Αζαθειοπρίνη

Υπάρχουν δύο κύρια ανάλογα πουρίνης - η 6-μερκαπτοπουρίνη και η αζαθειοπρίνη, ωστόσο, μόνο η τελευταία χρησιμοποιείται σήμερα στην κλινική πράξη.

Η 6-μερκαπτοπουρίνη είναι ένα ανάλογο της υποξανθίνης, στο οποίο η ρίζα 6-OH αντικαθίσταται από μια θειολική ομάδα. Με τη σειρά της, η αζαθειοπρίνη είναι ένα μόριο που διαφέρει από την 6-μερκαπτοπουρίνη λόγω της συμπερίληψης ενός δακτυλίου ιμιδαζόλης στη θέση S. Σε σύγκριση με την 6-μερκαπτοπουρίνη, η αζαθειοπρίνη απορροφάται καλύτερα όταν λαμβάνεται από το στόμα και έχει μεγαλύτερη διάρκεια δράσης. Στον οργανισμό, η αζαθειοπρίνη μεταβολίζεται στα ερυθροκύτταρα και στο ήπαρ για να σχηματίσει βιολογικά δραστικά μόρια (6-θειογουανίνη και 6-θειοϊνοσινικά οξέα) και απεκκρίνεται από τους νεφρούς.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Τακτικές θεραπείας

Για να αποκλειστεί η οξεία αντίδραση υπερευαισθησίας στην αζαθειοπρίνη, η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινήσει με δοκιμαστική δόση 25-50 mg ημερησίως κατά τη διάρκεια της πρώτης εβδομάδας.

Στη συνέχεια, η δόση αυξάνεται κατά 0,5 mg/kg την ημέρα κάθε 4 εβδομάδες. Η βέλτιστη δόση είναι 1-3 mg/kg την ημέρα. Στην αρχή της θεραπείας, είναι απαραίτητο να διενεργείται τακτικά (κάθε 1 εβδομάδα) γενική εξέταση αίματος (με προσδιορισμό του αριθμού των αιμοπεταλίων) και όταν επιτευχθεί σταθερή δόση, θα πρέπει να πραγματοποιείται εργαστηριακή παρακολούθηση κάθε 6-8 εβδομάδες. Πρέπει να θυμόμαστε ότι η επίδραση της αζαθειοπρίνης αρχίζει να εκδηλώνεται όχι νωρίτερα από 5-12 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας. Η δόση της αζαθειοπρίνης θα πρέπει να μειώνεται σημαντικά (κατά 50-75%) σε ασθενείς που λαμβάνουν αλλοπουρινόλη ή έχουν νεφρική ανεπάρκεια.

Γενικά χαρακτηριστικά

Σύμφωνα με τον μηχανισμό δράσης της, η αζαθειοπρίνη ανήκει σε μια κατηγορία ουσιών που ονομάζονται «αντιμεταβολίτες». Έχει την ικανότητα να ενσωματώνεται ως «ψευδής βάση» στο μόριο του DNA και έτσι να διαταράσσει την αντιγραφή του. Η αζαθειοπρίνη θεωρείται φάρμακο ειδικό για κάθε φάση που επηρεάζει τα κύτταρα σε μια συγκεκριμένη φάση ανάπτυξης, κυρίως στη φάση G. Σε υψηλότερες δόσεις, η αζαθειοπρίνη διαταράσσει τη σύνθεση RNA και πρωτεϊνών στις φάσεις G1 και G2. Σε αντίθεση με τους αλκυλιωτικούς παράγοντες, η αζαθειοπρίνη έχει κυτταροστατική παρά κυτταροτοξική δράση.

Μηχανισμός δράσης της αζαθειοπρίνης

Η αζαθειοπρίνη προκαλεί περιφερική Τ- και Β-λεμφοπενία, σε υψηλές δόσεις μειώνει το επίπεδο των Τ-βοηθητικών υποδοχέων και με παρατεταμένη χρήση μειώνει τη σύνθεση αντισωμάτων. Ωστόσο, επειδή οι Τ-καταστολείς είναι ιδιαίτερα ευαίσθητοι στη δράση της αζαθειοπρίνης, η σύνθεση αντισωμάτων μπορεί να αυξηθεί ελαφρώς στο πλαίσιο της λήψης χαμηλών δόσεων του φαρμάκου. Η αζαθειοπρίνη χαρακτηρίζεται από την καταστολή της δραστηριότητας των ΝΚ κυττάρων και των Κ κυττάρων, τα οποία συμμετέχουν στην ανάπτυξη φυσικής και εξαρτώμενης από αντισώματα κυτταρικής κυτταροτοξικότητας, αντίστοιχα.

Κλινική εφαρμογή

Η αποτελεσματικότητα της αζαθειοπρίνης σε δόση 1,25-3 mg/kg/ημέρα στη ρευματοειδή αρθρίτιδα έχει επιβεβαιωθεί από μια σειρά ελεγχόμενων μελετών. Γενικά, η κλινική αποτελεσματικότητα της αζαθειοπρίνης στη ρευματοειδή αρθρίτιδα είναι συγκρίσιμη με αυτή της κυκλοφωσφαμίδης, των παρεντερικά χορηγούμενων σκευασμάτων χρυσού, της D-πενικιλλαμίνης και των ανθελονοσιακών φαρμάκων. Υποτίθεται ότι στη ρευματοειδή αρθρίτιδα, η αζαθειοπρίνη θα πρέπει να συνταγογραφείται σε ηλικιωμένους ασθενείς με έναρξη που μοιάζει με ρευματική πολυμυαλγία, όταν απαιτείται δράση εξοικονόμησης στεροειδών.

Στον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, σύμφωνα με βραχυπρόθεσμες παρατηρήσεις (1-2 έτη), δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στην κλινική αποτελεσματικότητα μεταξύ ομάδων ασθενών που έλαβαν μόνο γλυκοκορτικοειδή ή γλυκοκορτικοειδή σε συνδυασμό με αζαθειοπρίνη. Ωστόσο, κατά την αξιολόγηση των αποτελεσμάτων της θεραπείας μετά από 5-15 έτη, διαπιστώθηκε ότι η συνδυασμένη θεραπεία έχει ορισμένα πλεονεκτήματα, όπως η επιβράδυνση της εξέλιξης της νεφρικής βλάβης, η μείωση του αριθμού των παροξύνσεων και η δυνατότητα χρήσης χαμηλότερης δόσης συντήρησης γλυκοκορτικοειδών. Ωστόσο, σε ασθενείς που λαμβάνουν αζαθειοπρίνη, η συχνότητα εμφάνισης διαφόρων παρενεργειών αυξάνεται σημαντικά, συμπεριλαμβανομένων λοιμωδών επιπλοκών (ιδιαίτερα έρπητα ζωστήρα), ωοθηκικής ανεπάρκειας, λευκοπενίας, ηπατικής βλάβης και αυξημένου κινδύνου όγκων.

Στις ιδιοπαθείς φλεγμονώδεις μυοπάθειες, περίπου το ένα τρίτο των ασθενών που είναι ανθεκτικοί στα γλυκοκορτικοειδή ανταποκρίνονται στη συνήθως χρησιμοποιούμενη δόση αζαθειοπρίνης (2-3 mg/kg/ημέρα), και η επίδραση εξοικονόμησης στεροειδών παρατηρείται στις μισές περιπτώσεις, η οποία είναι κάπως χειρότερη από ό,τι με τη θεραπεία με μεθοτρεξάτη. Η μέγιστη κλινική και εργαστηριακή επίδραση της θεραπείας με αζαθειοπρίνη εμφανίζεται μόνο μετά από 6-9 μήνες. Η δόση συντήρησης του φαρμάκου είναι 50 mg/ημέρα.

Τα αποτελέσματα μικρών ελεγχόμενων μελετών υποδεικνύουν την αποτελεσματικότητα της αζαθειοπρίνης στην ψωριασική αρθρίτιδα, το σύνδρομο Reiter και τη νόσο του Behcet.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]