Διεξαγωγή κλινικών δοκιμών στην οστεοαρθρίτιδα: OMERACT III

Διάφοροι ρευματολογικοί και μη ρευματολογικοί οργανισμοί (π.χ. EULAR, FDA, SADOA, ORS) έχουν δημοσιεύσει κατευθυντήριες γραμμές για τον σχεδιασμό δοκιμών για την οστεοαρθρίτιδα. Επί του παρόντος, οι πιο ευρέως χρησιμοποιούμενες κατευθυντήριες γραμμές είναι οι Outcome Measures in Arthritis Clinical Trials (OMERAC III) και οι κατευθυντήριες γραμμές της Εταιρείας Έρευνας για την Οστεοαρθρίτιδα (ORS) για τον σχεδιασμό και τη διεξαγωγή κλινικών δοκιμών στην οστεοαρθρίτιδα.

Συστάσεις για τον σχεδιασμό κλινικών δοκιμών στην οστεοαρθρίτιδα (σύμφωνα με τον Bellamy N., 1995)

Συστάσεις	Δείκτης
EULAR 1	Δείκτης Σοβαρότητας Οστεοαρθρίτιδας των Αρθρώσεων Γόνατος και Ισχίου (Lekena) Γενική αξιολόγηση της κατάστασης του ασθενούς από τον ερευνητή Πόνος σύμφωνα με ΕΣΑΣ Γενική αξιολόγηση της κατάστασης του ασθενούς από τον ίδιο τον ασθενή Χρόνος για να καλύψετε μια συγκεκριμένη απόσταση (σε περίπτωση γοναρθρίτιδας - χρόνος για να ανεβείτε μια σκάλα)
FDA 2	Πρήξιμο Ερυθρότητα του δέρματος πάνω από την άρθρωση Πόνος κατά την ψηλάφηση Πόνος σε ηρεμία ή με κίνηση Εύρος κίνησης Ο χρόνος που χρειάζεται για να περπατήσει κανείς μια ορισμένη απόσταση ή να ανέβει μια σκάλα Αξιολόγηση της κατάστασης του ασθενούς από τον ερευνητή την ημέρα της επίσκεψης Εκτίμηση της κατάστασής του από τον ασθενή την ημέρα της επίσκεψης
ΣΑΝΤΟΑ 3	ΣΑΣ Λειτουργικός δείκτης (W0MAC ή Lequesne) Δείκτης Ντόιλ Μειωμένη κινητικότητα των αρθρώσεων Ο χρόνος που χρειάζεται για να περπατήσει κανείς μια ορισμένη απόσταση ή να ανέβει μια σκάλα Κατανάλωση αναλγητικών ή/και ΜΣΑΦ Αριθμός παροξύνσεων σε μια δεδομένη χρονική περίοδο (ειδικά η παρουσία έκκρισης στην άρθρωση του γόνατος) Συνολική αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας από τους ασθενείς Συνολική αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας από τον ερευνητή Ποιότητα ζωής

Σημείωση. ¹ EULAR - Ευρωπαϊκή Ένωση κατά των Ρευματισμών. ² FDA - Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων. ³ SADOA - Φάρμακο βραδείας δράσης στην οστεοαρθρίτιδα.

Το κύριο αποτέλεσμα του πρώτου συνεδρίου OMERACT (OMERACT I), το οποίο πραγματοποιήθηκε το 1992, ήταν η ανάπτυξη συστάσεων για τη διεξαγωγή κλινικών δοκιμών στη ρευματοειδή αρθρίτιδα. Αυτές οι συστάσεις αποτέλεσαν τη βάση για τα κριτήρια βελτίωσης της ρευματοειδούς αρθρίτιδας που εμφανίστηκαν αργότερα. Κατά τη διάρκεια του επόμενου συνεδρίου, του OMERACT II, εξετάστηκαν ζητήματα μέτρησης της τοξικότητας των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία ρευματικών παθήσεων, αξιολόγησης της ποιότητας ζωής ασθενών με ρευματικό προφίλ και ζητημάτων φαρμακοοικονομίας. Το τρίτο συνέδριο OMERACT (1996) είχε ως αποτέλεσμα την ανάπτυξη συστάσεων για τη διεξαγωγή κλινικών δοκιμών στην οστεοαρθρίτιδα και την οστεοπόρωση.

Από όλα τα παραπάνω, είναι σαφές ότι το κίνημα OMERACT έχει επεκταθεί πέρα από τη μελέτη της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, κάτι που αρχικά αντικατοπτριζόταν στο όνομά του. Ως εκ τούτου, προτάθηκε η μετονομασία του σε OMR (Outcome Measures in Rheumatology) και, μετά την ένταξη της οστεοπόρωσης, σε OMMSCT (Outcome Measures in Musculoskeletal Clinical Trials). Κυρίως λόγω της ευφωνικότητας της πρώτης συντομογραφίας, αποφασίστηκε να διατηρηθεί το όνομα OMERACT.

Ακόμη και πριν από το συνέδριο, ζητήθηκε από τους συμμετέχοντες να συμπληρώσουν ερωτηματολόγια για να προσδιορίσουν τις παραμέτρους που θα μπορούσαν ενδεχομένως να χρησιμεύσουν ως κριτήρια απόδοσης σε κλινικές δοκιμές οστεοαρθρίτιδας. Στη συνέχεια, προσφέρθηκε ένα άλλο ερωτηματολόγιο, στο οποίο οι συμμετέχοντες κλήθηκαν να κατατάξουν τις παραμέτρους κατά σημασία ανάλογα με την εντόπιση της οστεοαρθρίτιδας (γόνατο, ισχίο, αρθρώσεις χεριού και γενικευμένη οστεοαρθρίτιδα), την κατηγορία φαρμάκων που μελετήθηκαν (συμπτωματικά ή τροποποιητικά της δομής του χόνδρου) και την κατηγορία παραμέτρων (κλινικοί, οργανικοί και βιολογικοί δείκτες). Η δεύτερη εργασία αποδείχθηκε δύσκολη, καθώς μόνο 15 συμπληρωμένα ερωτηματολόγια επιστράφηκαν στη γραμματεία του συνεδρίου.

Ήδη κατά τη διάρκεια του OMERACT III, οι συμμετέχοντες στο συνέδριο έπρεπε να προτείνουν μια λίστα δεικτών για συμπερίληψη σε:

• ο κύριος κατάλογος κριτηρίων αποτελεσματικότητας (υποχρεωτικό για κλινικές δοκιμές φάσης III σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα των αρθρώσεων γόνατος, ισχίου και χειρός)·
• μια πρόσθετη λίστα κριτηρίων απόδοσης (δηλαδή εκείνων που ενδέχεται να συμπεριληφθούν στο κύριο στο μέλλον)·
• μια λίστα κριτηρίων που δεν θα συμπεριληφθούν ούτε στο κύριο ούτε στο πρόσθετο κριτήριο.

Μετά την ανακοίνωση των αποτελεσμάτων της ψηφοφορίας, προέκυψαν ορισμένα σημαντικά ζητήματα που έπρεπε να αντιμετωπιστούν:

1. Είναι η γενικευμένη οστεοαρθρίτιδα ξεχωριστό αντικείμενο κλινικής έρευνας από άλλες μορφές της νόσου; (Ψήφισμα - η γενικευμένη οστεοαρθρίτιδα δεν πρέπει να θεωρείται αντικείμενο κλινικής έρευνας στο μέλλον).
2. Καθορίζει ο χρόνος έναρξης δράσης του υπό έρευνα φαρμάκου την ανάγκη για διαφορετικά κριτήρια αποτελεσματικότητας; (Επίλυση - ο χρόνος έναρξης δράσης καθορίζει πότε θα δοκιμαστεί και όχι τι θα δοκιμαστεί.)
3. Απαιτούν διαφορετικά κριτήρια οι μελέτες για την αποτελεσματικότητα των «απλών» αναλγητικών και των ΜΣΑΦ; (Ανάλυση - οι ομάδες κριτηρίων είναι οι ίδιες, αλλά οι μέθοδοι για τον προσδιορισμό τους ενδέχεται να διαφέρουν).
4. Θα πρέπει τα κριτήρια αποτελεσματικότητας να είναι διαφορετικά για τα φάρμακα τροποποίησης συμπτωμάτων και τα φάρμακα τροποποίησης δομής; (Ψήφισμα - οι ομάδες δεικτών που περιλαμβάνονται στον βασικό κατάλογο θα πρέπει να είναι οι ίδιες).
5. Αναμένεται ότι οι βιολογικοί δείκτες θα αποτελέσουν σημαντικό μέρος του πρωτοκόλλου κλινικών δοκιμών για την οστεοαρθρίτιδα στο μέλλον, αλλά προς το παρόν δεν υπάρχουν επαρκή πειστικά δεδομένα σχετικά με τη σημασία των βιολογικών δεικτών στην αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας σε ασθενείς, καθώς και της προγνωστικής τους αξίας για την οστεοαρθρίτιδα.
6. Αναγνωρίστηκε ότι καμία από τις υπάρχουσες μεθόδους αξιολόγησης της ποιότητας ζωής δεν παρουσίαζε πλεονεκτήματα έναντι άλλων. Σημειώθηκε η σημασία της αξιολόγησης της ποιότητας ζωής κατά τη διεξαγωγή κλινικών δοκιμών στην οστεοαρθρίτιδα. (Ψήφισμα - να μην συμπεριληφθεί η αξιολόγηση της ποιότητας ζωής στον κύριο κατάλογο κριτηρίων αποτελεσματικότητας, αλλά να προταθεί η χρήση της στη διεξαγωγή δοκιμών φάσης III διάρκειας τουλάχιστον 6 μηνών· στα επόμενα 3-5 χρόνια, να προσδιοριστεί ο ρόλος του δείκτη ποιότητας ζωής στη διεξαγωγή κλινικών δοκιμών).
7. Σημειώθηκε ότι δεν μπορεί να αποκλειστεί η χρήση στο μέλλον κριτηρίων που δεν συμπεριλήφθηκαν στους κύριους και πρόσθετους καταλόγους κατά τη μελέτη της αποτελεσματικότητας των νεοσύστατων φαρμάκων.
8. Θα πρέπει το σύμπτωμα της δυσκαμψίας να περιλαμβάνεται σε κάποια από τις λίστες κριτηρίων απόδοσης; Ανήκουν ο πόνος και η δυσκαμψία στην ίδια ομάδα δεικτών; Κατανοούν οι ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα την έννοια της δυσκαμψίας; Σε ποιο βαθμό οι υπάρχουσες μέθοδοι είναι σε θέση να αξιολογήσουν την δυσκαμψία; (Ανάλυση - Ο δείκτης WOMAC ή Lequesne θα πρέπει να χρησιμοποιείται για την αξιολόγηση της δυσκαμψίας σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα του γόνατος ή του ισχίου).
9. Συζητήθηκε το ζήτημα της πληροφοριακής φύσης του δείκτη «συνολικής αξιολόγησης του γιατρού» σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα (ένα παρόμοιο ζήτημα συζητήθηκε κατά τη διάρκεια του OMERACT I σε σχέση με τη ρευματοειδή αρθρίτιδα). Παρά το γεγονός ότι μόνο το 52% των συμμετεχόντων στο συνέδριο τάχθηκε υπέρ της συμπερίληψής του στον βασικό κατάλογο κριτηρίων αποτελεσματικότητας, ο δείκτης δεν αποκλείστηκε.

Προτιμήσεις Συμμετεχόντων στην OMERACT III για τα Κριτήρια Αποτελεσματικότητας για Κλινικές Δοκιμές Φάσης III σε Ασθενείς με Γοναρθρίτιδα, Κοξαρθρίτιδα και Οστεοαρθρίτιδα των Αρθρώσεων του Χειρός (σύμφωνα με τους Bellamy N. et al., 1997)

Δείκτης	Αριθμός ατόμων που ψήφισαν «υπέρ» της ένταξης, %		Αριθμός ατόμων που ψήφισαν «κατά» της συμπερίληψης και στις δύο λίστες, %	Συνολικός αριθμός ψηφοφόρων
	Στην κύρια λίστα	Στη συμπληρωματική λίστα
Πόνος	100	0	0	75
Φυσική λειτουργία	97	1	1	76
Οραματισμός*	92	7	1	76
Συνολική αξιολόγηση από τον ασθενή	91	1	1	75
Συνολική αξιολόγηση από τον γιατρό	52	21	27	73
Ποιότητα ζωής	36	58	6	69
Πρωινή δυσκαμψία	14	61	25	72
Αλλος**	13	69	19	16
Φλεγμονή	8	70	22	74

Σημειώσεις: «τυπική ακτινογραφία· αφού καταδειχθούν πλεονεκτήματα έναντι της ακτινογραφίας - άλλες μέθοδοι (μαγνητική τομογραφία, υπερηχογράφημα κ.λπ.).» Για παράδειγμα, πόνος κατά την ψηλάφηση, ενεργητικές και παθητικές κινήσεις· αριθμός παροξύνσεων, βιολογικοί δείκτες.

Κατά την κατάρτιση του καταλόγου κριτηρίων, αποφασίστηκε να μην συμπεριληφθούν οι ίδιοι οι δείκτες, αλλά οι ομάδες τους, αφήνοντας την τελική επιλογή της μεθόδου αξιολόγησης στον ερευνητή. Περισσότερο από το 90% των συμμετεχόντων στο συνέδριο OMERACT III τάχθηκε υπέρ της συμπερίληψης των ακόλουθων δεικτών (ή των ομάδων τους) στον κύριο κατάλογο:

• πόνος,
• σωματική λειτουργία,
• γενική αξιολόγηση του ασθενούς,
• μέθοδοι οπτικοποίησης (για μελέτες διάρκειας 1 έτους ή περισσότερο ως κριτήριο για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια φαρμάκων που
  τροποποιούν τη δομή του χόνδρου).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]