μέθοδο οξείδωσης γλυκόζης σε τριχοειδικό αίμα που ελήφθη με άδειο στομάχι. Το φυσιολογικό επίπεδο γλυκόζης θεωρήθηκε ότι ήταν 3,3-5,5 mmol/l.

Το επίπεδο ινσουλίνης στον ορό του αίματος προσδιορίστηκε με ενζυμική ανοσοδοκιμασία χρησιμοποιώντας το κιτ ELISA (ΗΠΑ). Το αναμενόμενο εύρος τιμών ινσουλίνης είναι κανονικά 2,0-25,0 μU/ml.

Ο προσδιορισμός του επιπέδου της ολικής χοληστερόλης (TC), των τριγλυκεριδίων (TG), της χοληστερόλης λιποπρωτεϊνών υψηλής πυκνότητας (HDL-C), της χοληστερόλης λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (LDL-C), της χοληστερόλης λιποπρωτεϊνών πολύ χαμηλής πυκνότητας (VLDL-C) και του δείκτη αθηρογένεσης (AI) πραγματοποιήθηκε στον ορό του αίματος χρησιμοποιώντας την ενζυματική φωτοχρωματομετρική μέθοδο χρησιμοποιώντας κιτ της εταιρείας "Human" (Γερμανία).

Η περιεκτικότητα σε ρεζιστίνη και αδιπονεκτίνη στον ορό αίματος των ασθενών προσδιορίστηκε με τη μέθοδο ανοσοενζυμικής δοκιμασίας στον αναλυτή ανοσοενζυμικής δοκιμασίας "Labline-90" (Αυστρία). Το επίπεδο της ρεζιστίνης προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας ένα εμπορικό σύστημα δοκιμών που κατασκευάζεται από την "BioVendor" (Γερμανία)· το επίπεδο της αδιπονεκτίνης - χρησιμοποιώντας ένα εμπορικό σύστημα δοκιμών που κατασκευάζεται από την "ELISA" (ΗΠΑ).

Για τη στατιστική επεξεργασία των δεδομένων που ελήφθησαν, χρησιμοποιήθηκε το πρόγραμμα υπολογιστή "Statistics 8.0" (Stat Soft, ΗΠΑ) και η μέθοδος στατιστικής μεταβολής (κριτήριο Student). Η σχέση μεταξύ των χαρακτηριστικών αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας ανάλυση συσχέτισης.

Στην προκαταρκτική ανάλυση, οι ανθρωπομετρικοί δείκτες (βάρος σώματος, ΔΜΣ, περιφέρεια μέσης και ισχίων), οι αιμοδυναμικοί (συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση, καρδιακός ρυθμός, σφυγμός) και οι βιοχημικοί δείκτες του μεταβολισμού των υδατανθράκων στην ομάδα πριν και μετά τη θεραπεία δεν διέφεραν σημαντικά (p> 0,05). Με βάση αυτό, μπορεί να δηλωθεί ότι η επίδραση της μελετώμενης μεθόδου φαρμακευτικής θεραπείας επιτεύχθηκε σε πανομοιότυπο υπόβαθρο.

Το επίπεδο της HDL-C αυξήθηκε σημαντικά κατά 4,1% (p < 0,05), γεγονός που πιθανώς οφείλεται σε μείωση του καταβολισμού αυτών των λιποπρωτεϊνών. Παρατηρήθηκε μείωση στην περιεκτικότητα των TG κατά 15,7% (p < 0,05) και της LDL κατά 17% (p < 0,05), η οποία μπορεί να οφείλεται σε αυξημένη ευαισθησία των ιστών στην ινσουλίνη και σε μείωση της υπερινσουλιναιμίας, που καθορίζουν σε μεγάλο βαθμό τον ρυθμό σχηματισμού και μεταβολισμού αυτών των λιπιδίων στο σώμα. Άλλοι δείκτες μεταβολισμού λιπιδίων δεν άλλαξαν σημαντικά.

Κατά τη μελέτη της δυναμικής του μεταβολισμού της αδιποκυτοκόνης στο πλαίσιο της θεραπείας με ραμιπρίλη, διαπιστώθηκε αξιόπιστη μείωση του επιπέδου της ρεζιστίνης κατά 10% και αύξηση του επιπέδου της αδιπονεκτίνης κατά 15% (p < 0,05). Αυτό μπορεί να εξηγηθεί από το γεγονός ότι η ρεζιστίνη θεωρείται μεσολαβητής της αντίστασης στην ινσουλίνη και η μείωσή της πιθανώς σχετίζεται με αύξηση της ευαισθησίας των ιστών στην ινσουλίνη.

Η θεραπεία με ραμιπρίλη συνέβαλε σε σημαντική μείωση του πάχους του τοιχώματος, της μάζας και του μεγέθους της αριστερής κοιλίας (p < 0,05) και σε αύξηση της συσταλτικότητας του μυοκαρδίου κατά 2,3% (p < 0,05).

Σύμφωνα με τα δεδομένα ABPM, το αρχικό μέσο επίπεδο αρτηριακής πίεσης αντιστοιχούσε σε υπέρταση σταδίου 2. Παρατηρήθηκε αύξηση της παλμικής αρτηριακής πίεσης και της μεταβλητότητας της συστολικής αρτηριακής πίεσης κατά τη διάρκεια της ημέρας, οι οποίοι αποτελούν ανεξάρτητους παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακές επιπλοκές. Μεταξύ των ασθενών που εξετάστηκαν, υπήρχαν 16 ασθενείς με αρνητική αρτηριακή πίεση (dipped), 14 ασθενείς χωρίς αρνητική αρτηριακή πίεση (non-dipped), 6 ασθενείς με υπερβολική αρτηριακή πίεση (over-dipped) και 4 ασθενείς με νυχτερινή κορύφωση (night-peak). Πρέπει να σημειωθεί ότι η ανεπαρκής μείωση της αρτηριακής πίεσης κατά τη διάρκεια της νύχτας αποτελεί επιβεβαιωμένο παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη καρδιαγγειακών και εγκεφαλοαγγειακών επιπλοκών.

Κατά τη διάρκεια της ABPM, αποκαλύφθηκε ομαλοποίηση της μέσης ημερήσιας συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης. Τα επίπεδα-στόχοι της αρτηριακής πίεσης επιτεύχθηκαν σε 24 (60%) ασθενείς. Επιπλέον, ως αποτέλεσμα της θεραπείας, ο βαθμός φορτίου πίεσης μειώθηκε και η μεταβλητότητα της συστολικής αρτηριακής πίεσης κατά τις ώρες της ημέρας ομαλοποιήθηκε. Η τιμή της παλμικής αρτηριακής πίεσης κατά τις ώρες της ημέρας, η οποία αντανακλά τη σκληρότητα των κύριων αρτηριών και αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, ομαλοποιήθηκε μετά από 12 εβδομάδες.

Η θεραπεία με ραμιπρίλη είχε επίσης ευνοϊκή επίδραση στον κιρκάδιο ρυθμό της αρτηριακής πίεσης. Ο αριθμός των ασθενών με φυσιολογικό κιρκάδιο δείκτη (dippers) αυξήθηκε σε 23, και ο αριθμός των ασθενών με κυρίως νυχτερινές αυξήσεις της αρτηριακής πίεσης (νυχτερινές αιχμές) μειώθηκε σε 2. Δεν καταγράφηκαν περιπτώσεις υπερβολικής μείωσης της αρτηριακής πίεσης τη νύχτα (over-dipper).

Τα αποτελέσματα που ελήφθησαν επιβεβαιώνουν την αποτελεσματικότητα της ραμιπρίλης σε δόση 10 mg/ημέρα στη θεραπεία της ήπιας και μέτριας αρτηριακής υπέρτασης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Η θεραπεία ήταν αποτελεσματική, οι τιμές-στόχοι της αρτηριακής πίεσης επιτεύχθηκαν σε 24 (60%). Επιπλέον, η ραμιπρίλη είχε ευνοϊκή επίδραση στις 24ωρες παραμέτρους της αρτηριακής πίεσης, οι οποίες θεωρούνται καρδιαγγειακοί παράγοντες κινδύνου, ειδικότερα, προκάλεσε μείωση του δείκτη φορτίου πίεσης και ομαλοποίηση της μεταβλητότητας της συστολικής αρτηριακής πίεσης κατά τη διάρκεια της ημέρας. Η τελευταία παράμετρος αυξάνει τον κίνδυνο βλάβης οργάνων-στόχων και συσχετίζεται θετικά με τη μυοκαρδιακή μάζα και την ανώμαλη γεωμετρία της αριστερής κοιλίας, καθώς και με τα επίπεδα ρεζιστίνης. Οι παράμετροι του κιρκαδικού ρυθμού της αρτηριακής πίεσης, η διαταραχή του οποίου σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 σχετίζεται με περισσότερο από 20πλάσια αύξηση του κινδύνου καρδιαγγειακού θανάτου, βελτιώθηκαν σημαντικά. Η ομαλοποίηση της παλμικής πίεσης κατά τις ώρες της ημέρας στο πλαίσιο της θεραπείας υποδηλώνει βελτίωση στις ελαστικές ιδιότητες των τοιχωμάτων των μεγάλων αγγείων και αντανακλά τη θετική επίδραση του φαρμάκου στις διαδικασίες αγγειακής αναδιαμόρφωσης.

Μετά από 12 εβδομάδες, αποκαλύφθηκε σημαντική βελτίωση στον μεταβολισμό των υδατανθράκων και των λιπιδίων, η οποία, φυσικά, συμβάλλει επιπλέον στη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου.

Έτσι, η ραμιπρίλη πληροί όλες τις απαιτήσεις για αντιυπερτασικά φάρμακα και παρέχει όχι μόνο επαρκή ημερήσιο έλεγχο της αρτηριακής πίεσης, αλλά έχει και θετική μεταβολική επίδραση, η οποία οδηγεί σε σημαντική μείωση του κινδύνου ανάπτυξης και εξέλιξης καρδιαγγειακών επιπλοκών.

Επομένως, μπορούν να εξαχθούν τα ακόλουθα συμπεράσματα.

Στο πλαίσιο της θεραπείας με την συμπερίληψη ραμιπρίλης, παρατηρήθηκαν αξιόπιστες βελτιώσεις στις παραμέτρους του μεταβολισμού των υδατανθράκων, των λιπιδίων και των αδιποκυτοκινών.
Η θεραπεία με ραμιπρίλη σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 οδήγησε σε αξιόπιστη μείωση της αρτηριακής πίεσης κατά τη διάρκεια της ημέρας, ομαλοποίηση του δείκτη φορτίου πίεσης κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύχτας και διαταραγμένο διφασικό προφίλ αρτηριακής πίεσης και αξιόπιστη μείωση της μεταβλητότητας της συστολικής αρτηριακής πίεσης κατά τη διάρκεια της ημέρας. Η χρήση ραμιπρίλης συνοδεύεται από χαμηλή συχνότητα εμφάνισης παρενεργειών, γεγονός που αυξάνει τη συμμόρφωση με τη θεραπεία και την αποτελεσματικότητά της.

Καθ. PG Kravchun, OI Kadykova. Επιδράσεις της ραμιπρίλης σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και αρτηριακή υπέρταση // Διεθνές Ιατρικό Περιοδικό - Τεύχος 3 - 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]