Αντιεπιληπτικά φάρμακα

Υδαντοΐνες

Οι υδαντοΐνες χαρακτηρίζονται από την παρουσία ενός φαινολικού δακτυλίου συνδεδεμένου με έναν πενταμελή δακτύλιο που αποτελείται από εναλλασσόμενες κετο και νίτρο ομάδες στις τέσσερις γωνίες. Η υποκατάσταση των πλευρικών αλυσίδων που συνδέονται με το άτομο αζώτου που σχηματίζει την πέμπτη γωνία (που βρίσκεται μεταξύ των δύο κετο ομάδων) έχει σημαντική επίδραση στη φαρμακολογική δράση της ένωσης. Εκτός από τη φαινυτοΐνη, τρεις άλλες υδαντοΐνες χρησιμοποιούνται ως αντιεπιληπτικά φάρμακα. Η πρώτη από αυτές, η 5-αιθυλ-5-φαινυλυδαντοΐνη, εμφανίστηκε πριν από τη φαινυτοΐνη. Οι αντισπασμωδικές και ηρεμιστικές της επιδράσεις έχουν χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία εξωπυραμιδικών διαταραχών. Ωστόσο, η υψηλή συχνότητα εμφάνισης αλλεργίας σε φάρμακα έχει περιορίσει τη χρήση της.

Φαινυτοΐνη

Η φαινυτοΐνη εισήχθη στην κλινική πράξη το 1938 ως το πρώτο μη ηρεμιστικό αντιεπιληπτικό φάρμακο. Η αντισπασμωδική της δράση επιβεβαιώθηκε σε πειραματόζωα χρησιμοποιώντας το μοντέλο μέγιστου ηλεκτροσόκ. Η φαινυτοΐνη παραμένει το πιο ευρέως χρησιμοποιούμενο φάρμακο στις Ηνωμένες Πολιτείες για τη θεραπεία μερικών και δευτερογενώς γενικευμένων επιληπτικών κρίσεων.

Η φαινυτοΐνη έχει πολλά σημεία εφαρμογής στο ΚΝΣ. Το τελικό αποτέλεσμα είναι ο περιορισμός της εξάπλωσης της επιληπτικής δραστηριότητας από το σημείο της πρωτογενούς παραγωγής της στον εγκεφαλικό φλοιό και η μείωση της μέγιστης επιληπτικής δραστηριότητας. Η ικανότητα της φαινυτοΐνης να μπλοκάρει τις κρίσεις σε πειραματόζωα κατά τη διάρκεια μέγιστου ηλεκτροσόκ μας επιτρέπει να προβλέψουμε την αποτελεσματικότητά της σε μερικές και δευτερογενώς γενικευμένες κρίσεις. Ταυτόχρονα, η φαινυτοΐνη δεν είναι σε θέση να μπλοκάρει τις κρίσεις που προκαλούνται από την πεντυλενοτετραζόλη, γεγονός που συσχετίζεται με την αναποτελεσματικότητα της στις απουσίες.

Η φαινυτοΐνη αναστέλλει την ανάπτυξη της μετατετανικής ενδυνάμωσης, της αύξησης της δραστηριότητας των νευρωνικών συστημάτων μετά από διέγερση υψηλής συχνότητας. Η μετατετανική ενδυνάμωση σχετίζεται με τις διαδικασίες της νευρωνικής πλαστικότητας, οι οποίες αποτελούν σημαντικό χαρακτηριστικό αυτών των κυττάρων. Ωστόσο, μπορεί επίσης να συμμετέχει στην ενίσχυση και τη διάδοση των επιληπτικών εκκενώσεων. Η φαινυτοΐνη πιστεύεται ότι αναστέλλει την μετατετανική ενδυνάμωση εμποδίζοντας την είσοδο ιόντων ασβεστίου στον νευρώνα ή αυξάνοντας την ανερέθιστη περίοδο των νευρωνικών διαύλων νατρίου. Το τελευταίο αποτέλεσμα φαίνεται να είναι το κλειδί για τη δράση της φαινυτοΐνης, καθώς έχει αποδειχθεί ότι εξασθενεί τις παρατεταμένες εκκενώσεις υψηλής συχνότητας σε πολλά νευρωνικά συστήματα.

Παρόλο που η φαινυτοΐνη δεν επηρεάζει το πλάτος ή τη διαμόρφωση των μεμονωμένων δυναμικών δράσης, μειώνει τον ρυθμό με τον οποίο οι νευρώνες παράγουν δυναμικά δράσης σε απόκριση σε σύντομες περιόδους αποπολωτικής διέγερσης. Αυτή η επίδραση οφείλεται στον αποκλεισμό των διαύλων νατρίου στους νευρώνες, εμφανίζεται μόνο σε αποπολωμένα κύτταρα και μπλοκάρεται από την υπερπόλωση. Έτσι, ο μηχανισμός δράσης της φαινυτοΐνης πιθανώς περιλαμβάνει τη σταθεροποίηση της ανενεργής κατάστασης των νευρωνικών διαύλων νατρίου. Αυτή η επίδραση εξαρτάται από τη δραστηριότητα του κυττάρου και δεν παρατηρείται σε νευρώνες που δεν ταξινομούνται ως ταχέως εκφορτιζόμενοι.

Η φαινυτοΐνη αναστέλλει επίσης τη συναπτική μετάδοση αναστέλλοντας την απελευθέρωση ορισμένων νευροδιαβιβαστών, πιθανώς μπλοκάροντας τους διαύλους ασβεστίου τύπου L στις προσυναπτικές νευρικές απολήξεις. Σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις, η φαινυτοΐνη επηρεάζει επίσης τα ρυθμιστικά συστήματα ασβεστίου στα εγκεφαλικά κύτταρα που χρησιμοποιούν καλμοδουλίνη.

Η φαινυτοΐνη παραμένει ένα δημοφιλές φάρμακο για τη θεραπεία μερικών και δευτερογενώς γενικευμένων επιληπτικών κρίσεων, παρά το γεγονός ότι προκαλεί μια ποικιλία παρενεργειών που μπορούν να χωριστούν σε δοσοεξαρτώμενες, ιδιοσυγκρασιακές και χρόνιες.

Οι δοσοεξαρτώμενες τοξικές επιδράσεις σχετίζονται κυρίως με την επίδραση της φαινυτοΐνης στο κεντρικό νευρικό σύστημα και πιθανώς εξηγούνται από την ικανότητά της να μπλοκάρει τους νευρώνες που εκφορτίζονται ταχέως. Πολλά κύτταρα στον εγκέφαλο κανονικά εκφορτίζονται σε γρήγορες εκρήξεις ώσεων και, ως εκ τούτου, είναι ευαίσθητα στη δράση της φαινυτοΐνης στη θεραπευτική της συγκέντρωση στο αίμα. Έτσι, οι αιθουσαίοι πυρήνες, οι οποίοι ανταποκρίνονται σε γρήγορες αλλαγές στην ισορροπία και τη στάση του σώματος, αποτελούν ένα παράδειγμα ενός τέτοιου συστήματος. Η δράση της φαινυτοΐνης σε αυτά τα κύτταρα μπορεί να εξηγήσει την ανάπτυξη αταξίας. Δεδομένου ότι τα οφθαλμοκινητικά κέντρα στη γέφυρα αποτελούνται επίσης από νευρώνες που εκφορτίζονται ταχέως και διατηρούν την εκκεντρική κατεύθυνση του βλέμματος έναντι της αντίστασης των ελαστικών δυνάμεων των οφθαλμικών κόγχων, η εξασθένηση των γρήγορων εκφορτίσεων σε αυτό το σύστημα οδηγεί στην εμφάνιση νυσταγμού. Η υπνηλία, η σύγχυση και η ζάλη είναι άλλες δοσοεξαρτώμενες παρενέργειες της φαινυτοΐνης. Αυτές οι παρενέργειες μπορεί να παρατηρηθούν σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο αίμα (10-20 μg/ml) και ακόμη και σε χαμηλότερες συγκεντρώσεις (σε ασθενείς που είναι υπερευαίσθητοι σε αυτές τις παρενέργειες ή λαμβάνουν πολλά φάρμακα ταυτόχρονα). Αταξία, δυσαρθρία, υπνηλία, σύγχυση και νυσταγμός εμφανίζονται συχνότερα εάν η συγκέντρωση του φαρμάκου στο αίμα αυξηθεί σε 20-40 μg/ml. Πολύ υψηλές συγκεντρώσεις στο αίμα (συνήθως πάνω από 40 μg/ml) προκαλούν σοβαρή εγκεφαλοπάθεια με ανάπτυξη οφθαλμοπληγίας, μερικές φορές κωματώδους συνείδησης.

Οι εξωπυραμιδικές επιπλοκές με τη φαινυτοΐνη είναι σπάνιες, αν και μπορεί να είναι σοβαρές. Μπορεί να λάβουν τη μορφή δυστονίας, χορειοαθέτωσης, τρόμου ή αστερίξης. Τέτοιες επιδράσεις μπορεί να είναι είτε ιδιοσυγκρασιακές είτε δοσοεξαρτώμενες, καθώς η μείωση της δόσης μερικές φορές οδηγεί σε υποχώρηση της υπερκινητικότητας.

Οι επιδράσεις της φαινυτοΐνης στη γνωστική λειτουργία έχουν λάβει ιδιαίτερη προσοχή. Παρόλο που είναι γενικά αποδεκτό ότι επηρεάζει τη γνωστική λειτουργία σε μικρότερο βαθμό από τα βαρβιτουρικά, υπάρχει διαφωνία σχετικά με το εάν επηρεάζει τη γνωστική λειτουργία σε μεγαλύτερο βαθμό από την καρβαμαζεπίνη. Αν και τα αρχικά δεδομένα ευνοούσαν την καρβαμαζεπίνη, η επακόλουθη ανάλυση έδειξε ότι σε συγκρίσιμες συγκεντρώσεις στο αίμα, τα δύο φάρμακα επηρεάζουν τη γνωστική λειτουργία σε παρόμοιο βαθμό.

Δεδομένου ότι η φαινυτοΐνη επηρεάζει την κολποκοιλιακή αγωγιμότητα και τον κοιλιακό αυτοματισμό, η ταχεία παρεντερική χορήγηση μπορεί να προκαλέσει καρδιακή αρρυθμία και υπόταση, αν και ορισμένες από αυτές τις επιδράσεις σχετίζονται αναμφίβολα με τη δράση της προπυλενογλυκόλης, η οποία χρησιμεύει ως διαλύτης. Αν και οι δοσοεξαρτώμενες επιδράσεις στο γαστρεντερικό σωλήνα είναι σπάνιες, ορισμένοι ασθενείς εμφανίζουν ναυτία, έμετο, επιγαστρική δυσφορία και απώλεια ή αύξηση βάρους κατά τη λήψη του φαρμάκου.

Η πιο αξιοσημείωτη ιδιοσυγκρασιακή αντίδραση στη φαινυτοΐνη είναι η αλλεργία, η οποία συνήθως εκδηλώνεται ως εξάνθημα που μοιάζει με ιλαρά. Πιο σοβαρές δερματικές επιπλοκές του φαρμάκου περιλαμβάνουν απολεπιστική δερματίτιδα, σύνδρομο Stevens-Johnson και τοξική επιδερμική νεκρόλυση, με συχνότητα εμφάνισης 1 στις 10.000 έως 50.000. Πυρετός, αρθραλγία, λεμφαδενοπάθεια και σύνδρομο που μοιάζει με γρίπη μπορεί να εμφανιστούν μόνα τους ή σε συνδυασμό με το εξάνθημα. Η λεμφαδενοπάθεια μπορεί να είναι αρκετά σοβαρή ώστε να εγείρει υποψία λεμφώματος.

Η φαινυτοΐνη μεταβολίζεται στο ήπαρ και ηπατοτοξικότητα μπορεί να εμφανιστεί τόσο με οξεία όσο και με χρόνια χορήγηση. Ήπιες αυξήσεις στην ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) και την αλανινική αμινοτρανσφεράση (ALT) εμφανίζονται σε περίπου 10% των ασθενών. Αν και τα σημάδια χολόστασης με ήπιες αυξήσεις στην αλκαλική φωσφατάση είναι συχνά, οι αυξήσεις στη χολερυθρίνη ορού είναι σχετικά σπάνιες. Η επαγωγή του ενζύμου γ-γλουταμυλ τρανσπεπτιδάση του κυτοχρώματος P450 μπορεί να εμφανιστεί με υποξεία ή χρόνια χορήγηση φαινυτοΐνης, αλλά δεν υποδηλώνει ηπατική βλάβη. Η απόφαση διακοπής της θεραπείας με φαινυτοΐνη θα πρέπει να λαμβάνεται με βάση την κλινική εικόνα και τις διαδοχικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας και όχι με βάση μία μόνο μέτρηση ενζύμου.

Οι ανεπιθύμητες αιματολογικές αντιδράσεις με τη φαινυτοΐνη είναι σχετικά σπάνιες, αλλά μπορεί να είναι αρκετά σοβαρές και ακόμη και θανατηφόρες. Αυτές οι επιπλοκές περιλαμβάνουν λευκοπενία, θρομβοπενία, ακοκκιοκυτταραιμία, διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη και μεμονωμένη απλασία των ερυθρών αιμοσφαιρίων. Η μακροκυττάρωση και η μεγαλοβλαστική αναιμία εμφανίζονται μερικές φορές με παρατεταμένη χρήση φαινυτοΐνης. Αυτές υποχωρούν με το φολικό οξύ. Η φαινυτοΐνη μπορεί επίσης να προκαλέσει ανοσολογικές αλλαγές χαρακτηριστικές του συνδρόμου του λύκου με αυξημένα επίπεδα αντιπυρηνικών αντισωμάτων, καθώς και διάμεση νεφρίτιδα, οζώδη πολυαρτηρίτιδα και άλλες εκδηλώσεις ανοσολογικής δυσλειτουργίας. Σπάνια, η φαινυτοΐνη μειώνει το επίπεδο των ανοσοσφαιρινών στον ορό.

Η πιθανότητα χρόνιας τοξικότητας περιορίζει τη χρήση της φαινυτοΐνης, με τα αισθητικά ελαττώματα να είναι τα πιο ανησυχητικά. Η φαινυτοΐνη προκαλεί πολλαπλασιασμό των υποδόριων ιστών, με αποτέλεσμα την πάχυνση του δέρματος πάνω από τη γέφυρα της μύτης, την τράχυνση των χαρακτηριστικών του προσώπου, την υπερπλασία των ούλων (η διόρθωση της οποίας μερικές φορές απαιτεί ορθοδοντική χειρουργική επέμβαση) και την τριχοφυΐα στο πρόσωπο και τον κορμό. Η υπερπλασία των ούλων εμφανίζεται στο 25-50% των ασθενών, ειδικά με κακή στοματική υγιεινή, αν και το αισθητικό ελάττωμα είναι πιο αισθητό στις γυναίκες και τα παιδιά. Ο πολλαπλασιασμός του συνδετικού ιστού προκαλεί περιστασιακά σύσπαση Dupuytren, νόσο του Peyronie και πνευμονική ίνωση.

Η φαινυτοΐνη μπορεί επίσης να προκαλέσει πολυνευροπάθεια, η οποία συνήθως εκδηλώνεται με απώλεια των αντανακλαστικών του Αχίλλειου τένοντα και ελαφρά επιβράδυνση της αγωγιμότητας της διέγερσης κατά μήκος των περιφερικών νευρικών ινών. Κλινικά σημαντική νευροπάθεια με την ανάπτυξη αδυναμίας και αισθητηριακών διαταραχών εμφανίζεται σπάνια κατά τη λήψη φαινυτοΐνης.

Με τη μακροχρόνια χρήση φαινυτοΐνης, μπορεί να αναπτυχθεί μια πάθηση που μοιάζει με ραχίτιδα λόγω μειωμένης μετατροπής των προδρόμων της βιταμίνης D στην μεταβολικά ενεργή μορφή. Παρόλο που σχεδόν οι μισοί ασθενείς που λαμβάνουν φαινυτοΐνη για αρκετά χρόνια εμφανίζουν σημαντικές αλλαγές στην οστική πυκνότητα και στα επίπεδα 25-υδροξυχοληκαλσιφερόλης στον ορό, τα κατάγματα των οστών ή η οσαλγία είναι εξαιρετικά σπάνια. Παρ' όλα αυτά, ορισμένοι γιατροί συνιστούν τη λήψη βιταμίνης D ταυτόχρονα με φαινυτοΐνη.

Με την παρατεταμένη χρήση φαινυτοΐνης, η λειτουργία του ενδοκρινικού συστήματος συχνά διαταράσσεται, καθώς το φάρμακο συνδέεται εντατικά με τις πρωτεΐνες του ορού, αυξάνοντας την κάθαρση των θυρεοειδικών ορμονών. Αν και οι περισσότεροι ασθενείς είναι ευθυρεοειδείς και έχουν φυσιολογικά επίπεδα θυρεοειδοτρόπου ορμόνης στο αίμα, ορισμένοι αναπτύσσουν υποθυρεοειδισμό. Η φαινυτοΐνη μπορεί επίσης να επηρεάσει την έκκριση ινσουλίνης σε ασθενείς με προδιάθεση για σακχαρώδη διαβήτη και, σε ακραίες περιπτώσεις, μπορεί να προκαλέσει την ανάπτυξη υπεργλυκαιμίας. Η φαινυτοΐνη μπορεί επίσης να αυξήσει τη συγκέντρωση της ACTH και της κορτιζόλης στο αίμα, να μειώσει την απελευθέρωση της αντιδιουρητικής ορμόνης, να αυξήσει την έκκριση της ωχρινοτρόπου ορμόνης και να ενισχύσει τον μεταβολισμό της τεστοστερόνης και της οιστραδιόλης. Αυτές οι επιδράσεις, καθώς και η επίδραση στις επιληπτόμορφες εκκρίσεις, μπορούν να επηρεάσουν τις φυσιολογικές διεργασίες που αποτελούν τη βάση της σεξουαλικής δραστηριότητας.

Η παρεγκεφαλιδική ατροφία με μείωση των κυττάρων Purkinje είναι συχνή με τη μακροχρόνια θεραπεία με φαινυτοΐνη. Το εάν αυτή η ατροφία προκαλείται από τις επιληπτικές κρίσεις ή από το ίδιο το φάρμακο αποτελεί αντικείμενο ευρείας συζήτησης. Και οι δύο παράγοντες φαίνεται να συμβάλλουν, καθώς έχει αποδειχθεί ότι το φάρμακο προκαλεί παρεγκεφαλιδική ατροφία σε υγιείς σκύλους με μακροχρόνια χορήγηση. Η κλινική σημασία αυτού του φαινομένου παραμένει ασαφής.

Το σύνδρομο εμβρυϊκής υδαντοΐνης έχει πολυμορφικές εκδηλώσεις: λαγόχειλο, λαγώχειλο, υπερτελορισμό, ελλείψεις του κολπικού και του κοιλιακού μεσοδιαφράγματος, σκελετικές και αναπτυξιακές ανωμαλίες του ΚΝΣ, υποσπαδία, εντερικές δυσπλασίες, αναπτυξιακή καθυστέρηση, υποπλασία των δακτύλων και του δερματικού μοτίβου των δακτύλων, νοητική υστέρηση. Αυτό το σύνδρομο ονομάζεται πιο σωστά εμβρυϊκό αντισπασμωδικό σύνδρομο, καθώς πολλά νεογνά που πάσχουν από αυτό εκτέθηκαν σε μια σειρά από αντιεπιληπτικά φάρμακα στη μήτρα.

Η φαινυτοΐνη διατίθεται ως ελεύθερο οξύ ή άλας νατρίου. Η πιο συχνά χρησιμοποιούμενη μορφή, το Dilantin, διατίθεται σε κάψουλες που περιέχουν 30 και 100 mg νατριούχου φαινυτοΐνης. Η τελευταία δόση ισοδυναμεί με 92 mg ελεύθερου οξέος. Άλλες μορφές νατριούχου φαινυτοΐνης, συμπεριλαμβανομένων των δισκίων που περιέχουν 50 mg του φαρμάκου (Dilantin Infatab) και των γενόσημων μορφών του φαρμάκου, έχουν μικρότερο χρόνο ημιζωής από το κανονικό Dilantin. Η φαινυτοΐνη διατίθεται επίσης ως πόσιμο εναιώρημα επειδή απορροφάται καλά μέσω αυτής της οδού (ο χρόνος ημιζωής σε αυτήν την περίπτωση είναι περίπου 22 ώρες). Περισσότερο από το 95% της απορροφούμενης φαινυτοΐνης μεταβολίζεται στο ήπαρ, κυρίως μέσω γλυκουρονιδίωσης. Η φαινυτοΐνη μεταβολίζεται κυρίως από το ισοένζυμο CYP2C της οικογένειας ενζύμων P450.

Η θεραπευτική συγκέντρωση της φαινυτοΐνης στο αίμα είναι συνήθως 10-20 μg/ml. Ένα σημαντικό χαρακτηριστικό του μεταβολισμού της φαινυτοΐνης είναι η μη γραμμική κινητική της: όταν αυξάνεται η δόση του φαρμάκου που λαμβάνεται από το στόμα, η γραμμική αύξηση της συγκέντρωσης του φαρμάκου στον ορό εμφανίζεται σε ένα σχετικά στενό εύρος, μετά την οποία ακόμη και μια μικρή αύξηση της δόσης οδηγεί σε απότομη αύξηση του επιπέδου του στο αίμα. Αυτό το φαινόμενο οφείλεται στο γεγονός ότι το ήπαρ σταματά να μεταβολίζει τη φαινυτοΐνη με ρυθμό ανάλογο με τη συγκέντρωσή της στον ορό (κινητική πρώτης τάξης) και αρχίζει να τη μεταβολίζει με σταθερό ρυθμό (κινητική μηδενικής τάξης). Μόλις το επίπεδο του φαρμάκου στο αίμα φτάσει στο κατώτερο όριο του θεραπευτικού εύρους, θα πρέπει να γίνεται περαιτέρω αύξηση της δόσης μία φορά την εβδομάδα κατά όχι περισσότερο από 30 mg - προκειμένου να αποφευχθούν σοβαρές εκδηλώσεις δηλητηρίασης.

Η φαινυτοΐνη συνδέεται εκτενώς με τις πρωτεΐνες του ορού, ιδιαίτερα με την αλβουμίνη, με περίπου το 10% του συνολικού φαρμάκου να παραμένει ελεύθερο. Δεδομένου ότι μόνο η μη συνδεδεμένη φαινυτοΐνη διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, οι αλλαγές στη σύνδεση με τις πρωτεΐνες του ορού μπορεί να επηρεάσουν την επίδραση του φαρμάκου. Αυτό έχει ιδιαίτερη σημασία σε ορισμένες περιπτώσεις, όπως η υποπρωτεϊναιμία λόγω υποσιτισμού ή χρόνιας νόσου, και οι αλλαγές στα επίπεδα πρωτεϊνών του ορού κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Αν και οι συνολικές συγκεντρώσεις φαινυτοΐνης στον ορό μειώνονται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, τα επίπεδα ελεύθερης φαινυτοΐνης μπορεί να παραμείνουν αμετάβλητα.

Η φαινυτοΐνη βρίσκεται σχεδόν σε όλα τα σωματικά υγρά, συμπεριλαμβανομένου του εγκεφαλονωτιαίου υγρού, του σάλιου (το οποίο μπορεί να χρησιμεύσει ως πηγή για τη μέτρηση της συγκέντρωσης ελεύθερης φαινυτοΐνης), του μητρικού γάλακτος και της χολής. Λόγω της υψηλής λιποδιαλυτότητάς της, η φαινυτοΐνη συγκεντρώνεται στον εγκέφαλο και η συγκέντρωσή της στον εγκέφαλο μπορεί να είναι 100-300% της συνολικής συγκέντρωσης στον ορό.

Η φαινυτοΐνη αλληλεπιδρά με μια σειρά από άλλα φάρμακα. Έτσι, μπορεί να επηρεάσει την απορρόφηση, τη σύνδεση με τις πρωτεΐνες του ορού, τον μεταβολισμό, τη φαρμακοδυναμική άλλων φαρμάκων ή να επηρεαστεί από άλλα φάρμακα.

Η αλληλεπίδραση μεταξύ των αντιεπιληπτικών φαρμάκων είναι πολύπλοκη και μεταβλητή. Για παράδειγμα, η φαινοβαρβιτάλη επάγει ηπατικά ένζυμα που μεταβολίζουν τη φαινυτοΐνη, αλλά ταυτόχρονα εκτοπίζει τη φαινυτοΐνη από τη σύνδεσή της με τις πρωτεΐνες του ορού και ανταγωνίζεται μαζί της για τον μεταβολισμό των ενζύμων. Συνεπώς, με την ταυτόχρονη χορήγηση φαινοβαρβιτάλης, η συγκέντρωση της φαινυτοΐνης μπορεί είτε να αυξηθεί είτε να μειωθεί. Η αλληλεπίδραση μεταξύ φαινυτοΐνης και καρβαμαζεπίνης ή βαλπροϊκού οξέος είναι επίσης μεταβλητή, αλλά στις περισσότερες περιπτώσεις η φαινυτοΐνη ενισχύει τον μεταβολισμό άλλων φαρμάκων, γεγονός που απαιτεί αύξηση της δόσης τους. Αντίθετα, η καρβαμαζεπίνη αναστέλλει τον μεταβολισμό της φαινυτοΐνης, αυξάνοντας τη συγκέντρωσή της στον ορό. Η αλληλεπίδραση μεταξύ φαινυτοΐνης και πριμιδόνης είναι ακόμη πιο πολύπλοκη. Η φαινυτοΐνη μειώνει τη συγκέντρωση της ίδιας της πριμιδόνης στον ορό, αλλά αυξάνει τη συγκέντρωση του μεταβολίτη της, φαινοβαρβιτάλης, στο αίμα. Ενώ η φελμπαμάτη και η τοπιραμάτη αυξάνουν τα επίπεδα φαινυτοΐνης στον ορό, η βιγαμπατρίνη θα μειώσει τα επίπεδα φαινυτοΐνης στο αίμα. Αυτές οι αλλαγές συμβαίνουν συνήθως σε ποσοστό 10-30%.

Η φαινυτοΐνη ενδείκνυται για μερικές και δευτερογενώς γενικευμένες κρίσεις, συμπεριλαμβανομένης της επιληπτικής κατάστασης (status epilepticus). Αυτή η λίστα περιλαμβάνει εστιακές κινητικές, εστιακές αισθητικές, σύνθετες μερικές και δευτερογενώς γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις. Η φαινυτοΐνη μπορεί επίσης να είναι χρήσιμη στη θεραπεία πρωτοπαθών γενικευμένων τονικοκλονικών κρίσεων, αλλά συνήθως είναι αναποτελεσματική σε απουσίες, μυοκλονικές και ατονικές κρίσεις. Στην επιληπτική κατάσταση (status epilepticus), η φαινυτοΐνη μπορεί να χορηγηθεί ενδοφλεβίως σε δόση φόρτωσης 18-20 mg/kg. Ωστόσο, σε αυτή την περίπτωση, είναι προτιμότερο να χορηγηθεί φωσφαινοΐνη, επίσης σε δόση φόρτωσης 18-20 mg/kg. Σε άλλες περιπτώσεις, όταν η θεραπευτική συγκέντρωση στο αίμα πρέπει να επιτευχθεί εντός 24 ωρών, το φάρμακο συνταγογραφείται από το στόμα σε δόση φόρτωσης 400 mg 3 φορές την ημέρα. Ο κίνδυνος γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών, ιδιαίτερα σε ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με φαινυτοΐνη, συνήθως περιορίζει την εφάπαξ από του στόματος δόση στα 500 mg. Σε λιγότερο επείγουσες περιπτώσεις, η θεραπεία με φαινυτοΐνη ξεκινά με 300 mg/ημέρα (ή 3-5 mg/kg). Επειδή το φάρμακο έχει χρόνο ημιζωής 22 ώρες, αυτή η δόση παρέχει σταθερή κατάσταση εντός 5-7 ημερών. Αν και οι κάψουλες Dilantin μπορούν να ληφθούν μία φορά την ημέρα, άλλες μορφές φαινυτοΐνης μπορεί να απαιτούν δοσολογία δύο φορές την ημέρα, ανάλογα με τις διαφορές στη βιοδιαθεσιμότητα. Η δόση φαινυτοΐνης μπορεί να αυξηθεί κατά 100 mg εβδομαδιαίως μέχρι να επιτευχθεί θεραπευτικό αποτέλεσμα ή τοξικότητα ή να επιτευχθεί το συνιστώμενο θεραπευτικό εύρος των 10-20 mcg/mL. Μετά την επίτευξη του θεραπευτικού εύρους, πραγματοποιούνται περαιτέρω αυξήσεις της δόσης ταυτόχρονα κατά όχι περισσότερο από 30 mg για να αποφευχθεί η είσοδος στο μη γραμμικό τμήμα της μεταβολικής καμπύλης και ο σχετικός κίνδυνος αιφνίδιων τοξικών επιδράσεων. Οι κάψουλες που περιέχουν 50 mg της ουσίας, όταν λαμβάνονται μία φορά, συνήθως δεν διασφαλίζουν τη διατήρηση της θεραπευτικής συγκέντρωσης του φαρμάκου καθ' όλη τη διάρκεια της ημέρας. Το εναιώρημα φαινυτοΐνης για χορήγηση από το στόμα περιέχει 125 mg της δραστικής ουσίας σε ένα κουτάλι μέτρησης 5 χιλιοστών και 0,6% αλκοόλ. Διατίθεται επίσης εναιώρημα που περιέχει 30 mg του φαρμάκου σε 5 ml. Δεδομένου ότι ο μεταβολισμός στα παιδιά είναι ταχύτερος από ό,τι στους ενήλικες, σε αυτή την ηλικία συνιστάται η λήψη του φαρμάκου δύο φορές την ημέρα.

Όταν χορηγείται ενδοφλεβίως, η φαινυτοΐνη δεν πρέπει να αναμειγνύεται με γλυκόζη, η οποία μειώνει τη διαλυτότητά της. Ο ρυθμός χορήγησης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 50 mg ανά λεπτό. Κατά τη διάρκεια και μετά τη χορήγηση, η αρτηριακή πίεση και η καρδιακή αγωγιμότητα θα πρέπει να παρακολουθούνται για την άμεση ανταπόκριση σε διαταραχές της καρδιακής αγωγιμότητας ή σε πτώση της αρτηριακής πίεσης. Η καθημερινή χορήγηση φαινυτοΐνης είναι δυνατή για δεκαετίες. Με μακροχρόνια χρήση, παραμένει ένα αποτελεσματικό και καλά ανεκτό φάρμακο. Μερικοί ασθενείς λαμβάνουν φαινυτοΐνη για πάνω από 50 χρόνια. Αν και το φάρμακο παραμένει γενικά αποτελεσματικό, έχει παρατηρηθεί ταχυφυλαξία σε ορισμένα άτομα. Το φάρμακο διακόπτεται σταδιακά σε διάστημα 1-3 μηνών, εκτός εάν οι παρενέργειες απαιτούν ταχύτερη διακοπή του φαρμάκου.

Η θεραπεία με φαινυτοΐνη συνιστάται να ξεκινά με δόση 3-7 mg/kg την ημέρα, συχνότερα 5 mg/kg/ημέρα (στον μέσο ενήλικα - 300 mg/ημέρα). Αυτή η δόση συνήθως συνταγογραφείται σε 1-2 δόσεις. Κάψουλες μακράς δράσης που περιέχουν 100 mg και 30 mg της δραστικής ουσίας ή εναιώρημα που περιέχει 125 mg ή 30 mg της δραστικής ουσίας σε 5 ml μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη θεραπεία. Κατά τη λήψη γενόσημων φαρμάκων ή μορφών βραχείας δράσης, η ημερήσια δόση πρέπει να συνταγογραφείται σε 2-3 δόσεις. Η φαινυτοΐνη για παρεντερική χορήγηση διατίθεται ως διάλυμα που περιέχει 50 mg/ml φαινυτοΐνης νατρίου σε αμπούλες ή φιαλίδια των 2 ml. Η φαινυτοΐνη νατρίου για παρεντερική χορήγηση δεν πρέπει να χορηγείται ενδομυϊκά λόγω της ερεθιστικής της δράσης στους ιστούς.

Φωσφαινυτοΐνη

Η φωσφαινυτοΐνη είναι ένας φωσφορικός εστέρας της φαινυτοΐνης που είναι πιο διαλυτός στο νερό από την αρχική ένωση. Η φωσφαινυτοΐνη διασπάται από τις φωσφατάσες στους πνεύμονες και τα αιμοφόρα αγγεία για να σχηματίσει φαινυτοΐνη, με χρόνο ημιζωής 10 λεπτά. Επειδή η φωσφαινυτοΐνη είναι πιο διαλυτή σε υδατικά διαλύματα από τη φαινυτοΐνη, δεν απαιτείται η παρουσία προπυλενογλυκόλης και αιθανολαμίνης για τη σταθεροποίηση του διαλύματος, όπως η φαινυτοΐνη. Πιστεύεται ότι ορισμένες από τις παρενέργειες της ενδοφλέβιας φαινυτοΐνης σχετίζονται με αυτούς τους διαλύτες.

Η φωσφαινυτοΐνη προκαλεί λιγότερο πόνο και ερεθισμό στο σημείο της ένεσης από την ενδοφλέβια φαινυτοΐνη. Επιπλέον, η φωσφαινυτοΐνη φαίνεται να προκαλεί λιγότερη υπόταση, μη φυσιολογικούς καρδιακούς ρυθμούς και νέκρωση ιστών όταν χορηγείται εξωαγγειακά από τη φαινυτοΐνη. Αυτά τα πλεονεκτήματα υποστηρίζονται από κλινικές δοκιμές και κλινική εμπειρία.

Παρόλο που το μόριο της φωσφαινυτοΐνης είναι 50% βαρύτερο από τη φαινυτοΐνη, οι δόσεις φαινυτοΐνης και φωσφαινυτοΐνης θεωρούνται ισοδύναμες. Επομένως, η χορήγηση 1000 mg φωσφαινυτοΐνης θα έχει ως αποτέλεσμα την ίδια συγκέντρωση φαινυτοΐνης στον ορό με τη χορήγηση 1000 mg φαινυτοΐνης. Η φωσφαινυτοΐνη μπορεί να χορηγηθεί με ασφάλεια με ρυθμό 150 mg ανά λεπτό, τρεις φορές ταχύτερα από τη φαινυτοΐνη. Αυτό επιτρέπει ταχύτερη χορήγηση και πιο ευνοϊκά χαρακτηριστικά δέσμευσης πρωτεϊνών, με αποτέλεσμα τα επίπεδα ελεύθερης φαινυτοΐνης στο αίμα να αυξάνονται τόσο γρήγορα με τη φωσφαινυτοΐνη όσο και με τη φαινυτοΐνη μόνη της. Η φωσφαινυτοΐνη μπορεί επίσης να χορηγηθεί ενδομυϊκά.

Οι παρενέργειες της φωσφαινυτοΐνης είναι ουσιαστικά οι ίδιες με αυτές της φαινυτοΐνης, αλλά φαίνεται να είναι λιγότερο σοβαρές. Εξαίρεση αποτελεί ο κνησμός του προσώπου, του κορμού ή των γεννητικών οργάνων που σχετίζεται με την ταχεία χορήγηση φωσφαινυτοΐνης, ο οποίος πιθανώς οφείλεται στον σχηματισμό μυρμηκικού οξέος κατά τον μεταβολισμό. Άλλα σημαντικά προβλήματα που σχετίζονται με τη χρήση της φωσφαινυτοΐνης είναι το υψηλότερο κόστος της (σε σύγκριση με τη φαινυτοΐνη) και η περιορισμένη διαθεσιμότητά της. Επιπλέον, υπάρχει κίνδυνος σύγχυσης: η φαινυτοΐνη μπορεί να συγχέεται με τη φωσφαινυτοΐνη, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε υπερβολικά γρήγορη και δυνητικά επικίνδυνη ενδοφλέβια χορήγηση φαινυτοΐνης.

Αιθοτοΐνη

Η αιθοτοΐνη χρησιμοποιείται από το 1956. Συνήθως χρησιμοποιείται σε περιπτώσεις όπου η φαινυτοΐνη ήταν αποτελεσματική, αλλά οι τοξικές της επιδράσεις έχουν καταστήσει αδύνατη την περαιτέρω χρήση. Η αιθοτοΐνη σχεδόν ποτέ δεν προκαλεί αισθητικά ελαττώματα και προκαλεί αταξία σε μικρότερο βαθμό από τη φαινυτοΐνη. Τα μειονεκτήματα της αιθοτοΐνης περιλαμβάνουν τον σύντομο χρόνο ημιζωής, ο οποίος απαιτεί τη λήψη του φαρμάκου 3-4 φορές την ημέρα, και, προφανώς, τη χαμηλότερη αποτελεσματικότητα από τη φαινυτοΐνη. Η αιθοτοΐνη διατίθεται σε δισκία των 250 και 500 mg. Ο μηχανισμός δράσης της είναι πιθανώς παρόμοιος με τη φαινυτοΐνη. Η θεραπεία ξεκινά με δόση 250 mg 4 φορές την ημέρα (1 g/ημέρα) ή αντικαθιστώντας 100 mg φαινυτοΐνης με 250-500 mg αιθοτοΐνης ημερησίως. Η δόση της αιθοτοΐνης μπορεί να αυξηθεί κατά 250-500 mg μία φορά την εβδομάδα μέχρι να επιτευχθεί το αποτέλεσμα ή να εμφανιστούν ανυπόφορες παρενέργειες. Η συνολική δόση μπορεί να φτάσει τα 2-3 g/ημέρα. Η θεραπευτική συγκέντρωση στον ορό είναι συνήθως 15-45 mcg/ml. Η αιθοτοΐνη προκαλεί τις ίδιες παρενέργειες με τη φαινυτοΐνη, αλλά η πιθανότητα εμφάνισής τους είναι χαμηλότερη. Η μόνη σχετικά μοναδική παρενέργεια της αιθοτοΐνης είναι η παραμόρφωση της οπτικής αντίληψης, που εκφράζεται ως αυξημένη φωτεινότητα του αντιληπτού φωτός. Η υπερπλασία των ούλων και οι αισθητικές αλλαγές που προκαλούνται από τη φαινυτοΐνη μπορεί να υποχωρήσουν όταν η φαινυτοΐνη αντικατασταθεί από αιθοτοΐνη.

Μια άλλη κλινικά σημαντική υδαντοΐνη είναι η μεφαινυτοΐνη, 3-μεθυλ-5-αιθυλ-5-φαινυλυδαντοΐνη. Η θεραπευτική δράση ασκείται από τον ενεργό μεταβολίτη της μεφαινυτοΐνης, 5-φαινυλυδαντοΐνη, που σχηματίζεται από τη μεφαινυτοΐνη μέσω απομεθυλίωσης. Όσον αφορά τις ιδιότητες, η μεφαινυτοΐνη είναι παρόμοια με τις υδαντοΐνες και τα βαρβιτουρικά και είναι δραστική τόσο στο μοντέλο μέγιστου ηλεκτροσόκ όσο και στο μοντέλο κρίσης πεντυλενο-ετραζόλης σε πειραματόζωα. Εισήχθη το 1945 και χρησιμοποιείται για τη θεραπεία μερικών και δευτερογενώς γενικευμένων κρίσεων. Η μεφαινυτοΐνη διατίθεται σε δισκία των 100 mg. Η ημερήσια δόση κυμαίνεται από 200 έως 800 mg. Δεδομένου ότι ο ενεργός μεταβολίτης της μεφαινυτοΐνης έχει χρόνο ημιζωής αποβολής περίπου 3-6 ημέρες, συνταγογραφείται μία φορά την ημέρα. Αν και η μεφαινυτοΐνη είναι αποτελεσματική σε μερικές και δευτερογενώς γενικευμένες κρίσεις, δεν είναι το φάρμακο εκλογής λόγω τοξικότητας. Σε σύγκριση με τη φαινυτοΐνη, η μεφαινυτοΐνη είναι πιο πιθανό να προκαλέσει εξάνθημα, λεμφαδενοπάθεια, πυρετό, σοβαρές και ακόμη και θανατηφόρες αιματολογικές επιπλοκές.

Βαρβιτουρικά

Εισαγόμενη στην κλινική πράξη το 1912, η φαινοβαρβιτάλη παρέμεινε το πιο ευρέως χρησιμοποιούμενο αντιεπιληπτικό φάρμακο για αρκετές δεκαετίες. Σήμερα είναι το φάρμακο επιλογής για ορισμένους τύπους επιληπτικών κρίσεων σε χώρες όπου το κόστος και η ευκολία χορήγησης αντιεπιληπτικών φαρμάκων αποτελούν υψηλές προτεραιότητες. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, η χρήση φαινοβαρβιτάλης έχει μειωθεί λόγω των έντονων ηρεμιστικών της επιδράσεων και των αρνητικών επιδράσεών της στη γνωστική λειτουργία. Χημικά, η φαινοβαρβιτάλη είναι το 5-αιθυλο-5-φαινυλοβαρβιτουρικό οξύ. Λόγω των διαφορών στις φυσικοχημικές ιδιότητες, οι δράσεις των διαφόρων βαρβιτουρικών ποικίλλουν σημαντικά. Τα βαρβιτουρικά μακράς δράσης (όπως η φαινοβαρβιτάλη) είναι αντιεπιληπτικά, ενώ τα βαρβιτουρικά βραχείας δράσης (όπως η θειοπεντάλη και η μεθοεξιτάλη) είναι σχετικά αναποτελεσματικά έναντι των επιληπτικών κρίσεων και μπορεί ακόμη και να αυξήσουν την επιληπτόμορφη δράση. Η φαινοβαρβιτάλη και η πριμιδόνη είναι τα δύο βαρβιτουρικά που χρησιμοποιούνται ευρύτερα στη θεραπεία της επιληψίας.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Φαινοβαρβιτάλη

Η φαινοβαρβιτάλη είναι δραστική σε μια σειρά από πειραματικά μοντέλα επιληψίας, συμπεριλαμβανομένων των μοντέλων μέγιστης ηλεκτροσόκ και πεντυλενοτετραζόλης. Αν και μελέτες σε πειραματικά μοντέλα δείχνουν ότι η φαινοβαρβιτάλη έχει ευρύτερο φάσμα δράσης από τη φαινυτοΐνη και την καρβαμαζεπίνη, κλινικά η φαινοβαρβιτάλη είναι πιο χρήσιμη στους ίδιους τύπους κρίσεων με αυτά τα φάρμακα, δηλαδή, σε μερικές και δευτερογενώς γενικευμένες κρίσεις.

Η φαινοβαρβιτάλη ενισχύει τα ανασταλτικά μετασυναπτικά δυναμικά που προκαλούνται από τους υποδοχείς GABA αυξάνοντας τη διάρκεια ανοίγματος των διαύλων χλωρίου των υποδοχέων σε απόκριση στο GABA. Εκτός από την ενίσχυση των ανασταλτικών μετασυναπτικών δυναμικών, η φαινοβαρβιτάλη αποδυναμώνει την διεγερτική απόκριση στο γλουταμινικό σε νευρωνική καλλιέργεια, μπλοκάρει τις γρήγορες νευρωνικές εκκενώσεις (πιθανώς δρώντας στα κανάλια νατρίου τους) και μπλοκάρει την είσοδο ιόντων ασβεστίου στους νευρώνες σε ορισμένες περιπτώσεις.

Η φαινοβαρβιτάλη απορροφάται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα ή ενδομυϊκά. Τα θεραπευτικά επίπεδα φαινοβαρβιτάλης στο αίμα κυμαίνονται από 5 έως 40 μg/ml, αλλά συχνότερα κυμαίνονται από 10 έως 30 μg/ml. Περίπου το 45% της φαινοβαρβιτάλης στο αίμα συνδέεται με πρωτεΐνες ορού, αλλά μόνο το ελεύθερο κλάσμα (55%) είναι ικανό να διεισδύσει στον εγκέφαλο. Η φαινοβαρβιτάλη μεταβολίζεται από το ηπατικό ενζυμικό σύστημα του κυτοχρώματος P450. Αν και η φαινοβαρβιτάλη επάγει τα ηπατικά μικροσωμικά ένζυμα, αυτό δεν οδηγεί σε σημαντική αυτοεπαγωγή. Ένα σημαντικό ποσοστό (25%) της αμετάβλητης φαινοβαρβιτάλης αποβάλλεται από τους νεφρούς. Το υπόλοιπο μεταβολίζεται στο ήπαρ, μετατρέποντας κυρίως σε βήτα-υδροξυφαινοβαρβιτάλη. Η αποβολή της φαινοβαρβιτάλης και των μεταβολιτών της είναι γραμμική, με τον χρόνο ημιζωής του φαρμάκου να κυμαίνεται από 72 έως 120 ώρες. Στα νεογνά, ο χρόνος ημιζωής μπορεί να φτάσει τις 150 ώρες, με σταδιακή μείωση κατά τα πρώτα χρόνια της ζωής. Λόγω του μεγάλου χρόνου ημιζωής, η φαινοβαρβιτάλη μπορεί να χορηγηθεί μία φορά την ημέρα και δεν υπάρχει κανένας άλλος λόγος εκτός από τη συνήθεια να συνιστάται η λήψη της τρεις φορές την ημέρα. Εάν η θεραπεία δεν ξεκινήσει με δόση εφόδου φαινοβαρβιτάλης, απαιτούνται αρκετές εβδομάδες χορήγησης για την επίτευξη σταθερών συγκεντρώσεων του φαρμάκου στον ορό.

Η προσθήκη βαλπροϊκού οξέος αυξάνει ταχέως τα επίπεδα φαινοβαρβιτάλης στο αίμα κατά 20-50%, ενώ η ταυτόχρονη χορήγηση φαινυτοΐνης έχει μεταβλητή επίδραση στη συγκέντρωση φαινοβαρβιτάλης στο αίμα. Η καρβαμαζεπίνη, η τοπιραμάτη και οι βενζοδιαζπίνες συνήθως δεν επηρεάζουν τα επίπεδα φαινοβαρβιτάλης στο αίμα. Δεδομένου ότι η φαινοβαρβιτάλη επάγει ηπατικά μικροσωμικά ένζυμα, ο μεταβολικός μετασχηματισμός άλλων αντιεπιληπτικών φαρμάκων επιταχύνεται όταν προστίθεται φαινοβαρβιτάλη. Αν και η φαινοβαρβιτάλη αυξάνει τον μεταβολισμό της φαινυτοΐνης, τα επίπεδα υδαντοΐνης στον ορό μπορεί να μην αλλάξουν, καθώς και τα δύο φάρμακα ανταγωνίζονται για τις ίδιες μεταβολικές οδούς. Η φαινοβαρβιτάλη μπορεί να προκαλέσει μικρή μείωση στη συγκέντρωση της καρβαμαζεπίνης στο αίμα, μεταβλητές αλλαγές στο επίπεδο του μεταβολίτη 10,11-εποξειδίου της καρβαμαζεπίνης και ελάχιστη μείωση στη συγκέντρωση του βαλπροϊκού οξέος στο αίμα. Ορισμένα φάρμακα μπορούν να επηρεάσουν τα επίπεδα φαινοβαρβιτάλης στο αίμα, συμπεριλαμβανομένης της προποξυφαίνης και των φαινοθειαζινών, οι οποίες αυξάνουν τη συγκέντρωση του βαρβιτουρικού στο αίμα. Αντίθετα, η φαινοβαρβιτάλη μπορεί να μειώσει τη συγκέντρωση θεοφυλλίνης, τετρακυκλινών, κουμαδίνης, φαινοθειαζινών και βιταμίνης D στο αίμα. Όπως η φαινυτοΐνη και η καρβαμαζεπίνη, η φαινοβαρβιτάλη μπορεί να μειώσει το επίπεδο των ενδογενών οιστρογόνων - αυτό οδηγεί στο γεγονός ότι τα χαμηλής δόσης από του στόματος αντισυλληπτικά μπορεί να χάσουν την αποτελεσματικότητά τους. Σε συνδυασμό με άλλα ηρεμιστικά και υπνωτικά, συμπεριλαμβανομένου του αλκοόλ και των βενζοδιαζεπινών, η φαινοβαρβιτάλη μπορεί να προκαλέσει απειλητική για τη ζωή αναπνευστική καταστολή.

Η φαινοβαρβιτάλη χρησιμοποιείται για την οξεία και χρόνια θεραπεία μερικών και δευτερογενώς γενικευμένων επιληπτικών κρίσεων. Αν και είναι επίσης χρήσιμη σε κυρίως γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις, ατονικές κρίσεις, απουσίες και μυοκλονικές κρίσεις, η αποτελεσματικότητά της σε αυτές τις περιπτώσεις είναι πιο μεταβλητή. Για την επίτευξη θεραπευτικών επιπέδων στο αίμα, η ημερήσια δόση φαινοβαρβιτάλης στους ενήλικες πρέπει να είναι 1-1,5 mg/kg. στα παιδιά, 1,5-3,0 mg/kg. Στην επιληπτική κατάσταση (status epilepticus), η φαινοβαρβιτάλη μπορεί να χορηγηθεί ενδοφλεβίως σε δόση φόρτωσης 18-20 mg/kg με ρυθμό που δεν υπερβαίνει τα 100 mg/min. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί δόση φόρτωσης, τα επίπεδα σταθερής κατάστασης στο αίμα επιτυγχάνονται μετά από πολλές εβδομάδες.

Η φαινοβαρβιτάλη είναι εξίσου αποτελεσματική με τη φαινυτοΐνη και την καρβαμαζεπίνη στον έλεγχο των μερικών επιληπτικών κρίσεων και μπορεί να είναι το φάρμακο εκλογής για νεογνικές επιληπτικές κρίσεις και πυρετικούς σπασμούς σε παιδιά. Ωστόσο, στη δεύτερη περίπτωση, η φαινοβαρβιτάλη συχνά οδηγεί στην ανάπτυξη υπερκινητικότητας και μαθησιακών δυσκολιών.

Μία από τις κύριες δοσοεξαρτώμενες παρενέργειες της φαινοβαρβιτάλης είναι η υπνηλία. Η ηρεμιστική δράση είναι πιο έντονη κατά τους πρώτους 1-2 μήνες θεραπείας. Οι ασθενείς που λαμβάνουν φαινοβαρβιτάλη για χρόνια συχνά δεν παρατηρούν την ηρεμιστική δράση και την κόπωση μέχρι να διακοπεί σταδιακά το φάρμακο. Άλλες παρενέργειες που προκαλούνται από τη δράση του φαρμάκου στο κεντρικό νευρικό σύστημα - αταξία, δυσαρθρία, ζάλη, νυσταγμός, γνωστική εξασθένηση - είναι σχετικά συχνές, ειδικά σε συνθήκες υψηλών συγκεντρώσεων του φαρμάκου στο αίμα.

Τα παιδιά και οι ηλικιωμένοι που λαμβάνουν φαινοβαρβιτάλη εμφανίζουν μερικές φορές παράδοξη υπερκινητικότητα αντί για καταστολή. Όλοι οι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν κάποια καταθλιπτικά συμπτώματα κατά τη λήψη φαινοβαρβιτάλης, γεγονός που αυξάνει τον κίνδυνο αυτοκτονικής συμπεριφοράς.

Οι ιδιοσυγκρασιακές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη φαινοβαρβιτάλη περιλαμβάνουν υπερευαισθησία, εξάνθημα και όχι συχνές αιματολογικές και ηπατικές επιπλοκές. Σεξουαλική δυσλειτουργία μπορεί να εμφανιστεί σε άνδρες που λαμβάνουν φαινοβαρβιτάλη και μειωμένη λίμπιντο μπορεί να εμφανιστεί σε γυναίκες. Η νέκρωση του ήπατος, η χολόσταση και οι γαστρεντερικές διαταραχές είναι σπάνιες.

Η επαγόμενη από φαινοβαρβιτάλη αύξηση της δραστηριότητας των μικροσωμικών ενζύμων του ήπατος μπορεί να επηρεάσει τον μεταβολισμό της βιταμίνης D, οδηγώντας σε οστεομαλάκυνση, και μπορεί να προκαλέσει ανεπάρκεια φυλλικού οξέος και μεγαλοβλαστική αναιμία. Επιπλέον, η μακροχρόνια χορήγηση φαινοβαρβιτάλης μπορεί να προκαλέσει πολλαπλασιασμό του συνδετικού ιστού, αν και το αισθητικό ελάττωμα συνήθως δεν είναι τόσο αισθητό όσο με τη φαινυτοΐνη. Ο πολλαπλασιασμός του συνδετικού ιστού που προκαλείται από φαινοβαρβιτάλη μπορεί να οδηγήσει σε σύσπαση Dupuytren του χεριού, νόσο του Peyronie, παγωμένο ώμο και διάχυτο πόνο στις αρθρώσεις με ή χωρίς παλαμιαία ινομύωση (σύνδρομο Ledderhouse).

Η φαινοβαρβιτάλη έχει ανεπιθύμητες ενέργειες στη γνωστική λειτουργία και αυτές οι επιδράσεις μπορεί να επιμένουν ακόμη και μετά τη διακοπή του φαρμάκου. Ο Farwell (1990) διαπίστωσε ότι τα παιδιά που λάμβαναν φαινοβαρβιτάλη είχαν IQ 8,4 μονάδες χαμηλότερο από την ομάδα ελέγχου και 6 μήνες μετά τη διακοπή του φαρμάκου, ήταν 5,2 μονάδες χαμηλότερο από την ομάδα ελέγχου.

Παρόλο που η φαινοβαρβιτάλη συνιστάται από το Αμερικανικό Κολλέγιο Μαιευτήρων και Γυναικολόγων για τη θεραπεία της επιληψίας κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, υπάρχουν ελάχιστα πειστικά στοιχεία ότι είναι ασφαλέστερη από τα περισσότερα άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα σε αυτή την περίπτωση. Η χρήση φαινοβαρβιτάλης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης έχει συσχετιστεί με εμβρυϊκές δυσπλασίες, συμπεριλαμβανομένων τραχειοοισοφαγικών συριγγίων, υποπλασίας του λεπτού εντέρου και των πνευμόνων, δακτυλικών ανωμαλιών, ελλειμμάτων του μεσοκοιλιακού διαφράγματος, υποσπαδία, μηνιγγομυελοκήλη, νοητικής υστέρησης και μικροκεφαλίας. Δεν υπάρχουν άμεσες ενδείξεις ότι αυτές οι δυσπλασίες σχετίζονται με τη χρήση φαινοβαρβιτάλης. Μπορεί να αποδοθούν σε άλλα ταυτόχρονα αντιεπιληπτικά φάρμακα, στην ίδια την επιληψία ή σε άλλες υποκείμενες ιατρικές παθήσεις.

Η φαινοβαρβιτάλη και άλλοι παράγοντες που επάγουν τη δραστηριότητα των ηπατικών ενζύμων (π.χ. φαινυτοΐνη και καρβαμαζεπίνη) επιταχύνουν τον μεταβολισμό των παραγόντων πήξης, συμπεριλαμβανομένης της προθρομβίνης, οδηγώντας σε αιμορραγικές επιπλοκές στο νεογέννητο. Αυτές οι επιπλοκές μπορούν να προληφθούν με τη συνταγογράφηση βιταμίνης Κ στην μέλλουσα μητέρα σε δόση 10 mg από το στόμα μία εβδομάδα πριν από τον τοκετό. Δεδομένου ότι η ακριβής ημερομηνία γέννησης δεν μπορεί να προβλεφθεί, η βιταμίνη Κ θα πρέπει να λαμβάνεται μετά τον 8ο μήνα της εγκυμοσύνης.

Η φαινοβαρβιτάλη διατίθεται σε δισκία των 15, 30, 60 και 100 mg. Απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή κατά τη λήψη φαινοβαρβιτάλης, καθώς τα δισκία διαφορετικής περιεκτικότητας συχνά αντιλαμβάνονται οι ασθενείς ως το ίδιο «μικρό λευκό χάπι» και μπορεί να λάβουν λανθασμένα ένα δισκίο διαφορετικής περιεκτικότητας. Στους ενήλικες, η θεραπεία συνήθως ξεκινά με δόση 90-120 mg την ημέρα (εκτός εάν χρησιμοποιείται δόση εφόδου). Αν και τα δισκία των 100 mg είναι πιο βολικά, είναι καλύτερο να λαμβάνετε 3-4 δισκία των 30 mg στην αρχή της θεραπείας. Αυτό διευκολύνει τη σταδιακή τιτλοποίηση της δόσης. Τα δισκία των 15 mg μπορεί να είναι χρήσιμα για λεπτή τιτλοποίηση της δόσης ή για σταδιακή διακοπή της φαινοβαρβιτάλης, η οποία μπορεί να παραταθεί σε αρκετούς μήνες, εκτός εάν μια σοβαρή παρενέργεια απαιτεί ταχύτερη διακοπή. Η φαινοβαρβιτάλη για ενδοφλέβια χορήγηση διατίθεται σε διάφορες περιεκτικότητες. Η ενδοφλέβια χορήγηση πρέπει να γίνεται με ρυθμό που δεν υπερβαίνει τα 100 mg/min, λαμβάνοντας υπόψη την πιθανότητα αναπνευστικής και καρδιακής καταστολής. Ορισμένα παρεντερικά παρασκευάσματα φαινοβαρβιτάλης περιέχουν προπυλενογλυκόλη, ένα συστατικό που είναι ερεθιστικό των ιστών.

Πριμιδόνη

Είναι ένα 2-δεοξυ ανάλογο της φαινοβαρβιτάλης. Είναι αποτελεσματικό έναντι των επιληπτικών κρίσεων, πιθανώς λόγω των δύο δραστικών μεταβολιτών του - του φαινυλαιθυλομαλονικού οξέος (PEMA) και της φαινοβαρβιτάλης. Υπό πειραματικές συνθήκες, η πριμιδόνη είναι εξίσου αποτελεσματική με τη φαινοβαρβιτάλη στο μοντέλο των κρίσεων που προκαλούνται από μέγιστο ηλεκτροσόκ, αλλά είναι λιγότερο αποτελεσματική σε κρίσεις που προκαλούνται από πεντυλενοτετραζόλη. Ταυτόχρονα, έχει ένα πλεονέκτημα έναντι της φαινοβαρβιτάλης σε μοντέλα μυοκλονικής επιληψίας.

Η πριμιδόνη και η FEMC είναι σχετικά βραχύβιες ενώσεις με χρόνο ημιζωής 5-15 ώρες. Περίπου το ήμισυ της δόσης πριμιδόνης απεκκρίνεται αμετάβλητο από τους νεφρούς. Η επίτευξη σταθερών συγκεντρώσεων φαινοβαρβιτάλης στον ορό φαίνεται να αντιστοιχεί στην έναρξη της θεραπευτικής δράσης της πριμιδόνης. Η πριμιδόνη απορροφάται καλά όταν λαμβάνεται από το στόμα. Περίπου το 25% συνδέεται με τις πρωτεΐνες του ορού. Η πριμιδόνη έχει τις ίδιες φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις με τη φαινοβαρβιτάλη.

Η πριμιδόνη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία μερικών επιληπτικών κρίσεων, δευτερογενώς γενικευμένων επιληπτικών κρίσεων και περιστασιακά μυοκλονικών κρίσεων. Παρόλο που οι περισσότερες συγκριτικές μελέτες έχουν δείξει ότι η πριμιδόνη είναι εξίσου αποτελεσματική με τη φαινοβαρβιτάλη, οι ασθενείς που λάμβαναν πριμιδόνη αποσύρθηκαν από τη μελέτη συχνότερα από εκείνους που λάμβαναν φαινοβαρβιτάλη, καθώς και καρβαμαζεπίνη και φαινυτοΐνη. Αυτό συμβαίνει επειδή οι παρενέργειες (υπνηλία, ναυτία, έμετος, ζάλη) εμφανίζονται σημαντικά συχνότερα με την πριμιδόνη, ειδικά κατά την πρώτη εβδομάδα θεραπείας. Οι ασθενείς που συνέχισαν να λαμβάνουν πριμιδόνη για περισσότερο από 1 μήνα αποσύρθηκαν από τη μελέτη όχι συχνότερα από εκείνους που λάμβαναν άλλα φάρμακα. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στη συχνότητα των παρενεργειών και την αποτελεσματικότητα μεταξύ των φαρμάκων κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου. Περίπου το 63% των ασθενών που λάμβαναν πριμιδόνη δεν παρουσίασαν επιληπτικές κρίσεις μετά από 1 έτος θεραπείας, σε σύγκριση με το 58% των ασθενών που λάμβαναν φαινοβαρβιτάλη, το 55% των ασθενών που λάμβαναν καρβαμαζεπίνη και το 48% των ασθενών που λάμβαναν φαινυτοΐνη.

Ένα σημαντικό χαρακτηριστικό της χρήσης της πριμιδόνης είναι η ανάγκη για αργή τιτλοποίηση της δόσης. Μερικοί ασθενείς εμφανίζουν σοβαρή υπνηλία μετά τη λήψη της πρώτης δόσης. Η σοβαρή υπνηλία μπορεί να επιμείνει για αρκετές ημέρες. Από αυτή την άποψη, συνιστάται η έναρξη της θεραπείας με δοκιμαστική δόση 50 mg. Εάν ο ασθενής ανέχεται αυτή τη δόση, μπορεί να του συνταγογραφηθεί η επόμενη δόση - 125 mg, η οποία πρέπει να λαμβάνεται το βράδυ για 3-7 ημέρες. Στη συνέχεια, η δόση αυξάνεται κατά 125 mg κάθε 3-7 ημέρες. Η αποτελεσματική δόση στους ενήλικες είναι συνήθως 250-500 mg 3 φορές την ημέρα. Δεδομένης της σύντομης περιόδου ημιαποβολής της πριμιδόνης και του μεταβολίτη της FEMC, το φάρμακο συνιστάται να λαμβάνεται κλασματικά καθ' όλη τη διάρκεια της ημέρας. Σε περίπτωση νυχτερινών κρίσεων, ολόκληρη η ημερήσια δόση μπορεί να συνταγογραφηθεί το βράδυ. Με αυτό το θεραπευτικό σχήμα, το επίπεδο φαινοβαρβιτάλης θα είναι σταθερό καθ' όλη τη διάρκεια της ημέρας.

Το θεραπευτικό επίπεδο πριμιδόνης στο αίμα κυμαίνεται από 4 έως 15 mcg/ml, συχνότερα 12 mcg/ml. Λόγω του μικρού χρόνου ημιζωής, η συγκέντρωση της πριμιδόνης μπορεί να αλλάξει κατά τη διάρκεια της ημέρας. Μερικοί γιατροί αγνοούν το επίπεδο της πριμιδόνης στο αίμα και αξιολογούν μόνο τη συγκέντρωση ισορροπίας της φαινοβαρβιτάλης, η οποία, λόγω του μεγάλου χρόνου ημιζωής της, δεν εξαρτάται από το πόσος χρόνος έχει περάσει από τη λήψη του φαρμάκου μέχρι τη στιγμή της αιμοληψίας.

Λόγω του υψηλού κινδύνου εμφάνισης κρίσεων στέρησης, η χορήγηση του φαρμάκου πρέπει να διακόπτεται με εξαιρετική προσοχή. Η διακοπή του φαρμάκου συνήθως γίνεται σταδιακά σε διάστημα αρκετών μηνών (με μετάβαση σε δισκία που περιέχουν 125 mg και 50 mg), εκτός εάν σοβαρές παρενέργειες απαιτούν ταχύτερη διακοπή.

Οι παρενέργειες της πριμιδόνης είναι οι ίδιες με αυτές που παρατηρούνται με τη φαινοβαρβιτάλη. Αυτές περιλαμβάνουν υπνηλία, αταξία, γνωστική εξασθένηση, κατάθλιψη, ευερεθιστότητα, υπερκινητικότητα και γαστρεντερικές διαταραχές. Οι ιδιοσυγκρασιακές και χρόνιες παρενέργειες είναι ίδιες με αυτές που παρατηρούνται με τη φαινοβαρβιτάλη.

Η πριμιδόνη διατίθεται σε δισκία των 50, 125 και 250 mg και ως πόσιμο εναιώρημα (250 mg σε 5 ml). Η πριμιδόνη δεν διατίθεται παρεντερικά στις Ηνωμένες Πολιτείες. Σε ασθενείς που δεν μπορούν να λάβουν πριμιδόνη από το στόμα μπορεί να χορηγηθεί παρεντερική φαινοβαρβιτάλη ως προσωρινό μέτρο. Κατά την αλλαγή από το ένα φάρμακο στο άλλο, πρέπει να σημειωθεί ότι 250 mg πριμιδόνης ισοδυναμούν με περίπου 30 mg φαινοβαρβιτάλης.

Άλλα βαρβιτουρικά

Η μεφοβαρβιτάλη (μεθυλοφαινοβαρβιτάλη) ενδείκνυται για τη θεραπεία μερικών και δευτερογενώς γενικευμένων επιληπτικών κρίσεων και πιθανώς πρωτοπαθών γενικευμένων επιληπτικών κρίσεων. Ωστόσο, φαίνεται να είναι αναποτελεσματική στις επιληπτικές κρίσεις λόγω απουσίας.

Όταν χορηγείται από το στόμα, η μεφοβαρβιτάλη δεν απορροφάται τόσο πλήρως όσο η φαινοβαρβιτάλη, επομένως η δόση της θα πρέπει να είναι 50-300% υψηλότερη από τη δόση της φαινοβαρβιτάλης. Θα πρέπει επίσης να ληφθεί υπόψη ότι υπάρχουν δύο ρακεμικές μορφές της ένωσης, οι οποίες διαφέρουν ως προς την απορρόφηση, την ισχύ και τον μεταβολισμό. Περίπου το 66% της μεφοβαρβιτάλης συνδέεται με τις πρωτεΐνες του ορού, με χρόνο ημιζωής αποβολής περίπου 48 ωρών για τα συνδεδεμένα εναντιομερή. Η μεφοβαρβιτάλη μεταβολίζεται στο ήπαρ και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στα ούρα. Το μεγαλύτερο μέρος του φαρμάκου απομεθυλιώνεται στο ήπαρ σε φαινοβαρβιτάλη, γεγονός που επιτρέπει τη μέτρηση των θεραπευτικών επιπέδων φαινοβαρβιτάλης μετά την επίτευξη ισορροπίας με τη μεφοβαρβιτάλη. Αν και σχηματίζονται και άλλες ενώσεις ως αποτέλεσμα του μεταβολισμού της μεφοβαρβιτάλης μέσω αρωματικής υδροξυλίωσης, δεν είναι γνωστό εάν συμβάλλουν στη θεραπευτική δράση του φαρμάκου. Η θεραπευτική συγκέντρωση της μεφοβαρβιτάλης στο αίμα κυμαίνεται από 0,5 έως 2,0 μg/ml, αλλά η συγκέντρωση της φαινοβαρβιτάλης στο αίμα θεωρείται πιο αξιόπιστος δείκτης, που συσχετίζεται καλύτερα με το κλινικό αποτέλεσμα.

Η μεφοβαρβιτάλη έχει τις ίδιες ενδείξεις και παρενέργειες με τη φαινοβαρβιτάλη. Αν και ορισμένοι γιατροί πιστεύουν ότι η μεφοβαρβιτάλη έχει λιγότερο έντονη ηρεμιστική δράση από τη φαινοβαρβιτάλη σε ορισμένες περιπτώσεις, αυτό δεν έχει επιβεβαιωθεί σε κλινικές δοκιμές. Όπως και άλλα βαρβιτουρικά, η μεφοβαρβιτάλη μπορεί να προκαλέσει εξάρτηση από τα ναρκωτικά.

Στους ενήλικες, η αποτελεσματική δόση της μεφοβαρβιτάλης είναι 400-600 mg/ημέρα. Η μεφοβαρβιτάλη διατίθεται σε δισκία των 32, 50 και 100 mg. Σε παιδιά κάτω των 5 ετών συνταγογραφείται μεφοβαρβιτάλη σε δόση 50-100 mg/ημέρα, σε παιδιά άνω των 5 ετών - σε δόση 100-300 mg/ημέρα. Η θεραπεία συνήθως ξεκινά με μια δόση που είναι το ένα τέταρτο της συνήθους αποτελεσματικής δόσης. Στη συνέχεια, εάν το φάρμακο είναι καλά ανεκτό, η δόση αυξάνεται κάθε εβδομάδα μέχρι τη θεραπευτική δόση. Δεδομένου ότι η διάρκεια δράσης της μεφοβαρβιτάλης κυμαίνεται από 10 έως 16 ώρες, συνήθως συνταγογραφείται 3 φορές την ημέρα.

Άλλα βαρβιτουρικά (όπως η πεντοβαρβιτάλη ή η σεκοβαρβιτάλη) χρησιμοποιούνται μερικές φορές σε οξείες καταστάσεις. Τα βαρβιτουρικά που έχουν βραχύτερη δράση από τη φαινοβαρβιτάλη δεν είναι τόσο αποτελεσματικά όσο τα αντιεπιληπτικά και σπάνια χρησιμοποιούνται για μακροχρόνια θεραπεία.

Καρβαμαζεπίνη

Το φάρμακο εκλογής για μερικές και δευτερογενώς γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις. Αν και είναι επίσης ικανή να καταστείλει τις κυρίως γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις, η καρβαμαζεπίνη δεν είναι αποτελεσματική έναντι των αφαιρετικών, μυοκλονικών και ατονικών κρίσεων. Αν και η καρβαμαζεπίνη αναπτύχθηκε τη δεκαετία του 1950 ως χημικό ανάλογο των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών, χημικά είναι ιμινοστιλβένιο. Η καρβαμαζεπίνη δοκιμάστηκε αρχικά ως αντικαταθλιπτικό, στη συνέχεια για σύνδρομα πόνου που σχετίζονται με την κατάθλιψη και τέλος για τη νευραλγία τριδύμου. Η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου στη νευραλγία τριδύμου χρησίμευσε ως βάση για τον έλεγχο της αποτελεσματικότητάς του στην επιληψία, η οποία χαρακτηριζόταν επίσης από ταχείες, ανεξέλεγκτες νευρωνικές εκκενώσεις.

Η καρβαμαζεπίνη είναι δραστική στο μοντέλο μέγιστου ηλεκτροσόκ, αλλά έχει μικρή χρησιμότητα σε επιληπτικές κρίσεις με πεντυλενοτετραζόλη. Ωστόσο, είναι πιο αποτελεσματική από τη φαινυτοΐνη στον αποκλεισμό των επιληπτικών κρίσεων που προκαλούνται από την ενεργοποίηση της αμυγδαλής με κινητοποίηση σε πειραματόζωα. Δεδομένου ότι η καρβαμαζεπίνη αποκλείει τις εκρήξεις γρήγορων νευρωνικών εκκενώσεων σε τομές του ιππόκαμπου, πιθανότατα αποκλείει τα κανάλια νατρίου στους νευρώνες, όπως και η φαινυτοΐνη. Η καρβαμαζεπίνη πιστεύεται ότι συνδέεται με απενεργοποιημένα κανάλια νατρίου, επιβραδύνοντας τη μετάβασή τους στην ενεργό κατάσταση. Η καρβαμαζεπίνη επηρεάζει επίσης την απόκριση των νευρώνων σε διεγερτικά αμινοξέα, μονοαμίνες, ακετυλοχολίνη και αδενοσίνη. Ο αποκλεισμός των προσυναπτικών ινών που προκαλείται από την επίδραση στα κανάλια νατρίου μπορεί να μειώσει την απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών από αυτά και να διαταράξει τη μεταφορά ασβεστίου στους νευρώνες.

Η καρβαμαζεπίνη απορροφάται αργά και ατελώς μετά από χορήγηση από το στόμα. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα κορυφώνονται εντός 4-8 ωρών μετά τη χορήγηση, αλλά αυτή η περίοδος μερικές φορές παρατείνεται σε 24 ώρες, κάτι που είναι ιδιαίτερα σημαντικό σε περίπτωση υπερδοσολογίας καρβαμαζεπίνης. Περίπου το 80% της καρβαμαζεπίνης συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, με τη συγκέντρωση της ουσίας στον εγκέφαλο να είναι ανάλογη με την περιεκτικότητα του ελεύθερου κλάσματος στο αίμα. Η καρβαμαζεπίνη μεταβολίζεται για να σχηματίσει διάφορες ενώσεις, η σημαντικότερη από τις οποίες είναι το 10,11-εποξείδιο, το οποίο πιθανώς συμβάλλει στην ανάπτυξη των θεραπευτικών και τοξικών επιδράσεων του φαρμάκου. Η ταυτόχρονη χορήγηση άλλων παραγόντων αυξάνει την αναλογία καρβαμαζεπίνης-καρβαμαζεπίνης που μετατρέπεται σε εποξείδιο, γεγονός που μπορεί να εξηγήσει την ανάπτυξη τοξικής επίδρασης ακόμη και σε συνθήκες σχετικά χαμηλού επιπέδου καρβαμαζεπίνης στο αίμα. Εάν είναι απαραίτητο, μπορεί να μετρηθεί το επίπεδο του 10,11-εποξειδίου στο αίμα.

Τα θεραπευτικά επίπεδα καρβαμαζεπίνης στο αίμα κυμαίνονται από 4 έως 12 mcg/ml, αν και ορισμένοι ασθενείς χρειάζονται υψηλότερα επίπεδα οξκαρβαζεπίνης, 8 έως 12 mcg/ml. Τα συνολικά επίπεδα στο αίμα των δεσμευμένων και μη δεσμευμένων κλασμάτων του φαρμάκου συνήθως μετρώνται, αλλά οι συγκεντρώσεις του μη δεσμευμένου φαρμάκου μπορούν να μετρηθούν ξεχωριστά. Ο μεταβολίτης εποξειδίου αντιπροσωπεύει το 10-25% των επιπέδων της καρβαμαζεπίνης, αλλά αυτή η αναλογία μπορεί να είναι υψηλότερη με την ταυτόχρονη χορήγηση άλλων φαρμάκων.

Η καρβαμαζεπίνη επάγει τα ηπατικά μικροσωμικά ένζυμα. Η αυτοεπαγωγή του δικού της μεταβολισμού μπορεί να συμβεί κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων θεραπείας. Το ενζυμικό σύστημα CYP3A4 είναι η κύρια μεταβολική οδός τόσο για την καρβαμαζεπίνη όσο και για το 10,11-εποξείδιο.

Η αλληλεπίδραση των φαρμάκων με την καρβαμαζεπίνη είναι πολύπλοκη. Ορισμένοι παράγοντες είναι ικανοί να αλλάξουν τη συγκέντρωση του 10,11-εποξειδίου χωρίς να επηρεάσουν το επίπεδο της ίδιας της καρβαμαζεπίνης στο αίμα. Η καρβαμαζεπίνη είναι ικανή να μειώσει μεταβλητά τη συγκέντρωση της φαινυτοΐνης. Μετά την προσθήκη καρβαμαζεπίνης, ένα μεγαλύτερο μέρος της πριμιδόνης μετατρέπεται σε φαινοβαρβιτάλη. Η καρβαμαζεπίνη αυξάνει επίσης την μεταβολική κάθαρση του βαλπροϊκού οξέος, μειώνοντας τη συγκέντρωσή του σε ισορροπία. Επιπλέον, η καρβαμαζεπίνη μειώνει το επίπεδο στο αίμα των βενζοδιαζεπινών και άλλων φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων των φαινοθειαζινών, της φαιντανύλης, της τετρακυκλίνης, της κυκλοσπορίνης Α, των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών, της κουμαδίνης και των από του στόματος αντισυλληπτικών. Η επιτάχυνση του μεταβολισμού των από του στόματος αντισυλληπτικών μπορεί να οδηγήσει σε απροσδόκητη εγκυμοσύνη σε μια γυναίκα που λαμβάνει αντισυλληπτικό που περιέχει λιγότερο από 50 mcg αιθινυλοιστραδιόλης.

Η συγκέντρωση της καρβαμαζεπίνης στον ορό επηρεάζεται από μια σειρά άλλων φαρμάκων, τα πιο σημαντικά από τα οποία είναι η ερυθρομυκίνη, η προποξυφαίνη, η σιμετιδίνη, η ισονιαζίδη, τα αντικαταθλιπτικά - επιλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης. Το πειραματικό αντιεπιληπτικό φάρμακο στιριπεντόλη αναστέλλει σημαντικά την κάθαρση της καρβαμαζεπίνης και του 10,11-εποξειδίου, προκαλώντας αύξηση της συγκέντρωσης της καρβαμαζεπίνης στο αίμα. Παρόμοιο αποτέλεσμα παρατηρήθηκε με την ταυτόχρονη χορήγηση βαλπροϊκού οξέος και ακεταζολαμίδης με καρβαμαζεπίνη. Φάρμακα που επάγουν ηπατικά μικροσωμικά ένζυμα (για παράδειγμα, φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, πριμιδόνη και φελβαμάτη) ενισχύουν τον μεταβολισμό της καρβαμαζεπίνης, μειώνοντας τη συγκέντρωσή της στο πλάσμα κατά 10-30%.

Η καρβαμαζεπίνη είναι αποτελεσματική σε μερικές και δευτερογενώς γενικευμένες κρίσεις και είναι ένα από τα φάρμακα εκλογής για αυτές τις παθήσεις. Σε μια μεγάλη κλινική δοκιμή που συνέκρινε την αποτελεσματικότητα διαφόρων αντιεπιληπτικών φαρμάκων, η καρβαμαζεπίνη παρείχε πλήρη απαλλαγή από κρίσεις σε σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ασθενών από άλλα φάρμακα. Αν και η καρβαμαζεπίνη έχει επίσης επίδραση σε κυρίως γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις, σπάνια είναι αποτελεσματική σε απουσιάζουσες και μυοκλονικές κρίσεις. Είναι επίσης σχετικά αναποτελεσματική σε πυρετώδεις κρίσεις. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, η καρβαμαζεπίνη έχει επίσημα εγκριθεί για χρήση σε παιδιά άνω των 6 ετών, αλλά χρησιμοποιείται επίσης για τη θεραπεία μερικών κρίσεων σε μικρότερα παιδιά.

Η θεραπευτική δόση της καρβαμαζεπίνης θα πρέπει να επιτυγχάνεται αργά λόγω του κινδύνου εμφάνισης παρενεργειών από το γαστρεντερικό και το ΚΝΣ. Η αρχική δόση είναι συνήθως 100 mg 3 φορές την ημέρα, στη συνέχεια αυξάνεται κατά 100-200 mg κάθε 3-7 ημέρες μέχρι τη δόση των 400 mg 3 φορές την ημέρα (1200 mg/ημέρα). Αν και μερικές φορές συνιστώνται αυξήσεις της δόσης στα 1600 mg/ημέρα ή και υψηλότερες, αυτές οι υψηλότερες δόσεις συνήθως χρησιμοποιούνται μόνο από έμπειρους γιατρούς σε ανθεκτικές περιπτώσεις. Διαδοχικές αυξήσεις της δόσης της καρβαμαζεπίνης μπορεί να είναι απαραίτητες κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων λόγω ηπατικής αυτοεπαγωγής. Το φάρμακο μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα.

Η καρβαμαζεπίνη συνδυάζεται ιδιαίτερα συχνά με φαινυτοΐνη (αν και αυτό συχνά οδηγεί σε σοβαρή αταξία), βαλτροϊκό οξύ, γκαμπαπεντίνη, λαμοτριγίνη και μερικές φορές φαινοβαρβιτάλη.

Αν και η ίδια η καρβαμαζεπίνη σπάνια προκαλεί παρενέργειες, μπορεί να προκαλέσει τις ίδιες ιδιοσυγκρασιακές, δοσοεξαρτώμενες και χρόνιες παρενέργειες με άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα. Η πιο σοβαρή ιδιοσυγκρασιακή επίδραση της καρβαμαζεπίνης είναι μια αντίδραση υπερευαισθησίας με δερματικά εξανθήματα, συχνότερα με τη μορφή κηλιδοβλατιδώδους εξανθήματος. Λιγότερο συχνές είναι το πολύμορφο ερύθημα, το σύνδρομο Stevens-Johnson και η επιδερμική νεκρόλυση. Η λεμφαδενοπάθεια, το σύνδρομο που μοιάζει με αγγειίτιδα, συμπεριλαμβανομένης της κλινικής εικόνας του λύκου, και η νεφρίτιδα εμφανίζονται περιστασιακά με τη θεραπεία με καρβαμαζεπίνη. Οι αιματολογικές παρενέργειες είναι αρκετά σοβαρές και εμφανίζονται στο 5-10% των ασθενών. Συνίστανται σε μείωση του αριθμού των κοκκιοκυττάρων και των λευκοκυττάρων (μερικές φορές έως 2000-4000 σε 1 mm3 ⁾. Επιπλέον, ο αριθμός των αιμοπεταλίων μπορεί επίσης να μειωθεί. Τέτοιες αλλαγές στο αίμα είναι συνήθως παροδικές και υποχωρούν κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων θεραπείας. Ανταποκρίνονται σε μείωση της δόσης της καρβαμαζεπίνης και εξαρτώνται από τον ρυθμό τιτλοποίησης της δόσης. Η απλαστική αναιμία εμφανίζεται με συχνότητα 1:50.000-200.000 και είναι μια πολύ σπάνια παρενέργεια που θα πρέπει να διακρίνεται από την πιο συχνή παροδική λευκοπενία.

Οι οξείες παρενέργειες της καρβαμαζεπίνης σχετίζονται κυρίως με τις ανεπιθύμητες ενέργειές της στο γαστρεντερικό σωλήνα και το κεντρικό νευρικό σύστημα. Αυτές περιλαμβάνουν ναυτία, διάρροια, αταξία, ζάλη, διπλή όραση, υπνηλία και γνωστική εξασθένηση. Όλα αυτά μπορούν να ελαχιστοποιηθούν αυξάνοντας σταδιακά τη δόση. Η διπλή όραση είναι μια πολύ συχνή, αν και όχι μοναδική, παρενέργεια της καρβαμαζεπίνης. Επιπλέον, η καρβαμαζεπίνη έχει έντονη αντιχολινεργική δράση, προκαλώντας ξηροστομία, μειωμένη δακρύρροια, ταχυκαρδία, κατακράτηση ούρων και δυσκοιλιότητα. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς είναι ιδιαίτερα ευαίσθητοι σε αυτές τις παρενέργειες.

Αν και η αύξηση των ηπατικών ενζύμων είναι συχνή με την καρβαμαζεπίνη, η ηπατοτοξικότητα είναι σπάνια. Αυτή η τοξικότητα μπορεί να λάβει τη μορφή αλλεργικής κοκκιωματώδους ηπατίτιδας με χολόσταση ή άμεσης τοξικής ηπατίτιδας με νέκρωση ήπατος χωρίς χολόσταση. Αυτή η επιπλοκή εμφανίζεται συνήθως εντός του πρώτου μήνα θεραπείας. Η καρβαμαζεπίνη αυξάνει επίσης την έκκριση της αντιδιουρητικής ορμόνης, η οποία οδηγεί σε μείωση της συγκέντρωσης νατρίου στο αίμα.

Συνιστάται στους ασθενείς που λαμβάνουν καρβαμαζεπίνη να υποβάλλονται σε τακτικές κλινικές εξετάσεις αίματος. Λόγω των πρώιμων αναφορών πιθανής λευκοπενίας, οι αρχικές συστάσεις πρότειναν συχνότερες εξετάσεις αίματος. Προς το παρόν, συνιστώνται λιγότερο συχνές εξετάσεις αίματος, ανάλογα με την ατομική περίπτωση. Το προτεινόμενο σχήμα περιλαμβάνει εξετάσεις πριν από τη συνταγογράφηση του φαρμάκου στον 1ο και 3ο μήνα και στη συνέχεια, ανάλογα με τις ανάγκες. Οι εξετάσεις αίματος περιλαμβάνουν κλινική εξέταση αίματος με αριθμό αιμοπεταλίων, συγκέντρωση νατρίου, ηπατικά ένζυμα και συνολική καρβαμαζεπίνη στο αίμα.

Η καρβαμαζεπίνη μπορεί να προκαλέσει υποκλινική ή, λιγότερο συχνά, κλινικά εμφανή πολυνευροπάθεια. Μερικοί ασθενείς αναπτύσσουν χρόνια δυσλειτουργία του θυρεοειδούς με μειωμένα επίπεδα των αντίστοιχων ορμονών και, λιγότερο συχνά, κλινικά σημεία υποθυρεοειδισμού. Με παρατεταμένη χρήση, η καρβαμαζεπίνη αυξάνει τα επίπεδα ελεύθερης κορτιζόλης και μειώνει την ωχρινοτρόπο ορμόνη και τις ελεύθερες φυλετικές ορμόνες, γεγονός που μπορεί να εξηγήσει την ανάπτυξη σεξουαλικής δυσλειτουργίας με τη χρήση του φαρμάκου. Η καρβαμαζεπίνη καθιστά τα από του στόματος αντισυλληπτικά χαμηλής περιεκτικότητας σε ορμόνες αναποτελεσματικά και μεταβάλλει τον μεταβολισμό της βιταμίνης D (αν και υπάρχουν μόνο λίγες αναφορές κλινικά εμφανούς οστεομαλάκυνσης που προκαλείται από την καρβαμαζεπίνη). Η καρβαμαζεπίνη μπορεί να επηρεάσει την καρδιακή αγωγιμότητα, τόσο με οξεία όσο και με χρόνια χορήγηση. Οι διαταραχές του καρδιακού ρυθμού μπορεί να εκπροσωπούνται από φλεβοκομβική ταχυκαρδία (μια εκδήλωση της χολινλυτικής δράσης), βραδυαρρυθμία ή αποκλεισμό του συστήματος καρδιακής αγωγιμότητας. Οι καρδιακές διαταραχές είναι πιο συχνές σε ηλικιωμένους ασθενείς ή άτομα με καρδιακή νόσο.

Ο βαθμός στον οποίο η καρβαμαζεπίνη επηρεάζει αρνητικά τη γνωστική λειτουργία δεν έχει καθοριστεί με σαφήνεια. Είναι γενικά αποδεκτό ότι η καρβαμαζεπίνη έχει λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες στη γνωστική λειτουργία από τα βαρβιτουρικά και τις βενζοδιαζεπίνες. Παρόλο που προηγούμενες μελέτες έδειξαν ότι η καρβαμαζεπίνη επηρεάζει αρνητικά τη γνωστική λειτουργία σε μικρότερο βαθμό από τη φαινυτοΐνη, οι επακόλουθες αναλύσεις αυτών των αποτελεσμάτων έδειξαν ότι οι επιδράσεις και των δύο φαρμάκων στη γνωστική λειτουργία είναι συγκρίσιμες. Εγκεφαλοπάθεια, παραλήρημα και παρανοϊκή ψύχωση μπορεί επίσης να εμφανιστούν με οξεία και χρόνια χορήγηση καρβαμαζεπίνης.

Η καρβαμαζεπίνη είναι ένα τερατογόνο φάρμακο που μερικές φορές προκαλεί τις λεγόμενες μικρές δυσπλασίες, που αποτελούνται από δυσπλασίες του προσώπου και των δακτύλων. Αυτές τείνουν να υποχωρούν κατά τα πρώτα χρόνια της ζωής. Η σπονδυλική δυσμορφία εμφανίζεται σε όχι περισσότερο από 1% των παιδιών που γεννιούνται από μητέρες που έλαβαν καρβαμαζεπίνη. Αν και η χορήγηση φολικού οξέος (0,4-1,0 mg) μπορεί να αποτρέψει την τερατογόνο επίδραση της καρβαμαζεπίνης στην ανάπτυξη της σπονδυλικής στήλης του εμβρύου, αυτή η επίδραση δεν έχει επιβεβαιωθεί σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές.

Η καρβαμαζεπίνη διατίθεται στις Ηνωμένες Πολιτείες ως μασώμενα δισκία των 100 mg, δισκία των 200 mg και εναιώρημα που περιέχει 100 mg σε 5 ml. Πιο πρόσφατα, έχουν κυκλοφορήσει κάψουλες καρβαμαζεπίνης βραδείας αποδέσμευσης που μπορούν να ληφθούν δύο φορές την ημέρα. Περιέχουν 100, 200 και 400 mg. Άλλες από του στόματος μορφές καρβαμαζεπίνης πρέπει να χορηγούνται 3 έως 4 φορές την ημέρα. Συνιστάται η θεραπεία να ξεκινά με δόση 100 mg 3 φορές την ημέρα, στη συνέχεια η ημερήσια δόση αυξάνεται κατά 100 έως 200 mg κάθε 3 έως 7 ημέρες εάν είναι καλά ανεκτή, έως και 1200 mg σε 3 δόσεις. Η δόση μπορεί να αυξηθεί στα 1600 mg/ημέρα ή υψηλότερα, αλλά μόνο σε ειδικές περιπτώσεις και από ειδικούς με εμπειρία στη χρήση αυτής της ένωσης. Παρόλο που έχει αναπτυχθεί μια κλινική μορφή καρβαμαζεπίνης για παρεντερική χορήγηση, δεν χρησιμοποιείται επί του παρόντος στην κλινική πράξη.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Οξκαρβαζεπίνη

Δομικά παρόμοια με την καρβαμαζεπίνη. Η κετο ομάδα που περιέχεται στο μόριο αυτής της ουσίας εμποδίζει τον μεταβολισμό της καρβαμαζεπίνης με το σχηματισμό 10,11-εποξειδίου, το οποίο μειώνει τον κίνδυνο παρενεργειών. Κλινικές δοκιμές έχουν δείξει ότι η οξκαρβαζεπίνη είναι ένα αποτελεσματικό και σχετικά ασφαλές φάρμακο που μπορεί να συνταγογραφηθεί σε ασθενείς που έχουν δυσανεξία στην καρβαμαζεπίνη. Αν και γενικά οι παρενέργειες της οξκαρβαζεπίνης είναι παρόμοιες με την καρβαμαζεπίνη, εμφανίζονται λιγότερο συχνά. Εξαίρεση αποτελεί η υπονατριαιμία, η οποία εμφανίζεται συχνότερα με την οξκαρβαζεπίνη παρά με την καρβαμαζεπίνη.

Μια πρόσφατη προεγχειρητική μελέτη σε νοσηλευόμενους ασθενείς έδειξε ότι η οξκαρβαζεπίνη παρέτεινε τον χρόνο έως την τέταρτη κρίση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Το φάρμακο έχει εγκριθεί για χρήση τόσο στην Ευρώπη όσο και στις Ηνωμένες Πολιτείες.

Το βαλπροϊκό οξύ (βαλπροϊκό) είναι το 2-προπυλοβαλερικό οξύ, ένα ανάλογο λιπαρού οξέος με τελική καρβοξυλική ομάδα. Οι αντιεπιληπτικές ιδιότητες του βαλπροϊκού οξέος ανακαλύφθηκαν τυχαία. Αρχικά, η ουσία χρησιμοποιήθηκε ως διαλύτης για ενώσεις με υποτιθέμενη αντιεπιληπτική δράση. Όταν όλα τα δοκιμασμένα φάρμακα αποδείχθηκαν αποτελεσματικά, κάτι που ήταν αδύνατο, οι ερευνητές υπέθεσαν εύλογα ότι το δραστικό συστατικό ήταν στην πραγματικότητα ο διαλύτης. Οι πρώτες κλινικές δοκιμές του βαλπροϊκού οξέος διεξήχθησαν στη Γαλλία το 1964. Στη Γαλλία, το φάρμακο εισήλθε στην φαρμακολογική αγορά το 1967 και στις Ηνωμένες Πολιτείες άρχισε να χρησιμοποιείται από το 1978. Μια ειδική δοσολογική μορφή σε εντερικά επικαλυμμένο κέλυφος, το divalproex sodium, χρησιμοποιείται στην πράξη από το 1983 και από το 1990 το φάρμακο είναι διαθέσιμο για παιδιά με τη μορφή κάψουλων με μικροκοκκία. Μια μορφή για ενδοφλέβια χορήγηση εμφανίστηκε επίσης σχετικά πρόσφατα.

Παρόλο που το βαλπροϊκό οξύ έχει αποδειχθεί ότι είναι ένα αντιεπιληπτικό φάρμακο ευρέος φάσματος σε πειραματικά μοντέλα και ζώα, είναι ένα φάρμακο χαμηλής ισχύος με αποτελεσματική δόση αρκετών εκατοντάδων χιλιοστογράμμων. Το βαλπροϊκό οξύ αναστέλλει τις κρίσεις στα μοντέλα μέγιστου ηλεκτροσόκ και επιληπτικών κρίσεων με πεντυλενοτετραζόλη σε εργαστηριακά ζώα, με θεραπευτικό δείκτη 4-8, ισοδύναμο με τη φαινυτοΐνη, την καρβαμαζεπίνη και τη φαινοβαρβιτάλη. Το βαλπροϊκό οξύ είναι κάπως πιο αποτελεσματικό στις κρίσεις με πεντυλενοτετραζόλη από ό,τι στο μοντέλο μέγιστου ηλεκτροσόκ, γεγονός που προβλέπει την αποτελεσματικότητά του στην επιληψία χωρίς συμπτώματα. Αναστέλλει επίσης τις χημικά επαγόμενες κρίσεις και τις κρίσεις που προκύπτουν από το φαινόμενο kindling.

Σε υψηλές δόσεις, το βαλπροϊκό οξύ αναστέλλει την αφυδρογονάση της σουκινυλικής ημιαλαδεΰδης, ένα ένζυμο που εμπλέκεται στον μεταβολισμό του GABA. Ωστόσο, αυτή η επίδραση απαιτεί υψηλότερη συγκέντρωση βαλπροϊκού από αυτήν που παράγεται κανονικά στον εγκέφαλο. Μεταβλητές επιδράσεις παρατηρούνται επίσης στην ικανότητα ενίσχυσης των ανασταλτικών μετασυναπτικών δυναμικών που προκαλούνται από τους υποδοχείς GABA. Η επίδραση του βαλπροϊκού είναι παρόμοια με αυτή της φαινυτοΐνης και της καρβαμαζεπίνης. Όλα αυτά τα φάρμακα αναστέλλουν τις γρήγορες επαναλαμβανόμενες εκφορτίσεις των αποπολωμένων νευρώνων, πιθανώς αλληλεπιδρώντας με τα κανάλια νατρίου στους νευρώνες. Η αλληλεπίδραση με το ρεύμα ασβεστίου χαμηλού ορίου που είναι υπεύθυνο για τις επαναλαμβανόμενες εκφορτίσεις των θαλαμικών βηματοδοτών μπορεί να αποτελεί τη βάση της αποτελεσματικότητας του φαρμάκου στις απουσίες. Άλλες πιθανές επιδράσεις του φαρμάκου διερευνώνται επί του παρόντος, συμπεριλαμβανομένης της επίδρασής του στα κανάλια ασβεστίου και της ικανότητάς του να μπλοκάρει τη μετάδοση που προκαλείται από διεγερτικά αμινοξέα.

Το βαλπροϊκό νάτριο και η διβαλπροϊκή απορροφώνται εύκολα μετά από χορήγηση από το στόμα, με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα να εμφανίζονται 1-2 ώρες μετά τη χορήγηση. Αν και η απορρόφηση είναι επίσης καλή όταν λαμβάνεται με τροφή, η μέγιστη συγκέντρωση καθυστερεί κατά 4-5 ώρες. Η ευκολία απορρόφησης καθιστά δυνατή τη χορήγηση δόσης φόρτωσης βαλπροϊκού οξέος μέσω ρινογαστρικού σωλήνα σε κρίσιμες καταστάσεις. Σε αυτήν την περίπτωση, η δόση είναι περίπου 20 mg/kg. Όταν χορηγείται από το ορθό, το βαλπροϊκό οξύ απορροφάται επίσης εύκολα και χορηγείται στην ίδια δόση. Μετά την απορρόφηση, το βαλπροϊκό νάτριο συνδέεται κατά 85-95% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, αλλά μόνο η μη συνδεδεμένη μορφή διεισδύει στον εγκέφαλο. Ο χρόνος ημιζωής αποβολής από το πλάσμα κυμαίνεται από 5 έως 16 ώρες. Το θεραπευτικό επίπεδο στον ορό κυμαίνεται συνήθως στην περιοχή των 50 έως 100 μg/ml. Ωστόσο, σε σοβαρές κρίσεις, μπορεί να απαιτούνται υψηλότερες συγκεντρώσεις στο αίμα - έως και 150 mcg/ml.

Το βαλπροϊκό οξύ μεταβολίζεται μέσω σύζευξης με γλυκουρονικό οξύ στο ήπαρ και επακόλουθης απέκκρισης στα ούρα. Η μητρική ένωση συζεύγνυται επίσης με καρνιτίνη, γλυκίνη και συνένζυμο Α. Μέρος του βαλπροϊκού οξέος οξειδώνεται επίσης στα μιτοχόνδρια για να σχηματίσει δύο οξειδωτικούς μεταβολίτες, το 2-προπυλ-2-πεντενοϊκό οξύ και το 2-προπυλ-4-πεντενοϊκό οξύ, οι οποίοι έχουν αντιεπιληπτική δράση. Το πρώτο, γνωστό και ως 2-Ν-βαλπροϊκό οξύ, θεωρείται ότι είναι εν μέρει υπεύθυνο για τις θεραπευτικές και τοξικές επιδράσεις του βαλπροϊκού. Αν και η αποτελεσματικότητα συχνά παραμένει για 1 έως 2 εβδομάδες μετά την εξαφάνιση της μητρικής ένωσης από το αίμα, είναι άγνωστο εάν αυτό οφείλεται στη συσσώρευση 2-Ν-βαλπροϊκού οξέος, στη σύνδεση του βαλπροϊκού οξέος με τους ιστούς ή σε μεταβολίτες με ορισμένες μακροπρόθεσμες φυσιολογικές αλλαγές.

Το βαλπροϊκό οξύ διαφέρει από τα περισσότερα παραδοσιακά αντιεπιληπτικά φάρμακα στην ικανότητά του να μπλοκάρει, αντί να προκαλεί, τα ηπατικά μικροσωμικά ένζυμα, γεγονός που αυξάνει την πιθανότητα ορισμένων φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων. Έτσι, κατά τη συνταγογράφηση βαλπροϊκού οξέος, η συγκέντρωση φαινοβαρβιτάλης, μη δεσμευμένης φαινυτοΐνης, λαμοτριγίνης και μερικές φορές εθοσουξιμίδης στον ορό αυξάνεται. Δεδομένου αυτού, όταν προστίθεται βαλπροϊκό οξύ στη φαινοβαρβιτάλη, η δόση του βαρβιτουρικού θα πρέπει να μειωθεί κατά περίπου το ένα τρίτο. Ταυτόχρονα, σε σταθερή κατάσταση, το βαλπροϊκό μειώνει τη συγκέντρωση καρβαμαζεπίνης στον ορό, τη συνολική φαινυτοΐνη και αυξάνει το κλάσμα της καρβαμαζεπίνης που μεταβολίζεται για να σχηματίσει 10,11-εποξείδιο. Τα περισσότερα άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα αυξάνουν την ηπατική κάθαρση του βαλπροϊκού, μειώνοντας το επίπεδό του στο αίμα. Επομένως, η προσθήκη φαινυτοΐνης, φαινοβαρβιτάλης, πριμιδόνης, καρβαμαζεπίνης ή φελμπαμάτης μπορεί να σχετίζεται με μείωση των συγκεντρώσεων βαλπροϊκού οξέος.

Το βαλπροϊκό οξύ είναι ένα ευρέος φάσματος αντιεπιληπτικό φάρμακο που ενδείκνυται για αφηρημάδες, μερικές και δευτερογενώς γενικευμένες κρίσεις, και ορισμένες μυοκλονικές και ατονικές κρίσεις. Είναι το φάρμακο εκλογής για τη θεραπεία γενικευμένων κρίσεων σε ασθενείς με νεανική μυοκλονική επιληψία. Το βαλπροϊκό οξύ μπορεί να χρησιμοποιηθεί τόσο ως ιονοθεραπεία όσο και σε συνδυασμό με άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα, συνήθως φαινυτοΐνη ή καρβαμαζεπίνη.

Η θεραπεία με βαλπροϊκό θα πρέπει να ξεκινά σταδιακά, κυρίως λόγω της πιθανότητας εμφάνισης γαστρεντερικών παρενεργειών, οι οποίες μπορεί να είναι σοβαρές εάν το φάρμακο χορηγείται σε υψηλές δόσεις. Αν και η συνήθης αρχική δόση είναι 15 mg/kg/ημέρα χορηγούμενη τρεις φορές την ημέρα, δεδομένων των διαθέσιμων δοσολογικών μορφών, είναι πιο βολικό να χορηγούνται αρχικά 125 mg 2 ή 3 φορές την ημέρα. Στη συνέχεια, η δόση αυξάνεται κατά 125-250 mg κάθε 3-7 ημέρες, ανάλογα με τη σοβαρότητα των επιληπτικών κρίσεων και των παρενεργειών. Η αποτελεσματική δόση σε ενήλικες είναι 250-500 mg από το στόμα 3 φορές την ημέρα ή περίπου 30 mg/kg/ημέρα. Η συνιστώμενη μέγιστη δόση είναι 60 mg/kg/ημέρα. Η θεραπευτική συγκέντρωση στον ορό είναι 50-100 mcg/mL, αν και σε σοβαρές περιπτώσεις μπορεί να χρειαστεί να αυξηθεί στα 150 mcg/mL.

Το βαλπροϊκό προκαλεί δερματικά εξανθήματα στο 1-5% των ασθενών. Τα εξανθήματα μερικές φορές συνοδεύονται από πυρετό και λεμφαδενοπάθεια. Η ηπατοτοξικότητα είναι μια πιο σοβαρή ιδιοσυγκρασιακή επίδραση, που συνήθως αναπτύσσεται εντός 3 μηνών από την έναρξη της θεραπείας. Αν και οι αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων είναι συχνές, η ηπατοτοξικότητα είναι σπάνια. Μια ανάλυση των θανάτων που σχετίζονται με το ήπαρ έχει δείξει ότι εμφανίζονται με ρυθμό 1:50.000 ετησίως. Αν και αυτό το ποσοστό είναι σχετικά χαμηλό συνολικά, σε ασθενείς κάτω των 3 ετών που λαμβάνουν πολλαπλά φάρμακα, ο κίνδυνος θανάτου λόγω σοβαρής ηπατικής βλάβης είναι έως και 1:600. Αυτή η περίσταση θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά τη συνταγογράφηση βαλπροϊκού οξέος σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα. Αντίθετα, δεν έχουν αναφερθεί θανατηφόρες ηπατοτοξικές επιδράσεις σε ενήλικες που λαμβάνουν μονοθεραπεία με βαλπροϊκό οξύ.

Σποραδικές περιπτώσεις αιμορραγικής παγκρεατίτιδας και κυστικής ίνωσης έχουν επίσης αναφερθεί με τη θεραπεία με βαλπροϊκό οξύ. Οι οξείες ιδιοσυγκρασιακές αιματολογικές επιδράσεις συνίστανται κυρίως σε θρομβοπενία και αναστολή της συσσωμάτωσης αιμοπεταλίων. Η ουδετεροπενία και η καταστολή του μυελού των οστών είναι σπάνιες παρενέργειες του βαλπροϊκού οξέος.

Στην αρχή της θεραπείας, οι παρενέργειες σχετίζονται κυρίως με γαστρεντερική δυσλειτουργία και περιλαμβάνουν ναυτία, έμετο, επιγαστρική δυσφορία και διάρροια. Όταν χρησιμοποιούνται δισκία με εντερική επικάλυψη και λαμβάνεται το φάρμακο με τροφή, αυτές οι παρενέργειες είναι λιγότερο συχνές. Οι παρενέργειες από το ΚΝΣ είναι λιγότερο έντονες από ό,τι με τη φαινοβαρβιτάλη, τη φαινυτοΐνη ή την καρβαμαζεπίνη, αν και ορισμένοι ασθενείς εμφανίζουν καταστολή, αταξία, διπλή όραση, ζάλη ή, λιγότερο συχνά, εγκεφαλοπάθεια ή παραισθήσεις. Ο τρόμος στάσης είναι πιο έντονος με το βαλπροϊκό οξύ από ό,τι με άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα.

Με παρατεταμένη χρήση, η κύρια παρενέργεια που περιορίζει την περαιτέρω χρήση του φαρμάκου είναι η τάση αύξησης του σωματικού βάρους, λιγότερο συχνά παρατηρείται μείωση του. Ο μηχανισμός αύξησης βάρους παραμένει ασαφής. Μερικοί ειδικοί πιστεύουν ότι ο κύριος ρόλος διαδραματίζει η αναστολή της βήτα-οξείδωσης των λιπαρών οξέων και η αυξημένη όρεξη. Με παρατεταμένη χρήση βαλπροϊκού, είναι πιθανό το περιφερικό οίδημα και η αλωπεκία, ορισμένοι ασθενείς παρατηρούν επίσης αμηνόρροια και σεξουαλική δυσλειτουργία.

Το βαλπροϊκό οξύ συχνά προκαλεί υπεραμμωνιαιμία, η οποία δεν αντανακλά απαραίτητα ηπατική δυσλειτουργία και μπορεί να οφείλεται σε αποκλεισμό του μεταβολισμού του αζώτου. Η καρνιτίνη, η οποία εμπλέκεται στη μεταφορά λιπαρών οξέων διαμέσου των μιτοχονδριακών μεμβρανών, μπορεί να αποκαταστήσει την ισορροπία του αζώτου, αν και δεν υπάρχουν στοιχεία ότι η χορήγηση αυτής της ένωσης είναι αποτελεσματική απουσία της ανεπάρκειας της.

Το βαλπροϊκό οξύ είναι τερατογόνο. Αναφορές για ανωμαλίες του νευρικού σωλήνα σε παιδιά των οποίων οι μητέρες έλαβαν βαλπροϊκό οξύ κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εμφανίστηκαν για πρώτη φορά το 1981. Συνολικά, το δυσγραφικό σύνδρομο εμφανίζεται στο 1-2% των παιδιών των οποίων οι μητέρες έλαβαν το φάρμακο κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της εγκυμοσύνης. Η λήψη φολικού οξέος θεωρείται ότι μειώνει τον κίνδυνο αυτής της επιπλοκής. Ένα μικρό ποσοστό των απογόνων αναπτύσσει επίσης άλλες μικρές δυσπλασίες του προσώπου και των δακτύλων.

Στις ΗΠΑ, το βαλπροϊκό οξύ διατίθεται ως δισκία των 250 mg και σιρόπι που περιέχει 250 mg βαλπροϊκού νατρίου σε 5 ml διαλύματος. Το παράγωγο του βαλπροϊκού οξέος, divalproex sodium, διατίθεται ως μικροκοκκώδεις κάψουλες των 125 mg και δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης των 125, 250 και 500 mg. Πρόσφατα έχει επίσης αναπτυχθεί παρεντερική σύνθεση (100 mg/ml σε φιαλίδιο των 5 ml). Το φάρμακο χορηγείται παρεντερικά με έγχυση με ρυθμό 20 mg/min σε δόση ισοδύναμη με αυτήν που χορηγείται από το στόμα.

Σουκινιμίδια

Η εθοσουξιμίδη, χημικά συγγενής με τη φαινυτοΐνη, είναι το φάρμακο εκλογής για τις επιληπτικές κρίσεις petit mal.

Η εθοσουξιμίδη αναστέλλει τις επιληπτικές κρίσεις που προκαλούνται από την πεντυλενοτετραζόλη, αλλά όχι τις επιληπτικές κρίσεις που προκαλούνται από μέγιστη ηλεκτροπληξία ή ενεργοποίηση της αμυγδαλής μέσω προσανάμματος. Είναι επίσης σχετικά αναποτελεσματική έναντι των επιληπτικών κρίσεων που προκαλούνται από τη βικουκουλλίνη, το Ν-μεθυλο-D-ασπαρτικό, τη στρυχνίνη ή την αλλυλογλυκίνη.

Το φάσμα δράσης της εθοσουξιμίδης είναι στενότερο από αυτό των περισσότερων άλλων αντιεπιληπτικών φαρμάκων. Είναι αποτελεσματική κυρίως σε επιληπτικές κρίσεις απουσίας και, σε μικρότερο βαθμό, σε μυοκλονικές και ατονικές κρίσεις, αλλά δεν έχει καμία επίδραση σε άλλους τύπους κρίσεων. Αυτή η επιλεκτικότητα δράσης υποδηλώνει ότι το φάρμακο επηρεάζει κυρίως το ρυθμιστικό σύστημα του θαλαμοφλοιού που παράγει ρυθμική δραστηριότητα αιχμής κύματος. Οι νευρώνες του θαλαμικού συστήματος έχουν έναν ειδικό τύπο ιοντικού καναλιού, τα κανάλια ασβεστίου τύπου Τ χαμηλού κατωφλίου, τα οποία προκαλούν εκφόρτιση των νευρώνων όταν αλλάζει το δυναμικό της μεμβράνης - τη στιγμή που η υπερπόλωση αντικαθίσταται από σχετική εκπόλωση. Η εθοσουξιμίδη μπλοκάρει μερικώς αυτά τα κανάλια ασβεστίου χαμηλού κατωφλίου και, ως αποτέλεσμα, μπορεί να αναστείλει τη δραστηριότητα αιχμής κύματος που παράγεται από το θαλαμοφλοιώδες σύστημα.

Παρόλο που έχουν προταθεί διάφορες υποθέσεις για να εξηγήσουν τη θετική επίδραση της εθοσουξιμίδης στις απουσίες, καμία από αυτές δεν έχει επιβεβαιωθεί. Έτσι, έχει προταθεί ότι η επίδραση της εθοσουξιμίδης σχετίζεται με την ικανότητά της να αναστέλλει τη σύνθεση GABA στον εγκέφαλο, καθώς και τη δραστηριότητα των καναλιών που εξαρτώνται από το ATP νατρίου-καλίου στη μεμβράνη, αλλά αυτή η επίδραση παρατηρείται μόνο σε πολύ υψηλές συγκεντρώσεις, οι οποίες συνήθως δεν επιτυγχάνονται στον εγκέφαλο κατά τη λήψη του φαρμάκου. Η επίδραση στην GABAεργική, γλουταμινεργική και ντοπαμινεργική διαβίβαση δεν επαρκεί για να εξηγήσει τη δράση της εθοσουξιμίδης.

Η εθοσουξιμίδη είναι μια υδατοδιαλυτή ουσία που απορροφάται εύκολα μετά από χορήγηση από το στόμα. Η μέγιστη συγκέντρωση στο αίμα επιτυγχάνεται 1-4 ώρες μετά τη χορήγηση. Όταν χρησιμοποιείται σιρόπι, το φάρμακο απορροφάται ταχύτερα από ό,τι κατά τη λήψη καψουλών. Η εθοσουξιμίδη κατανέμεται σε χώρο ισοδύναμο με τον συνολικό όγκο νερού στο σώμα, με λιγότερο από 10% του φαρμάκου να συνδέεται με τις πρωτεΐνες του ορού. Διαπερνά εύκολα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, επομένως η συγκέντρωση στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό είναι περίπου ίση με τη συγκέντρωση στον ορό. Στα παιδιά, η περίοδος ημι-αποβολής της εθοσουξιμίδης είναι 30-40 ώρες, στους ενήλικες - 40-60 ώρες. Περίπου το 20% της εθοσουξιμίδης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα, το υπόλοιπο μεταβολίζεται, κυρίως με οξείδωση. Έχουν εντοπιστεί τέσσερις μεταβολίτες που σχηματίζονται με τη συμμετοχή του ηπατικού ενζυμικού συστήματος CYP3A. Όλοι τους είναι φαρμακολογικά ανενεργοί. Η εθοσουξιμίδη αλληλεπιδρά με άλλα φάρμακα σε πολύ μικρότερο βαθμό από άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα, καθώς συνδέεται με τις πρωτεΐνες του ορού μόνο σε μικρό βαθμό. Έχουν παρατηρηθεί μεταβλητές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της εθοσουξιμίδης, αφενός, και της φαινυτοΐνης, της φαινοβαρβιτάλης, της καρβαμαζεπίνης και του βαλπροϊκού οξέος, αφετέρου, αλλά αυτές οι αλληλεπιδράσεις είναι ασυνεπείς και συνήθως δεν έχουν κλινική σημασία. Το ένθετο του φαρμάκου αναφέρει την πιθανότητα αύξησης της συγκέντρωσης φαινυτοΐνης στον ορό κατά την προσθήκη εθοσουξιμίδης.

Η εθοσουξιμίδη ενδείκνυται για τις απουσίες. Παρόλο που δεν υπάρχει επίσημο όριο ηλικίας για αυτήν την ένδειξη, τέτοιες κρίσεις εμφανίζονται συνήθως σε παιδιά, στα οποία η εθοσουξιμίδη συνταγογραφείται συχνότερα. Προηγουμένως, η εθοσουξιμίδη χρησιμοποιούνταν επίσης για συνδυασμό απουσιών και τονικοκλονικών κρίσεων, συνήθως σε συνδυασμό με φαινυτοΐνη. Σήμερα, σε αυτή την περίπτωση, κατά κανόνα, καταφεύγουν στην κινοθεραπεία με βαλπροϊκό οξύ. Λόγω της πιθανής ηπατοτοξικής δράσης στα παιδιά κατά τη χρήση βαλπροϊκού οξέος, καθώς και του σχετικά υψηλού κόστους του, η εθοσουξιμίδη παραμένει το φάρμακο επιλογής για την επιληψία που εκδηλώνεται μόνο με απουσίες. Το βαλπροϊκό οξύ είναι το φάρμακο επιλογής για συνδυασμό απουσιών με άλλους τύπους κρίσεων ή για άτυπες απουσίες.

Σε ασθενείς ηλικίας 3-6 ετών, η αρχική δόση της εθοσουξιμίδης είναι 250 mg μία φορά την ημέρα (ως κάψουλες ή σιρόπι). Κάθε 3-7 ημέρες, η δόση αυξάνεται κατά 250-500 mg, συνήθως στα 20 mg/kg/ημέρα. Η θεραπευτική συγκέντρωση στο αίμα είναι συνήθως από 40 έως 100 μg/ml, αλλά σε ανθεκτικές περιπτώσεις πρέπει να αυξηθεί στα 150 μg/ml. Αυτός ο δείκτης είναι κοντά στη θεραπευτική συγκέντρωση του βαλπροϊκού οξέος. Λόγω της μακράς περιόδου ημιαποβολής, η εθοσουξιμίδη μπορεί να λαμβάνεται μία φορά την ημέρα. Ωστόσο, εάν εμφανιστούν παρενέργειες (ναυτία, έμετος), συνιστάται η αλλαγή σε 2-4 φορές την ημέρα. Η κλασματική χορήγηση είναι χρήσιμη στην αρχή της θεραπείας, επιτρέποντας την ελαχιστοποίηση των παρενεργειών. Η πιο συχνή δοσοεξαρτώμενη επίδραση της εθοσουξιμίδης είναι η κοιλιακή δυσφορία. Επιπλέον, το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει ανορεξία, απώλεια βάρους, υπνηλία, ζάλη, ευερεθιστότητα, αταξία, κόπωση και λόξυγκα. Ένα μικρό ποσοστό παιδιών εμφανίζει ψυχιατρικές παρενέργειες με τη μορφή αλλαγών στη συμπεριφορά, επιθετικότητας και, λιγότερο συχνά, ψευδαισθήσεων, παραληρητικών ιδεών ή σοβαρής κατάθλιψης. Οι επιδράσεις της εθοσουξιμίδης στη γνωστική λειτουργία έχουν αξιολογηθεί μόνο σε λίγες μελέτες. Φαίνεται να είναι λιγότερο σημαντικές από εκείνες των βαρβιτουρικών.

Οι ιδιοσυγκρασιακές παρενέργειες που σχετίζονται με την εθοσουξιμίδη περιλαμβάνουν δερματικά εξανθήματα, πολύμορφο ερύθημα και σύνδρομο Stevens-Johnson. Σπάνια, η εθοσουξιμίδη, όπως και άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα, προκαλεί σύνδρομο τύπου ερυθήματος. Μεταξύ των πιο σοβαρών αλλά σπάνιων παρενεργειών της εθοσουξιμίδης, η αιμοποιητική καταστολή, συμπεριλαμβανομένης της απλαστικής αναιμίας και της θρομβοπενίας, θα πρέπει να αποφεύγεται. Λόγω αυτής της πιθανότητας, συνιστώνται περιοδικές κλινικές εξετάσεις αίματος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το φάρμακο. Η μείωση του αριθμού των κοκκιοκυττάρων είναι πιο πιθανό να είναι μια δοσοεξαρτώμενη παροδική αντίδραση από τις αρχικές εκδηλώσεις απλαστικής αναιμίας. Ωστόσο, η τακτική παρακολούθηση είναι απαραίτητη για αυτήν την παρενέργεια.

Οι παρενέργειες με τη μακροχρόνια χρήση της εθοσουξιμίδης παρατηρούνται λιγότερο συχνά από ό,τι με άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα. Υπάρχουν μεμονωμένες περιγραφές περιπτώσεων θυρεοειδίτιδας, ανοσολογικής βλάβης στα νεφρά, μειωμένων επιπέδων κορτικοστεροειδών στον ορό και εξωπυραμιδικών διαταραχών. Υπάρχουν περιπτώσεις όπου η εθοσουξιμίδη συνέβαλε στην αύξηση της συχνότητας των κρίσεων. Αυτή η επίδραση μπορεί να εμφανιστεί σε ασθενείς με άτυπες απουσίες και να οδηγήσει στην ανάπτυξη προηγουμένως απουσίων γενικευμένων τονικοκλονικών κρίσεων, αλλά συχνότερα παρατηρείται επιδείνωση της κατάστασης σε ασθενείς με μυοκλονικές και μερικές κρίσεις.

Η εθοσουξιμίδη μπορεί να προκαλέσει τερατογόνο δράση, η οποία διευκολύνεται από την έλλειψη σύνδεσης με τις πρωτεΐνες του ορού και την υδροφιλικότητα, διευκολύνοντας τη διείσδυση του φαρμάκου μέσω του πλακούντα και στο μητρικό γάλα. Παρόλο που δεν υπάρχουν σαφείς ενδείξεις για την ικανότητα της εθοσουξιμίδης (σε απομόνωση από άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα) να προκαλεί τερατογένεση, αυτό το φάρμακο πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μόνο εάν η θεραπευτική του δράση υπερτερεί σαφώς του κινδύνου πιθανών επιπλοκών.

Η εθοσουξιμίδη θα πρέπει να διακόπτεται σταδιακά για να αποφευχθεί η επιδείνωση των απουσιών ή η ανάπτυξη κατάστασης απουσίας.

Στις Ηνωμένες Πολιτείες, η εθοσουξιμίδη διατίθεται σε κάψουλες των 250 mg και σε σιρόπι που περιέχει 250 mg ανά 5 ml. Η αρχική δόση για παιδιά ηλικίας 3 έως 6 ετών είναι 250 mg την ημέρα, για παιδιά άνω των 6 ετών - 500 mg. Η ημερήσια δόση αυξάνεται κατά 250 mg κάθε 3-7 ημέρες μέχρι να επιτευχθεί θεραπευτικό ή τοξικό αποτέλεσμα, μέχρι το μέγιστο των 1,5 g/ημέρα. Αν και η θεραπεία συνήθως ξεκινά με 2-3 δόσεις του φαρμάκου, εάν ο ασθενής το ανέχεται καλά, μπορεί να μεταφερθεί σε μία μόνο δόση. Η βέλτιστη δόση είναι συνήθως 20 mg/kg/ημέρα.

Άλλα σουκινιμίδια

Εκτός από την εθοσουξιμίδη, στην κλινική πράξη χρησιμοποιούνται δύο άλλα σουκινιμίδια - η μεθοσουξιμίδη και η φενσουξιμίδη. Η εθοσουξιμίδη είναι κάπως πιο δραστική από άλλα σουκινιμίδια στο μοντέλο των κρίσεων πεντυλενοτετραζόλης σε πειραματόζωα και, κατά συνέπεια, είναι πιο αποτελεσματική στις απουσίες στους ανθρώπους. Αντίθετα, η μεθοσουξιμίδη είναι η πιο αποτελεσματική από τις σουκινιμίδες σε επιληπτικές κρίσεις που προκαλούνται από μέγιστο ηλεκτροσόκ. Αυτό της επιτρέπει να συνιστάται ως φάρμακο δεύτερης γραμμής στη θεραπεία των μερικών κρίσεων.

Η μεθσουξιμίδη απορροφάται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα, με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο αίμα να εμφανίζονται 1-4 ώρες μετά τη χορήγηση. Το φάρμακο μεταβολίζεται ταχέως στο ήπαρ και απεκκρίνεται στα ούρα. Ο ενεργός μεταβολίτης, η Ν-δεσμεθυλομεθσουξιμίδη, έχει χρόνο ημιζωής 40 έως 80 ώρες. Αρκετοί άλλοι μεταβολίτες μπορεί επίσης να έχουν κλινική επίδραση. Η μεθσουξιμίδη είναι πιθανώς παρόμοια στον μηχανισμό δράσης της με την εθοσουξιμίδη.

Η μεθσουξιμίδη ενδείκνυται για τις αφαιρετικές κρίσεις και χρησιμοποιείται ως φάρμακο δεύτερης ή τρίτης γραμμής για αυτήν την πάθηση. Η μεθσουξιμίδη χρησιμοποιείται επίσης στη θεραπεία των ανθεκτικών στη θεραπεία σύνθετων μερικών κρίσεων. Η θεραπεία συνήθως ξεκινά με 300 mg/ημέρα, στη συνέχεια αυξάνεται κατά 150-300 mg/ημέρα κάθε 1-2 εβδομάδες μέχρι να επιτευχθεί θεραπευτικό ή τοξικό αποτέλεσμα, μέχρι το μέγιστο των 1200 mg/ημέρα. Οι συγκεντρώσεις μεθσουξιμίδης στον ορό είναι συνήθως τόσο χαμηλές που δεν μπορούν να μετρηθούν. Οι θεραπευτικές συγκεντρώσεις της Ν-δεσμεθυλομεθσουξιμίδης κυμαίνονται από 10 έως 50 μg/mL. Η μεθσουξιμίδη αυξάνει τις συγκεντρώσεις φαινυτοΐνης και φαινοβαρβιτάλης στον ορό και ενισχύει τη μετατροπή της καρβαμαζεπίνης σε 10,11-εποξείδιο.

Οι παρενέργειες της μεθοσουξιμίδης είναι σχετικά συχνές και περιλαμβάνουν υπνηλία, ζάλη, αταξία, γαστρεντερικές διαταραχές, μειωμένο αριθμό αιμοσφαιρίων, δερματικά εξανθήματα (συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Stevens-Johnson). Είναι επίσης πιθανές και άλλες παρενέργειες του ίδιου είδους με αυτές που προκαλούνται από την εθοσουξιμίδη.

Η φαινσουξιμίδη ενδείκνυται για τις απουσίες, αλλά μερικές φορές μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως φάρμακο δεύτερης ή τρίτης γραμμής για άλλους τύπους επιληπτικών κρίσεων. Το φάρμακο διατίθεται σε κάψουλες των 500 mg. Η αρχική δόση είναι συνήθως 500 mg/ημέρα, στη συνέχεια αυξάνεται κάθε 3-7 ημέρες μέχρι να επιτευχθεί το αποτέλεσμα, έως 1 g 3 φορές την ημέρα σε ενήλικες. Οι παρενέργειες είναι οι ίδιες με αυτές της εθοσουξιμίδης και της μεθοσουξιμίδης.

Φελμπαμάτη

Η φελμπαμάτη - δικαρβαμική 2-φαινυλ-1,3-προπανοδιόλη - ήταν το πρώτο αντιεπιληπτικό φάρμακο που εισήχθη ευρέως μετά το βαλπροϊκό οξύ. Επί του παρόντος, πριν από τη συνταγογράφηση του φαρμάκου, είναι απαραίτητο να προειδοποιηθεί ο ασθενής για πιθανές παρενέργειες και να ληφθεί ενημερωμένη συγκατάθεσή του. Τα τελευταία χρόνια, η δημοτικότητα του φαρμάκου έχει αυξηθεί κάπως.

Η φελμπαμάτη αναπτύχθηκε ως ανάλογο της μεπροβαμάτης, ενός ηρεμιστικού που χρησιμοποιούνταν ευρέως πριν από την εμφάνιση των βενζοδιαζεπινών. Η φελμπαμάτη είναι δραστική έναντι των επιληπτικών κρίσεων που προκαλούνται από μέγιστο ηλεκτροσόκ σε ποντίκια και αρουραίους, καθώς και έναντι των επιληπτικών κρίσεων που προκαλούνται από την πεντυλενοτετραζόλη, αν και είναι λιγότερο αποτελεσματική στην τελευταία περίπτωση. Η φελμπαμάτη αναστέλλει επίσης τις επιληπτικές κρίσεις που προκαλούνται από άλλα σπασμωδικά, αναστέλλει την ενεργοποίηση της αμυγδαλής μέσω της πυροδότησης και μειώνει τις εστιακές κινητικές επιληπτικές κρίσεις σε ποντίκια που προκαλούνται από τη δράση του υδροξειδίου του αργιλίου στον εγκεφαλικό φλοιό. Η φελμπαμάτη έχει αποδειχθεί ασφαλής σε τοξικολογικές μελέτες σε ζώα, γεγονός που οδηγεί σε ψευδή εμπιστοσύνη στην καλή ανεκτικότητα του φαρμάκου.

Η φελμπαμάτη αλληλεπιδρά με τα κανάλια νατρίου των νευρώνων και τους υποδοχείς διεγερτικών αμινοξέων. Η επίδραση της φελμπαμάτης στα κανάλια νατρίου είναι παρόμοια με τη δράση της καρβαμαζεπίνης και της φαινυτοΐνης. Η φελμπαμάτη αναστέλλει τις παρατεταμένες νευρωνικές εκκενώσεις, πιθανώς λόγω του γεγονότος ότι παρατείνει την περίοδο κατά την οποία το κανάλι βρίσκεται σε ανενεργή κατάσταση. Η φελμπαμάτη μπλοκάρει επίσης τη θέση δέσμευσης γλυκίνης, η οποία ρυθμίζει τη δραστηριότητα των υποδοχέων γλουταμινικού τύπου NMDA στον εγκέφαλο. Επιπλέον, η φελμπαμάτη μπλοκάρει άμεσα τους υποδοχείς γλουταμινικού κισκουαλικού. Λόγω αυτών των επιδράσεων, η φελμπαμάτη μπορεί να έχει νευροπροστατευτικές και αντιεπιληπτικές επιδράσεις.

Η φελμπαμάτη απορροφάται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα, παρά την περιορισμένη διαλυτότητά της στο νερό. Λόγω της λιποφιλικότητάς της, διαπερνά εύκολα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και τα επίπεδά της στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό αντιστοιχούν περίπου στις συγκεντρώσεις στον ορό. Περίπου το 25% της χορηγούμενης δόσης συνδέεται με τις πρωτεΐνες του ορού. Ο χρόνος ημιζωής αποβολής κυμαίνεται από 1 έως 22 ώρες. Αν και το φάρμακο δεν φαίνεται να επάγει τα ένζυμα που είναι υπεύθυνα για τον δικό του μεταβολισμό, ο χρόνος ημιζωής αποβολής της φελμπαμάτης μπορεί να μειωθεί από 20 σε 14 ώρες όταν άλλοι παράγοντες επάγουν μικροσωμικά ένζυμα. Ο κατά προσέγγιση όγκος κατανομής της φελμπαμάτης είναι 0,8 L/kg. Αν και δεν έχει τεκμηριωθεί σαφής συσχέτιση μεταξύ της συγκέντρωσης του φαρμάκου και του θεραπευτικού αποτελέσματος, κλινικές δοκιμές δείχνουν ότι οι θεραπευτικές συγκεντρώσεις μπορεί να κυμαίνονται από 40 έως 100 μg/mL.

Η φελμπαμάτη υφίσταται μεταβολισμό πρώτης τάξης από το ηπατικό μικροσωμικό ενζυμικό σύστημα. Επάγει ηπατικά μικροσωμικά ένζυμα και μπορεί να ενισχύσει τον μεταβολισμό άλλων φαρμάκων που είναι υποστρώματα για αυτά τα ένζυμα. Οι μεταβολίτες της φελμπαμάτης περιλαμβάνουν το μονοκαρβαμικό και το συζευγμένο φελμπαμικό, καθώς και αρκετές άλλες ενώσεις που σχηματίζονται σε μικρότερες ποσότητες. Περίπου το 50% της απορροφούμενης δόσης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα.

Η αλληλεπίδραση της φελμπαμάτης με άλλα φάρμακα μπορεί να έχει κλινική σημασία. Γενικά, αυξάνει τη συγκέντρωση στον ορό άλλων αντιεπιληπτικών φαρμάκων, ιδιαίτερα της φαινυτοΐνης, του βαλπροϊκού οξέος και των βαρβιτουρικών, κατά 20-50%. Όταν συνδυάζεται με καρβαμαζεπίνη, η συγκέντρωση της ίδιας της καρβαμαζεπίνης μειώνεται, αλλά το επίπεδο του 10,11-εποξειδίου συνήθως αυξάνεται. Ορισμένες από αυτές τις αλληλεπιδράσεις εμφανίζονται στο επίπεδο του ενζύμου εποξειδικής υδρολάσης, το οποίο εμπλέκεται στον μεταβολισμό της καρβαμαζεπίνης, του 10,11-εποξειδίου και της φαινυτοΐνης. Από την άλλη πλευρά, η φαινυτοΐνη και η καρβαμαζεπίνη αυξάνουν τον μεταβολισμό της φελμπαμάτης, γεγονός που οδηγεί σε μείωση του επιπέδου της στον ορό κατά 15-30%. Η φελμπαμάτη επηρεάζει επίσης τη συγκέντρωση στον ορό ορισμένων άλλων φαρμάκων, ειδικά εάν ανταγωνίζονται για τα ίδια μικροσωμικά ένζυμα. Ιδιαίτερη σημασία έχει το γεγονός ότι η φελμπαμάτη επιβραδύνει τον μεταβολισμό της κουμαδίνης και μπορεί να ενισχύσει την επίδρασή της.

Η αποτελεσματικότητα της φελμπαμάτης αξιολογήθηκε κυρίως σε μερικές κρίσεις με ή χωρίς δευτερογενή γενίκευση. Ήταν το πρώτο αντιεπιληπτικό φάρμακο που χρησιμοποιήθηκε για προεγχειρητική δοκιμή - χορηγήθηκε σε έναν ασθενή στο τέλος της προεγχειρητικής παρακολούθησης. Το φάρμακο είχε θετική επίδραση στο 40-45% των ασθενών με μερικές κρίσεις. Η αποτελεσματικότητα της φελμπαμάτης σε μερικές κρίσεις σε σύγκριση με το βαλπροϊκό οξύ αποδείχθηκε σε μια μελέτη που διεξήχθη σε εξωτερικούς ασθενείς. Μια άλλη μελέτη έδειξε την αποτελεσματικότητά της στο σύνδρομο Lennox-Gastaut σε ασθενείς με πολυμορφικές (τονικές, ατονικές και άλλες) κρίσεις ανθεκτικές σε προηγουμένως χρησιμοποιούμενα αντιεπιληπτικά φάρμακα. Μικρές κλινικές δοκιμές έχουν επίσης δείξει ότι η φελμπαμάτη μπορεί επίσης να είναι χρήσιμη σε απουσίες και νεανική μυοκλονική επιληψία, γεγονός που της επιτρέπει να θεωρείται αντιεπιληπτικό φάρμακο ευρέος φάσματος.

Η φελμπαμάτη διατίθεται σε δισκία των 400 και 600 mg. Λόγω του κινδύνου σοβαρών τοξικών επιδράσεων, το φάρμακο πρέπει να συνταγογραφείται μόνο αφού άλλες θεραπευτικές επιλογές έχουν αποδειχθεί αναποτελεσματικές. Ανάλογα με τον επείγοντα χαρακτήρα της κατάστασης, η θεραπεία ξεκινά με δόση 300 ή 600 mg 2 φορές την ημέρα. Στη συνέχεια, η δόση αυξάνεται κατά 300-600 mg κάθε 1-2 εβδομάδες, συνήθως έως 1200 mg 3 φορές την ημέρα. Ορισμένοι ασθενείς χρειάζονται χαμηλότερες δόσεις για να επιτευχθεί το αποτέλεσμα, ενώ άλλοι χρειάζονται αύξηση της δόσης στα 4800 mg/ημέρα ή στο όριο ατομικής ανοχής. Στα παιδιά, η αρχική δόση είναι 15 mg/kg/ημέρα, στη συνέχεια αυξάνεται εβδομαδιαίως κατά 30-45 mg/kg/ημέρα, μέχρι το μέγιστο των 3000 mg/ημέρα. Η λήψη του φαρμάκου με τροφή μπορεί να μειώσει την πιθανότητα εμφάνισης παρενεργειών από το γαστρεντερικό σωλήνα. Οι ασθενείς που λαμβάνουν φελμπαμάτη πρέπει να υποβάλλονται σε τακτικές κλινικές εξετάσεις αίματος και εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας.

Σε τοξικολογικές μελέτες σε αρουραίους, δεν ήταν δυνατό να προσδιοριστεί η θανατηφόρα δόση φελμπαμάτης, καθώς ακόμη και μια μεγάλη δόση του φαρμάκου δεν προκάλεσε επικίνδυνες επιπλοκές. Ωστόσο, μετά την εφαρμογή του στην πράξη, αποδείχθηκε ότι το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει πολύ σοβαρές παρενέργειες σε ασθενείς. Οι δοσοεξαρτώμενες παρενέργειες περιλαμβάνουν γαστρεντερική δυσλειτουργία, απώλεια βάρους, πονοκέφαλο, αϋπνία και αλλαγές στη συμπεριφορά στα παιδιά. Η φελμπαμάτη έχει λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες στη γνωστική λειτουργία και το συνολικό επίπεδο δραστηριότητας από άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα. Μάλιστα, μπορεί ακόμη και να βελτιώσει τη μάθηση και τη μνήμη. Ενώ η απώλεια βάρους μπορεί να είναι ένα επιθυμητό αποτέλεσμα για ορισμένους ασθενείς, για άλλους αυτό το αποτέλεσμα είναι δυσμενές. Εάν εμφανιστεί αϋπνία, η τελευταία δόση του φαρμάκου συχνά πρέπει να μετατεθεί για την ημέρα. Λόγω της πιθανότητας ναυτίας, το φάρμακο πρέπει να λαμβάνεται με τροφή ή σουκραλφάτη. Για τους πονοκεφάλους, χρησιμοποιούνται συμβατικά αναλγητικά. Η πιθανότητα παρενεργειών κατά τη λήψη φελμπαμάτης είναι σημαντικά υψηλότερη όταν συνδυάζεται με άλλα φάρμακα, κάτι που καθορίζεται από την πιθανότητα αλληλεπιδράσεων φαρμάκων.

Περίπου 1.500 ασθενείς συμμετείχαν σε κλινικές δοκιμές φελμπαμάτης πριν από την κυκλοφορία του στην αγορά, συμπεριλαμβανομένων 366 ασθενών που έλαβαν το φάρμακο σε δύο μελέτες μονοθεραπείας. Κατά μέσο όρο, οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με το φάρμακο σε αυτές τις μελέτες για περίπου 1 έτος. Το δώδεκα τοις εκατό των ασθενών αποσύρθηκαν από τις κλινικές δοκιμές λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Επιπλέον, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές ανωμαλίες στις εξετάσεις αίματος ή στις δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας, εκτός από μερικές περιπτώσεις παροδικής λευκοπενίας, θρομβοπενίας ή αναιμίας. Δεν παρατηρήθηκαν περιπτώσεις απλαστικής αναιμίας στις κλινικές δοκιμές. Ωστόσο, μέχρι σήμερα, έχουν αναφερθεί 31 περιπτώσεις απλαστικής αναιμίας που σχετίζονται με τη φελμπαμάτη. Όλες εμφανίστηκαν το 1994. Δεν αναφέρθηκαν επιπλέον περιπτώσεις από τον κατασκευαστή μεταξύ 1995 και 1997. Κατά μέσο όρο, η απλαστική αναιμία διαγνώστηκε 6 μήνες μετά την έναρξη της φελμπαμάτης (εύρος, 2,5 έως 12 μήνες). Οι περισσότεροι ασθενείς που ανέπτυξαν αυτή την επιπλοκή είχαν προϋπάρχουσες ανοσολογικές διαταραχές, άλλοι είχαν σοβαρές ασθένειες ή προηγούμενα επεισόδια αιματολογικών επιπλοκών με άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα. Ωστόσο, δεν βρέθηκε κανένας συγκεκριμένος προγνωστικός παράγοντας που να προκαθορίζει την ανάπτυξη απλαστικής αναιμίας. Από τους 31 ασθενείς με απλαστική αναιμία, οι 8 πέθαναν από αυτήν την επιπλοκή.

Σε 14 ασθενείς, αναπτύχθηκε σοβαρή ηπατοτοξικότητα μετά από 0,5-10 μήνες θεραπείας με φελμπαμάτη. Παρόλο που οι περισσότεροι από αυτούς τους ασθενείς λάμβαναν πολλά φάρμακα ταυτόχρονα, αρκετοί λάμβαναν μόνο φελμπαμάτη.

Ο κίνδυνος απλαστικής αναιμίας και ηπατικής βλάβης έχει περιορίσει σημαντικά τη χρήση της φελμπαμάτης και σχεδόν οδήγησε στην απόσυρσή της από την αγορά. Ωστόσο, πολλοί ασθενείς και οι ομάδες υποστήριξής τους πίστευαν ότι ήταν η μόνη αποτελεσματική και καλά ανεκτή θεραπεία σε ορισμένες περιπτώσεις και προέτρεψαν να παραμείνει διαθέσιμη η φελμπαμάτη. Παρ' όλα αυτά, δεδομένων των κινδύνων, οι ασθενείς καλούνται να υπογράψουν ένα ενημερωμένο έντυπο συγκατάθεσης πριν από τη συνταγογράφηση της φελμπαμάτης. Ο κατασκευαστής συνιστά τακτικές πλήρεις εξετάσεις αίματος και εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας κάθε 1 έως 2 εβδομάδες κατά τη λήψη φελμπαμάτης, αν και αυτό είναι άβολο για τους περισσότερους ασθενείς. Ο κίνδυνος επιπλοκών θεωρείται ότι μειώνεται μετά από 1 έτος θεραπείας και επομένως η ανάγκη για εργαστηριακή παρακολούθηση μειώνεται στη συνέχεια. Επιπλέον, δεν υπάρχουν στοιχεία ότι η εργαστηριακή παρακολούθηση θα μειώσει τη συχνότητα εμφάνισης απλαστικής αναιμίας ή ηπατοτοξικότητας. Ωστόσο, ο κλινικός ιατρός και ο ασθενής θα πρέπει να αναπτύξουν ένα πρόγραμμα εργαστηριακής παρακολούθησης που να είναι αποδεκτό και από τους δύο. Οι ασθενείς και οι συγγενείς τους θα πρέπει επίσης να προειδοποιούνται για την ανάγκη άμεσης αναφοράς τυχόν ασυνήθιστων λοιμωδών εκδηλώσεων, αιμορραγίας, μωλώπων, ωχρότητας ή ίκτερου.

Η φελμπαμάτη διατίθεται με τη μορφή δισκίων των 400 και 600 mg και εναιωρήματος για χορήγηση από το στόμα που περιέχει 600 mg σε 5 ml.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Γκαμπαπεντίνη

Η γκαμπαπεντίνη - οξικό 1-αμινομεθυλοκυκλοεξάνιο - εισήχθη στην πράξη στις Ηνωμένες Πολιτείες το 1993. Το φάρμακο είναι ένα ανάλογο του GABA και η δομή του δακτυλίου κυκλοεξανίου έχει σχεδιαστεί για να διευκολύνει τη διείσδυση στον εγκέφαλο. Η γκαμπαπεντίνη χρησιμοποιείται ως ανοσοενισχυτικό σε μερικές και δευτερογενώς γενικευμένες επιληπτικές κρίσεις, καθώς και σε μια σειρά από μη επιληπτικές καταστάσεις, συμπεριλαμβανομένων των συνδρόμων πόνου, της διπολικής διαταραχής και του συνδρόμου ανήσυχων ποδιών.

Παρόλο που η γκαμπαπεντίνη αναπτύχθηκε ως ανάλογο του GABA, έχει χαμηλή συγγένεια για τους υποδοχείς GABA και τα ένζυμα που είναι υπεύθυνα για τη σύνθεση και την αποικοδόμηση αυτού του νευροδιαβιβαστή. Έχει επίσης ελάχιστες επιδράσεις στα ανασταλτικά μετασυναπτικά δυναμικά που προκαλούνται από το GABA. Η γκαμπαπεντίνη πιστεύεται ότι δρα αυξάνοντας τις ενδοκυτταρικές συγκεντρώσεις GABA μέσω των επιδράσεών της στο σύστημα μεταφοράς αμινοξέων. Αυτό το σύστημα, το οποίο μεταφέρει μεγάλα ουδέτερα αμινοξέα όπως η L-φαινυλαλανίνη και η λευκίνη, βρίσκεται στις μεμβράνες των νευρώνων και των νευρογλοιακών κυττάρων. Ο μηχανισμός με τον οποίο η γκαμπαπεντίνη αλληλεπιδρά με τον μεταφορέα στο λεπτό έντερο και τον εγκέφαλο εξακολουθεί να μελετάται. Οι θέσεις σύνδεσης της ραδιενεργού γκαμπαπεντίνης στον εγκέφαλο είναι διαφορετικές από εκείνες των γνωστών νευροδιαβιβαστών και νευροτροποποιητών. Η γκαμπαπεντίνη συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με τα επιφανειακά στρώματα του νεοφλοιού, τις δενδριτικές περιοχές του ιππόκαμπου και το μοριακό στρώμα της παρεγκεφαλίδας. Σε πειραματικά μοντέλα, έχει παρατηρηθεί ότι η μέγιστη αντισπασμωδική δράση αναπτύσσεται αρκετές ώρες μετά την ενδοφλέβια χορήγηση. Αυτός ο χρόνος μπορεί να απαιτηθεί για να μετατραπεί η γκαμπαπεντίνη σε άλλη ουσία ή για να επιτευχθεί μια αποτελεσματική συγκέντρωση του φαρμάκου σε έναν κρίσιμο τομέα του κυττάρου. Αν και η γκαμπαπεντίνη έχει κάποια επίδραση στα νευρωνικά κανάλια νατρίου, στην απελευθέρωση μονοαμινών και στα κανάλια ιόντων ασβεστίου στον εγκέφαλο, είναι απίθανο η θεραπευτική της δράση να σχετίζεται με αυτούς τους μηχανισμούς. Υποτίθεται ότι η γκαμπαπεντίνη είναι ικανή να αλληλεπιδράσει με αμινοξέα του κύκλου του Krebs, επηρεάζοντας την ποσότητα γλουταμινικού που απελευθερώνεται από τους νευρώνες. Πιστεύεται επίσης ότι η γκαμπαπεντίνη μπορεί επίσης να έχει νευροπροστατευτική δράση σε ορισμένες περιπτώσεις.

Σε πειραματικά μοντέλα, η γκαμπαπεντίνη είναι εξίσου ισχυρή με τη φαινυτοΐνη στον αποκλεισμό των επιληπτικών κρίσεων που προκαλούνται από μέγιστο ηλεκτροσόκ. Ωστόσο, έχει μόνο μέτρια επίδραση στις επιληπτικές κρίσεις με πεντυλενοτετραζόλη και είναι αναποτελεσματική σε μοντέλα απουσίας σε αρουραίους και σε μυοκλονικές κρίσεις σε φωτοευαίσθητους μπαμπουίνους. Η γκαμπαπεντίνη αυξάνει το επιληπτικό κατώφλι και μειώνει τη θνησιμότητα όταν χορηγείται σε τρωκτικά με N-μεθυλο, D-ασπαρτικό. Επιπλέον, μετριάζει τις επιληπτικές κρίσεις που προκαλούνται από την ενεργοποίηση των μεταιχμιακών δομών σε τρωκτικά. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η γκαμπαπεντίνη θα πρέπει να είναι πιο αποτελεσματική σε μερικές και δευτερογενώς γενικευμένες κρίσεις.

Αν και η απορρόφηση της γκαμπαπεντίνης αυξάνεται με την αύξηση της δόσης, το ποσοστό του απορροφώμενου φαρμάκου μειώνεται. Αυτή η μη γραμμική σχέση πιστεύεται ότι οφείλεται στον κορεσμό του μεταφορέα L-αρωματικών αμινοξέων στο γαστρεντερικό σωλήνα που μεσολαβεί στην απορρόφηση του φαρμάκου. Έτσι, η αύξηση της δόσης πάνω από 4800 mg/ημέρα έχει ως αποτέλεσμα μόνο μια μικρή αύξηση στις συγκεντρώσεις του φαρμάκου στον ορό. Η γκαμπαπεντίνη ουσιαστικά δεν συνδέεται με τις πρωτεΐνες του ορού και απεκκρίνεται αμετάβλητη στα ούρα και τα κόπρανα. Δεδομένου ότι η γκαμπαπεντίνη δεν μεταβολίζεται, δεν αναστέλλει ούτε επάγει τα ηπατικά μικροσωμικά ένζυμα. Αυτές οι ιδιότητες οδηγούν σε χαμηλή πιθανότητα αλληλεπιδράσεων φαρμάκων, όπως αποδεικνύεται τόσο από φαρμακοκινητικές μελέτες όσο και από την κλινική εμπειρία. Άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα δεν επηρεάζουν σημαντικά τα επίπεδα γκαμπαπεντίνης στο αίμα και αντίστροφα. Αν και η ταυτόχρονη χορήγηση αντιόξινων μειώνει την απορρόφηση της γκαμπαπεντίνης κατά περίπου 20% και η σιμετιδίνη αυξάνει τα επίπεδα γκαμπαπεντίνης στον ορό κατά 10%, αυτές οι αλληλεπιδράσεις γενικά δεν είναι κλινικά σημαντικές. Η γκαμπαπεντίνη δεν μεταβάλλει τον μεταβολισμό των οιστρογόνων και επομένως δεν αποδυναμώνει την αντισυλληπτική τους δράση.

Ο χρόνος ημιζωής της γκαμπαπεντίνης κυμαίνεται από 5 έως 8 ώρες, επομένως το φάρμακο πρέπει να λαμβάνεται 3-4 φορές την ημέρα. Το επίπεδο της γκαμπαπεντίνης στο αίμα δεν συσχετίζεται σαφώς με την κλινική αποτελεσματικότητα, αν και πιστεύεται ότι η θεραπευτική συγκέντρωση κυμαίνεται από 2 έως 4 mcg/ml. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η συγκέντρωση του φαρμάκου στο αίμα πρέπει να αυξηθεί στα 10 mcg/ml ή στο όριο ατομικής ανοχής.

Έχουν διεξαχθεί τουλάχιστον πέντε ελεγχόμενες μελέτες για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της γκαμπαπεντίνης σε δόσεις που κυμαίνονται από 600 έως 1800 mg και αρκετές μελέτες μακροπρόθεσμης ασφάλειας. Περίπου το 20-30% των ασθενών με επιληπτικές κρίσεις ανθεκτικές σε προηγουμένως συνταγογραφούμενα φάρμακα ανταποκρίνονται καλά στην προσθήκη γκαμπαπεντίνης, δηλαδή σε μείωση της συχνότητας των κρίσεων κατά 50% ή περισσότερο σε σύγκριση με την αρχική τιμή. Η κλινική εμπειρία δείχνει ότι το ποσοστό των ασθενών με καλή ανταπόκριση στο φάρμακο αυξάνεται με τη χρήση του φαρμάκου σε δόσεις 2400-4800 mg/ημέρα, διατηρώντας παράλληλα μια ευνοϊκή θεραπευτική αναλογία, αλλά αυτά τα δεδομένα πρέπει να επιβεβαιωθούν από ελεγχόμενες δοκιμές. Μικρές κλινικές δοκιμές δεν έχουν καταφέρει να αποδείξουν την αποτελεσματικότητα της γκαμπαπεντίνης σε κρίσεις απουσίας, μυοκλονικές και ατονικές. Παρόλο που το φάρμακο δεν έχει εγκριθεί επίσημα για χρήση ως μονοθεραπεία στις Ηνωμένες Πολιτείες, έχουν ολοκληρωθεί δύο μελέτες για την αποτελεσματικότητα της μονοθεραπείας με γκαμπαπεντίνη. Σε μία μελέτη, οι νοσηλευόμενοι ασθενείς τιτλοποιήθηκαν ταχέως στα 3600 mg/ημέρα χρησιμοποιώντας προεγχειρητική παρακολούθηση. Η μονοθεραπεία με γκαμπαπεντίνη ήταν πιο αποτελεσματική από το εικονικό φάρμακο σε μερικές και δευτερογενώς γενικευμένες κρίσεις. Ωστόσο, η μελέτη σε εξωτερικούς ασθενείς δεν κατέδειξε αποτελεσματικότητα. Αυτό πιστεύεται ότι οφείλεται σε σφάλματα στο πρωτόκολλο της μελέτης, καθώς ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών παρουσίασε αύξηση των κρίσεων όταν διακόπηκε η καρβαμαζεπίνη, γεγονός που επηρέασε την αποτελεσματικότητα της γκαμπαπεντίνης.

Η γκαμπαπεντίνη διατίθεται σε δισκία των 100, 300 και 400 mg. Δεν έχει αναπτυχθεί υγρή μορφή για από του στόματος ή παρεντερική χρήση. Ο κατασκευαστής συνιστά τη λήψη 300 mg μία φορά την ημέρα την πρώτη ημέρα της θεραπείας, την ίδια δόση δύο φορές την ημέρα τη δεύτερη ημέρα. ξεκινώντας από την τρίτη ημέρα, το φάρμακο λαμβάνεται τρεις φορές την ημέρα. Ωστόσο, η ταχύτερη τιτλοποίηση της δόσης, για παράδειγμα, εάν η θεραπεία ξεκινήσει με δόση 300 mg 3 φορές την ημέρα, είναι συνήθως καλά ανεκτή. Εάν είναι καλά ανεκτή, η ημερήσια δόση μπορεί να αυξηθεί κατά 300 mg κάθε 3-7 ημέρες μέχρι να επιτευχθεί το αποτέλεσμα - συνήθως έως 1800 mg / ημέρα. Παρ 'όλα αυτά, η κλινική εμπειρία δείχνει ότι υψηλότερες δόσεις είναι αποτελεσματικές σε ορισμένους ασθενείς - 3600 mg / ημέρα και περισσότερο. Αν και η παρακολούθηση της συγκέντρωσης του φαρμάκου στον ορό δεν βοηθά στην επιλογή μιας αποτελεσματικής δόσης, μερικές φορές προσδιορίζεται για την αξιολόγηση της συμμόρφωσης του ασθενούς ή για άλλες ενδείξεις. Το εύρος των θεραπευτικών συγκεντρώσεων είναι από 2 έως 10 mcg / ml. Η προσθήκη γκαμπαπεντίνης γενικά δεν απαιτεί προσαρμογές της δόσης άλλων αντιεπιληπτικών φαρμάκων, αν και αυτές θα πρέπει να εξατομικεύονται. Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις (π.χ. αυξημένη ζάλη όταν η γκαμπαπεντίνη προστίθεται στην καρβαμαζεπίνη ή αυξημένη υπνηλία όταν η γκαμπαπεντίνη συνδυάζεται με τα περισσότερα άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα) εμφανίζονται μερικές φορές όταν η γκαμπαπεντίνη προστίθεται σε άλλα φάρμακα, παρόλο που τα επίπεδα των φαρμάκων στο αίμα δεν αλλάζουν. Η συχνή παρακολούθηση των γενικών αιματολογικών εξετάσεων γενικά δεν είναι απαραίτητη με τη γκαμπαπεντίνη. Ωστόσο, ορισμένοι γιατροί θεωρούν χρήσιμο να διενεργούν περιοδικά γενικές αιματολογικές εξετάσεις και εξετάσεις ηπατικών ενζύμων.

Μελέτες τοξικολογίας σε ζώα έχουν δείξει ότι η γκαμπαπεντίνη είναι καλά ανεκτή σε αρουραίους όταν χορηγείται οξεία σε δόσεις έως και 8 g/kg και σε πιθήκους σε δόσεις έως και 1,25 g/kg. Αρσενικά ποντίκια Wistar που έλαβαν γκαμπαπεντίνη αναπτύσσουν όγκους των ακινικών κυττάρων του παγκρέατος που θεωρούνται υπερπλασία ή καλοήθεις. Ωστόσο, αυτοί οι όγκοι δεν συμβάλλουν στη θνησιμότητα και φαίνεται να αποτελούν μια ειδική για το είδος επιπλοκή. Δεν υπάρχουν στοιχεία ότι η γκαμπαπεντίνη αυξάνει τον κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος στους ανθρώπους.

Οι δοσοεξαρτώμενες παρενέργειες περιλαμβάνουν υπνηλία, αταξία, ζάλη και κόπωση. Σε ορισμένες περιπτώσεις έχουν αναφερθεί γαστρεντερικές διαταραχές. Σε διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές, οι ασθενείς που έλαβαν γκαμπαπεντίνη αποχώρησαν από τη μελέτη με ποσοστό όχι σημαντικά υψηλότερο (<5%) από τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο, γεγονός που υποδηλώνει εξαιρετική ανεκτικότητα του φαρμάκου.

Μέχρι σήμερα, η γκαμπαπεντίνη έχει χρησιμοποιηθεί για περίπου 450.000 ασθενείς-έτη. Παρόλο που έχουν υπάρξει μεμονωμένες αναφορές ιδιοσυγκρασιακών παρενεργειών, όπως δερματικά εξανθήματα και μειωμένος αριθμός αιμοσφαιρίων, οι σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις είναι εξαιρετικά σπάνιες. Η ασφάλεια αυτού του φαρμάκου κατά την εγκυμοσύνη είναι άγνωστη. Συνολικά, η γκαμπαπεντίνη είναι σημαντικά ανώτερη από άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα όσον αφορά την ανεκτικότητα και την ασφάλεια.

Λαμοτριγίνη

Η λαμοτριγίνη - 3,5-διαμινο-6-2,3-διχλωροφαινυλ-1,2,4-τριαζίνη - είναι ένα άλλο πρόσφατα εισαχθέν αντιεπιληπτικό φάρμακο. Αρχικά αναπτύχθηκε ως αναστολέας της σύνθεσης φυλλικού οξέος, καθώς πιστεύονταν ότι αυτή η δράση συσχετιζόταν με την αντιεπιληπτική δράση της φαινυτοΐνης και της φαινοβαρβιτάλης. Ωστόσο, έχει πλέον καταστεί σαφές ότι η επίδραση στον μεταβολισμό του φυλλικού οξέος δεν είναι ο κύριος μηχανισμός δράσης της λαμοτριγίνης.

Η λαμοτριγίνη αναστέλλει τις κρίσεις που προκαλούνται από μέγιστο ηλεκτροσόκ, ενεργοποίηση kindling και φωτοευαίσθητες κρίσεις σε πειραματόζωα. Έχει επίσης επίδραση, αν και σχετικά ασθενή, στις κρίσεις που προκαλούνται από πεντυλενοτετραζόλη.

Η λαμοτριγίνη αναστέλλει την παρατεταμένη υψηλής συχνότητας νευρωνική εκκένωση με τρόπο παρόμοιο με τη φαινυτοΐνη και την καρβαμαζεπίνη. Αυτή η επίδραση πιστεύεται ότι οφείλεται σε μια επίδραση στα εξαρτώμενα από την τάση κανάλια νατρίου στους νευρώνες και στην παράταση της ανερέθιστης περιόδου του κυττάρου. Η λαμοτριγίνη αναστέλλει επίσης την απελευθέρωση γλουταμινικού, υποδηλώνοντας μια πιθανή νευροπροστατευτική δράση της λαμοτριγίνης. Δεν φαίνεται να επηρεάζει τα κανάλια χλωρίου ή τα GABAεργικά, ντοπαμινεργικά, νοραδρενεργικά, μουσκαρινικά ή αδενοσινικά συστήματα στον εγκέφαλο.

Η λαμοτριγίνη απορροφάται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα (με ή χωρίς τροφή). Η βιοδιαθεσιμότητά της πλησιάζει το 100%. Οι συγκεντρώσεις στον ορό κορυφώνονται 2-3 ώρες μετά τη χορήγηση. Η λαμοτριγίνη συνδέεται κατά 55% με τις πρωτεΐνες του ορού. Ο όγκος κατανομής της είναι 0,9-1,3 l/kg. Η λαμοτριγίνη μεταβολίζεται στο ήπαρ, κυρίως μέσω σύζευξης με γλυκουρονικό οξύ. Ο κύριος μεταβολίτης της, το σύζευγμα 2-N-γλυκουρονικού οξέος, απεκκρίνεται στα ούρα. Η αποβολή της λαμοτριγίνης είναι γραμμική ως προς τη δόση, αντιστοιχώντας σε κινητική πρώτης τάξης.

Αν και η λαμοτριγίνη έχει ελάχιστη μόνο επίδραση στα επίπεδα άλλων αντιεπιληπτικών φαρμάκων στον ορό, οι παράγοντες που ενισχύουν ή αναστέλλουν τη δραστηριότητα των ηπατικών ενζύμων μπορεί να επηρεάσουν σημαντικά τον μεταβολισμό του φαρμάκου. Έτσι, όταν χορηγείται μόνη της, ο χρόνος ημιζωής της λαμοτριγίνης είναι 24 ώρες, αλλά όταν λαμβάνεται ταυτόχρονα με φάρμακα που επάγουν ηπατικά ένζυμα (π.χ. φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη και φαινοβαρβιτάλη), ο χρόνος ημιζωής μειώνεται σε 12 ώρες. Αντίθετα, το βαλπροϊκό οξύ, ένας αναστολέας του μικροσωμικού ενζυμικού συστήματος του ήπατος, παρατείνει τον χρόνο ημιζωής της λαμοτριγίνης σε 60 ώρες. Έτσι, η συχνότητα χορήγησης λαμοτριγίνης κατά τη διάρκεια της ημέρας εξαρτάται από τα φάρμακα με τα οποία συνδυάζεται. Αν και η λαμοτριγίνη προκαλεί τον δικό της μεταβολισμό, παραμένει ασαφές εάν αυτό έχει κλινική σημασία.

Στις Ηνωμένες Πολιτείες, η λαμοτριγίνη εισήχθη στην κλινική πρακτική το 1994, αλλά είχε χρησιμοποιηθεί και σε άλλες χώρες για κάποιο χρονικό διάστημα. Κλινικές δοκιμές στις Ηνωμένες Πολιτείες έχουν επιβεβαιώσει την αποτελεσματικότητα της λαμοτριγίνης ως ανοσοενισχυτικού σε μερικές και δευτερογενώς γενικευμένες κρίσεις. Τρεις μεγάλες μελέτες έχουν αναφέρει μείωση μεγαλύτερη από 50% στη συχνότητα των κρίσεων σε σύγκριση με την αρχική τιμή στο 20-30% των ασθενών. Κατά μέσο όρο, η συχνότητα των κρίσεων μειώθηκε κατά 25-35% με 300-500 mg/ημέρα. Αρκετές πρόσφατες κλινικές δοκιμές έχουν δείξει ότι η λαμοτριγίνη μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί ως μονοθεραπεία. Μικρές κλινικές δοκιμές και η κλινική εμπειρία υποδηλώνουν ότι μπορεί να είναι αποτελεσματική όχι μόνο σε μερικές και δευτερογενώς γενικευμένες κρίσεις, αλλά και σε απουσία μυοκλονικών, ατονικών και πολυμορφικών κρίσεων. Μια κλινική δοκιμή έχει επίσης δείξει ότι η λαμοτριγίνη είναι αποτελεσματική στο σύνδρομο Lennox-Gastaut. Αν και το φάρμακο χρησιμοποιείται κυρίως για μερικές και δευτερογενώς γενικευμένες κρίσεις, ορισμένοι κλινικοί γιατροί τη θεωρούν χρήσιμη εναλλακτική λύση για πρωτοπαθείς γενικευμένες κρίσεις ανθεκτικές στη θεραπεία. Υπάρχουν μεμονωμένες αναφορές χρήσης του φαρμάκου σε μη επιληπτικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένων των συνδρόμων χρόνιου πόνου, της διπολικής διαταραχής, των κινητικών διαταραχών και των νευροεκφυλιστικών παθήσεων. Ωστόσο, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της λαμοτριγίνης σε αυτές τις παθήσεις δεν έχουν επίσημα αποδειχθεί.

Η λαμοτριγίνη διατίθεται σε δισκία των 25, 100, 150 και 200 mg. Στη μονοθεραπεία, η αποτελεσματική δόση είναι συνήθως 300-500 mg/ημέρα. Όταν συνδυάζεται με βαλπροϊκό οξύ, το οποίο μπορεί να διπλασιάσει τη συγκέντρωση του φαρμάκου στον ορό, το κατώτερο όριο του καθορισμένου εύρους θα πρέπει να ακολουθείται κατά την επιλογή της δόσης. Ωστόσο, το ανώτερο όριο του εύρους δόσης δεν έχει ακόμη καθοριστεί με σαφήνεια. Σε ορισμένες περιπτώσεις, συνταγογραφείται σε δόση 1 g/ημέρα ή και υψηλότερη. Αν και το επίπεδο του φαρμάκου στον ορό συσχετίζεται ελάχιστα με το θεραπευτικό ή τοξικό αποτέλεσμα, η εμπειρία δείχνει ότι θα πρέπει να διατηρείται στην περιοχή των 2 έως 10 mcg/ml (σύμφωνα με άλλα δεδομένα - από 2 έως 20 mcg/ml).

Η θεραπεία με λαμοτριγίνη θα πρέπει να ξεκινά σταδιακά για την αποφυγή δερματικών εξανθημάτων. Ο κατασκευαστής συνιστά στους ασθενείς άνω των 16 ετών να ξεκινούν τη θεραπεία με δόση 50 mg ημερησίως, αυξάνοντας τη δόση στα 100 mg/ημέρα μετά από 2 εβδομάδες. Αυτή η δόση διατηρείται επίσης για 2 εβδομάδες, μετά τις οποίες αυξάνεται κατά 100 mg κάθε 1-2 εβδομάδες στο απαιτούμενο επίπεδο. Μπορεί να εμφανιστούν δερματικά εξανθήματα εάν η τιτλοποίηση είναι πολύ γρήγορη. Με βραδύτερη τιτλοποίηση, η θεραπεία ξεκινά με δόση 25 mg, η οποία λαμβάνεται για 1 εβδομάδα, και στη συνέχεια η δόση αυξάνεται κατά 25 mg κάθε εβδομάδα μέχρι να επιτευχθούν 100-200 mg/ημέρα. Στη συνέχεια, μεταβείτε σε δισκία των 100 mg και στη συνέχεια αυξήστε τη δόση κατά 100 mg/ημέρα κάθε 2 εβδομάδες μέχρι να επιτευχθεί το επιθυμητό κλινικό αποτέλεσμα. Εάν ο ασθενής λαμβάνει ταυτόχρονα βαλπροϊκό οξύ, τότε η θεραπεία με λαμοτριγίνη ξεκινά με δόση 25 mg κάθε δεύτερη μέρα, μετά από 2 εβδομάδες μεταβαίνουν σε ημερήσια λήψη 25 mg και μετά από άλλες 2 εβδομάδες αρχίζουν να αυξάνουν περαιτέρω τη δόση κατά 25-50 mg κάθε 1-2 εβδομάδες μέχρι να επιτευχθεί κλινικό αποτέλεσμα. Κατά την περίοδο τιτλοποίησης της δόσης της λαμοτριγίνης, η λήψη άλλων αντιεπιληπτικών φαρμάκων συνήθως συνεχίζεται στην ίδια δόση και μόνο αφού η δόση της λαμοτριγίνης φτάσει στο κατώτερο όριο του αποτελεσματικού εύρους δόσης (200-300 mg/ημέρα), η δόση προσαρμόζεται ή το άλλο φάρμακο διακόπτεται. Σε μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με βαλπροϊκό οξύ, η λαμοτριγίνη μπορεί να συνταγογραφείται μία φορά την ημέρα. Σε συνδυασμό με φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, καρβαμαζεπίνη, φελβαμάτη και άλλα φάρμακα που επάγουν ηπατικά μικροσωμικά ένζυμα, η λαμοτριγίνη συνταγογραφείται δύο φορές την ημέρα.

Η κύρια ανεπιθύμητη ενέργεια με τη λαμοτριγίνη είναι το δερματικό εξάνθημα, το οποίο μπορεί να λάβει τη μορφή απλού νοσηροειδούς ή κηλιδοβλατιδώδους εξανθήματος ή πιο εκτεταμένων και σοβαρών αλλοιώσεων όπως πολύμορφο ερύθημα, σύνδρομο Stevens-Johnson ή τοξική επιδερμική νεκρόλυση. Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, η συχνότητα εμφάνισης δερματικών επιπλοκών σε ενήλικες ήταν 10% (5% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου). Πρέπει να σημειωθεί ότι αυτό το ποσοστό είναι σύμφωνο με αυτό που παρατηρήθηκε σε ορισμένες κλινικές δοκιμές καρβαμαζεπίνης και φαινυτοΐνης. Πρόσφατα έχει εκδοθεί προειδοποίηση σχετικά με την πιθανότητα σοβαρών δερματικών επιπλοκών σε παιδιά, τα οποία μπορεί να είναι πιο ευαίσθητα στις επιδράσεις της λαμοτριγίνης. Αυτό μπορεί να περιλαμβάνει σύνδρομο Stevens-Johnson ή τοξική επιδερμική νεκρόλυση. Σε αρκετές μικρές κλινικές δοκιμές, η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών δερματικών επιπλοκών ήταν έως και 1 στα 40 παιδιά και 1 στα 200 στην ομάδα συνολικά. Επομένως, πριν από τη συνταγογράφηση του φαρμάκου σε παιδιά κάτω των 16 ετών, οι ασθενείς και οι συγγενείς τους θα πρέπει να προειδοποιούνται για την πιθανότητα δερματικών εξανθημάτων, αφού λάβουν την ενημερωμένη συγκατάθεσή τους για τη χρήση του φαρμάκου. Ο κίνδυνος εμφάνισης εξανθημάτων αυξάνεται κατά τη λήψη λαμοτριγίνης σε συνδυασμό με βαλπροϊκό οξύ. Στους ενήλικες, η πιθανότητα εμφάνισης εξανθημάτων εξαρτάται από τον ρυθμό αύξησης της δόσης, μερικές φορές εξαφανίζονται με μείωση της δόσης και επακόλουθη βραδύτερη τιτλοποίηση της δόσης.

Οι κύριες δοσοεξαρτώμενες τοξικές επιδράσεις της λαμοτριγίνης σχετίζονται με τη δυσλειτουργία του ΚΝΣ και περιλαμβάνουν αταξία, διαταραχή προσαρμογής, ζάλη, σύγχυση και κόπωση. Ναυτία και έμετος αναφέρονται επίσης περιστασιακά. Σε μελέτες που αξιολογούν την αποτελεσματικότητα της προσθήκης λαμοτριγίνης σε προηγουμένως ληφθέντα αντιεπιληπτικά φάρμακα, το φάρμακο έπρεπε να διακοπεί στο 10% των ατόμων (με εικονικό φάρμακο, αυτό το ποσοστό ήταν 8%). Σε μελέτες μονοθεραπείας στην Ευρώπη, το φάρμακο ήταν καλά ανεκτό, με τη μόνη σχετικά συχνή σημαντική ανεπιθύμητη ενέργεια να είναι το δερματικό εξάνθημα. Οι αιματολογικές και ηπατοτοξικές επιπλοκές με τη λαμοτριγίνη είναι σπάνιες. Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες είναι συνήθως σπάνιες, περιλαμβάνουν παραλήρημα, παραληρητικές ιδέες, χορειοαθέτωση, αλλαγές στη λίμπιντο και τη σεξουαλική λειτουργία και παράδοξη αύξηση της συχνότητας των κρίσεων. Σε τοξικολογικές μελέτες, η λαμοτριγίνη προκάλεσε καρδιακές αρρυθμίες σε σκύλους, πιθανώς λόγω του N-2-μεθυλικού συζυγούς, το οποίο δεν σχηματίζεται στους ανθρώπους. Παρόλο που υπάρχουν μεμονωμένες αναφορές καρδιακών αρρυθμιών στους ανθρώπους, η συχνότητα εμφάνισης αυτής της επιπλοκής είναι χαμηλή.

Η λαμοτριγίνη διατίθεται σε δισκία των 25, 100, 150 και 200 mg και σε μασώμενα δισκία των 5 και 25 mg. Το φάρμακο δεν διατίθεται σε διάλυμα. Παρόλο που η λαμοτριγίνη δεν έχει επίσημα εγκριθεί για χρήση σε άτομα κάτω των 16 ετών στις Ηνωμένες Πολιτείες (εκτός από περιπτώσεις συνδρόμου Lennox-Gastaut), χρησιμοποιείται σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα σε άλλες χώρες. Σε παιδιά που λαμβάνουν επαγωγείς ηπατικών ενζύμων χωρίς βαλπροϊκό οξύ, η θεραπεία με λαμοτριγίνη πρέπει να ξεκινά με δόση 2 mg/kg/ημέρα. Μετά από δύο εβδομάδες, αυξάνεται στα 5 mg/kg/ημέρα και μετά από άλλες δύο εβδομάδες, η δόση αυξάνεται κατά 2-3 mg/kg/ημέρα κάθε 1-2 εβδομάδες μέχρι να επιτευχθεί το κλινικό αποτέλεσμα. Η δόση συντήρησης κυμαίνεται συνήθως από 5 έως 15 mg/kg/ημέρα. Για μονοθεραπεία, συνιστάται η λήψη 0,5 mg/kg/ημέρα για τις πρώτες δύο εβδομάδες, στη συνέχεια 1 mg/kg/ημέρα για άλλες δύο εβδομάδες, μετά τις οποίες η δόση αυξάνεται σταδιακά σε 2-10 mg/kg/ημέρα. Όταν συνδυάζεται με βαλπροϊκό οξύ, η θεραπεία με λαμοτριγίνη στα παιδιά πρέπει να ξεκινά με δόση 0,2 mg/kg/ημέρα (δύο εβδομάδες), στη συνέχεια η δόση αυξάνεται σε 0,5 mg/kg/ημέρα, η οποία επίσης συνταγογραφείται για δύο εβδομάδες, μετά τις οποίες η δόση αυξάνεται κατά 0,5-1 mg/kg/ημέρα κάθε 1-2 εβδομάδες μέχρι να επιτευχθεί το κλινικό αποτέλεσμα. Η δόση συντήρησης είναι συνήθως από 1 έως 15 mg/kg/ημέρα. Η ημερήσια δόση συνήθως διαιρείται σε δύο δόσεις.

Τοπιραμάτη

Η τοπιραμάτη - 2,3:4,5-δις-0-(1-μεθυλαιθυλοβενζόλιο)-βήτα-0-φρουκτοπυραζόνη σουλφαμική - έχει χημική δομή που διαφέρει σημαντικά από άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα. Αναπτύχθηκε από το Ινστιτούτο Φαρμακευτικής Έρευνας RW Johnson σε συνεργασία με το Τμήμα Επιληψίας των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας (ΗΠΑ). Η τοπιραμάτη χρησιμοποιείται για μερικές και δευτερογενώς γενικευμένες επιληπτικές κρίσεις, αλλά έχει δυνατότητα χρήσης σε ένα ευρύτερο φάσμα επιληπτικών κρίσεων. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η χρήση της μπορεί να είναι περιορισμένη λόγω της πιθανότητας ανεπιθύμητων ενεργειών στη γνωστική λειτουργία.

Η τοπιραμάτη είναι δραστική έναντι των επιληπτικών κρίσεων που προκαλούνται από μέγιστο ηλεκτροσόκ σε αρουραίους και, σε μικρότερο βαθμό, έναντι των επιληπτικών κρίσεων που προκαλούνται από πεντυλενοτετραζόλη, δικουκουλίνη ή πικροτοξίνη. Αν και η τοπιραμάτη αναστέλλει την καρβονική ανυδράση, αυτή η επίδραση δεν φαίνεται να είναι ο κύριος μηχανισμός της αντιεπιληπτικής της δράσης. Πιο σημαντική είναι η ικανότητά της να αυξάνει την εισροή χλωρίου που προκαλείται από τους υποδοχείς GABA και να μπλοκάρει τον υποτύπο AMPA των υποδοχέων γλουταμινικού στον εγκέφαλο.

Η τοπιραμάτη απορροφάται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα (με ή χωρίς τροφή). Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό επιτυγχάνονται 2-4 ώρες μετά τη χορήγηση. Περίπου το 15% του φαρμάκου συνδέεται με τις πρωτεΐνες του ορού. Μόνο μια μικρή ποσότητα τοπιραμάτης μεταβολίζεται στο ήπαρ, ενώ περίπου το 80% του φαρμάκου απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα. Δεδομένου ότι ο χρόνος ημιζωής είναι 18-24 ώρες, το φάρμακο πρέπει να λαμβάνεται δύο φορές την ημέρα. Το εύρος των θεραπευτικών συγκεντρώσεων του φαρμάκου στο αίμα δεν έχει ακόμη καθοριστεί. Η φαινυτοΐνη και η καρβαμαζεπίνη αυξάνουν την κάθαρση του φαρμάκου και, επομένως, μειώνουν τη συγκέντρωσή του στον ορό. Με τη σειρά της, η τοπιραμάτη αυξάνει τη συγκέντρωση της φαινυτοΐνης και της καρβαμαζεπίνης κατά περίπου 20%, αλλά μειώνει το επίπεδο των οιστρογόνων στο αίμα.

Η τοπιραμάτη έχει μελετηθεί κυρίως ως θεραπεία για μερικές και δευτερογενώς γενικευμένες κρίσεις. Έχουν διεξαχθεί τρεις πολυκεντρικές, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες μελέτες με την τοπιραμάτη να προστίθεται σε υπάρχοντα αντιεπιληπτικά φάρμακα και με ευέλικτη δοσολογία από 20 έως 1000 mg/ημέρα. Άλλες μελέτες έχουν δοκιμάσει την τοπιραμάτη σε δόσεις έως και 1600 mg/ημέρα. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου δεν αυξάνεται σημαντικά με δόσεις άνω των 400 mg/ημέρα, σε αντίθεση με τη γκαμπαπεντίνη και τη λαμοτριγίνη, οι οποίες έχουν δοκιμαστεί σε δόσεις σημαντικά χαμηλότερες από αυτές που θεωρούνται βέλτιστες στην κλινική πράξη. Σε δόσεις άνω των 400 mg/ημέρα, η τοπιραμάτη μπορεί να προκαλέσει σοβαρές παρενέργειες όπως σύγχυση ή καθυστέρηση ομιλίας, αλλά δεν ενισχύει περαιτέρω την αποτελεσματικότητα. Υπάρχουν, φυσικά, εξαιρέσεις σε αυτόν τον κανόνα.

Μικρές κλινικές δοκιμές και μεμονωμένες κλινικές παρατηρήσεις δείχνουν ότι η τοπιραμάτη έχει ένα ευρύ φάσμα αντιεπιληπτικής δράσης και μπορεί να είναι αποτελεσματική σε ασθενείς με απουσία, ατονικές, μυοκλονικές και τονικές κρίσεις. Ωστόσο, η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου σε αυτούς τους τύπους επιληψίας θα πρέπει να αποδειχθεί σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές. Τα τελευταία χρόνια, η τοπιραμάτη έχει αποδειχθεί αποτελεσματική σε παιδιά με βρεφικούς σπασμούς και σύνδρομο Lennox-Gastaut, ανθεκτικά σε άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα.

Ο κατασκευαστής συνιστά την έναρξη της θεραπείας με τοπιραμάτη με δόση 50 mg δύο φορές την ημέρα. Ωστόσο, πολλοί κλινικοί γιατροί πιστεύουν ότι η πολύ γρήγορη αύξηση της δόσης μπορεί να οδηγήσει σε γνωστική εξασθένηση. Επομένως, η θεραπεία συχνά ξεκινά με δόση 25 mg/ημέρα, μετά την οποία η ημερήσια δόση αυξάνεται κατά 25 mg κάθε 1-2 εβδομάδες. Σε ορισμένους ενήλικες, το φάρμακο έχει θεραπευτικό αποτέλεσμα σε δόση 100 mg/ημέρα, αλλά είναι πιο συχνά αποτελεσματικό σε δόσεις 200 έως 400 mg/ημέρα. Η ημερήσια δόση πρέπει να διαιρείται σε 2 δόσεις. Υπό αυτές τις συνθήκες, περίπου το 40-50% των ασθενών με ανθεκτικές στη θεραπεία επιληπτικές κρίσεις παρατηρούν μείωση άνω του 50% στη συχνότητα των κρίσεων σε σύγκριση με την αρχική τιμή. Υποτίθεται ότι η τοπιραμάτη μπορεί επίσης να είναι αποτελεσματική ως μονοθεραπεία, αλλά οι κλινικές δοκιμές που διερευνούν αυτή την πιθανότητα δεν έχουν ακόμη ολοκληρωθεί.

Οι παρενέργειες της τοπιραμάτης σχετίζονται κυρίως με τη δράση της στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Περιλαμβάνουν σύγχυση, υπνηλία, αταξία, ζάλη και πονοκέφαλο. Ο κίνδυνος παρενεργειών είναι υψηλότερος κατά τη χρήση πολλαπλών φαρμάκων και κατά την ταχεία τιτλοποίηση της δόσης. Η συχνότητα εμφάνισης γνωστικής εξασθένησης με την τοπιραμάτη φτάνει το 30%. Αυτές περιλαμβάνουν βραδύτητα σκέψης και ομιλίας, απώλεια μνήμης, μειωμένη κατανόηση ομιλίας, αποπροσανατολισμό και άλλα συμπτώματα. Αυτά τα συμπτώματα μπορεί να μειωθούν με την πάροδο του χρόνου ή με μείωση της δόσης.

Έχουν υπάρξει μεμονωμένες αναφορές γαστρεντερικής δυσλειτουργίας, δερματικών εξανθημάτων, ουρολιθίασης και σοβαρών ψυχιατρικών επιπλοκών που σχετίζονται με την τοπιραμάτη. Η τοπιραμάτη δεν μπορεί να θεωρηθεί ασφαλής κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί ορισμένες εμβρυϊκές δυσπλασίες σε πειραματόζωα.

Η τοπιραμάτη διατίθεται σε δισκία των 25, 100 και 200 mg. Το φάρμακο δεν παράγεται σε διάλυμα.

Βενζοδιαζεπίνες

Οι βενζοδιαζεπίνες που χρησιμοποιούνται συχνότερα για τη θεραπεία επιληπτικών κρίσεων περιλαμβάνουν τη διαζεπάμη, την κλοναζεπάμη, τη λοραζεπάμη και την κλοραζεπάτη. Το πλεονέκτημα αυτών των φαρμάκων είναι η ταχεία δράση τους, η οποία δεν απαιτεί δόσεις εφόδου (σοκ). Η διαζεπάμη και η λοραζεπάμη για παρεντερική (ενδοφλέβια) χορήγηση είναι τα φάρμακα επιλογής για την επιληπτική κατάσταση (status epilepticus). Οι βενζοδιαζεπίνες συνήθως δεν χρησιμοποιούνται για μακροχρόνια αντιεπιληπτική θεραπεία, καθώς η αποτελεσματικότητά τους μειώνεται μετά από αρκετές εβδομάδες χρήσης, γεγονός που απαιτεί αύξηση της δόσης για τη διατήρηση του αποτελέσματος. Ωστόσο, η μακροχρόνια χρήση βενζοδιαζεπινών είναι μερικές φορές απαραίτητη για ατονικές, μυοκλονικές ή κρίσεις ανθεκτικές σε άλλες μεθόδους θεραπείας, όταν δεν υπάρχουν εναλλακτικές λύσεις. Η αναμνηστική χορήγηση βενζοδιαζεπινών για 1-2 ημέρες μπορεί να είναι χρήσιμη σε περιόδους απότομης αύξησης της συχνότητας των κρίσεων. Αυτή η προσέγγιση χρησιμοποιείται επίσης όταν είναι γνωστό ότι μια κρίση μπορεί να ακολουθηθεί από μια δεύτερη κρίση γρήγορα ή κατά τη διάρκεια της εμμήνου ρύσεως. Το συνηθισμένο αντιεπιληπτικό φάρμακο που χρησιμοποιείται είναι η διαζεπάμη, 2-5 mg κάθε 4-6 ώρες. Η κλοναζεπάμη χορηγείται συνήθως 0,5-2 mg από το στόμα 3 φορές την ημέρα. Η λοραζεπάμη μπορεί να χορηγηθεί σε δόση 0,5-1,0 mg, επαναλαμβανόμενη εάν είναι απαραίτητο, μέχρι να ελεγχθούν οι σπασμοί. Η ημερήσια δόση μπορεί να φτάσει τα 4 mg/ημέρα.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Τιαγκαμπίνη

Η τιαγκαμπίνη έλαβε πρόσφατα επίσημη άδεια στις Ηνωμένες Πολιτείες ως φάρμακο για τη θεραπεία μερικών και δευτερογενώς γενικευμένων επιληπτικών κρίσεων και έχει παρόμοιο προφίλ δράσης με τη φαινυτοΐνη, την καρβαμαζεπίνη και τη γκαμπαπεντίνη. Φαίνεται να είναι αναποτελεσματική σε απουσίες και μυοκλονικές κρίσεις. Περίπου το 20-30% των ασθενών που είναι ανθεκτικοί σε άλλα αντισπασμωδικά φάρμακα ανταποκρίνονται στην τιαγκαμπίνη. Το φάρμακο είναι καλά ανεκτό. Υπάρχουν μόνο μεμονωμένες αναφορές υπνηλίας, διαταραχής της σκέψης και ζάλης. Υπάρχουν επίσης αναφορές αυξημένης συχνότητας κρίσεων λόγω χρήσης τιαγκαμπίνης και μερικών σοβαρών ψυχιατρικών επιπλοκών, αλλά δεν είναι σαφές εάν αυτά τα φαινόμενα σχετίζονται με τη χρήση τιαγκαμπίνης ή εξηγούνται από τη σοβαρότητα της υποκείμενης νόσου. Ο σύντομος χρόνος ημιζωής απαιτεί τη χορήγηση του φαρμάκου 3-4 φορές την ημέρα. Η θεραπεία ξεκινά με δόση 4 mg/ημέρα. Στη συνέχεια αυξάνεται εβδομαδιαίως κατά 4-8 mg μέχρι να επιτευχθεί το αποτέλεσμα, μέχρι το μέγιστο των 56 mg/ημέρα.

Βιγαμπατρίνη

Παρόλο που η βιγαμπατρίνη, ένα δομικό ανάλογο του GABA, χρησιμοποιείται στις ευρωπαϊκές χώρες από το 1989, μόλις το 1997 έλαβε έγκριση από τον FDA για χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες. Η βιγαμπατρίνη φαίνεται να είναι πιο αποτελεσματική σε μερικές και δευτερογενώς γενικευμένες κρίσεις, αλλά χρησιμοποιείται επίσης συχνά σε πολλά άλλα επιληπτικά σύνδρομα, όπως σε παιδιά με βρεφικούς σπασμούς που δεν ελέγχονται από άλλα φάρμακα. Η βιγαμπατρίνη χρησιμοποιείται συχνότερα ως πρόσθετο φάρμακο σε ασθενείς με ανθεκτικές εστιακές κρίσεις. Είναι αποτελεσματική στο 40-50% αυτών των ασθενών. Συνολικά, είναι καλύτερα ανεκτή από πολλά άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα.

Οι παρενέργειες της βιγαμπατρίνης περιλαμβάνουν ζάλη, αστάθεια κατά το περπάτημα, υπνηλία και μειωμένη σκέψη και μνήμη, αν και οι παρενέργειες είναι γενικά λιγότερο σοβαρές από εκείνες πολλών πιο παραδοσιακών φαρμάκων. Ένα μικρό ποσοστό ασθενών αναπτύσσει κατάθλιψη και άλλες σοβαρές ψυχιατρικές επιπλοκές, οι οποίες υποχωρούν όταν διακοπεί το φάρμακο. Ελαττώματα στο οπτικό πεδίο, πιθανώς προκαλούμενα από βλάβη στα οπτικά νεύρα ή τον αμφιβληστροειδή, εμφανίζονται σε ορισμένους ασθενείς που λαμβάνουν βιγαμπατρίνη και μπορεί να είναι μη αναστρέψιμα. Η έγκριση του φαρμάκου στις Ηνωμένες Πολιτείες καθυστέρησε λόγω τοξικολογικών δεδομένων σε ζώα που δείχνουν ότι το φάρμακο προκαλεί οίδημα μυελίνης στον εγκέφαλο. Αν και αυτό έχει παρατηρηθεί με υψηλές δόσεις του φαρμάκου σε αρουραίους και σκύλους, και πιθανώς σε πιθήκους, δεν έχει παρατηρηθεί παρόμοια επιπλοκή στους ανθρώπους. Το αποτέλεσμα είναι αναστρέψιμο και ανιχνεύεται με μαγνητική τομογραφία και μελέτες προκλητού δυναμικού. Η κλινική εμπειρία του φαρμάκου εκτιμάται σε περισσότερα από 200.000 έτη ασθενών, αλλά δεν έχουν υπάρξει περιπτώσεις βλάβης της μυελίνης. Η θεραπεία ξεκινά με δόση 500 mg 2 φορές την ημέρα, στη συνέχεια αυξάνεται σε διάστημα αρκετών εβδομάδων μέχρι να επιτευχθεί το αποτέλεσμα. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η αποτελεσματική δόση είναι 2000-3000 mg/ημέρα (σε 2 δόσεις).

Άλλα φάρμακα για τη θεραπεία της επιληψίας

Αρκετά άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα βρίσκονται αυτή τη στιγμή σε κλινικές δοκιμές, όπως η ζονισαμίδη, η ρεμακεμίδη, το UCB L059, η λοσιγαμόνη, η πρεγκαμπαλίνη, η ρουφιναμίδη, η γαναξαλόνη και η στιριπεντόλη. Είναι απίθανο όλα αυτά τα φάρμακα να εισαχθούν στην ευρεία πρακτική, καθώς κάθε νέο φάρμακο πρέπει να επιδεικνύει προφανή πλεονεκτήματα στην αποτελεσματικότητα, την ασφάλεια, την ανεκτικότητα, την ευκολία χρήσης και το κόστος σε σχέση με τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται σήμερα.

Παρόλο που κανένα από τα πρόσφατα διαθέσιμα φάρμακα δεν προσφέρει σημαντικά πλεονεκτήματα σε σχέση με τα πιο παραδοσιακά φάρμακα, οι ασθενείς με επιληψία έχουν πλέον ένα ευρύτερο φάσμα επιλογών φαρμακευτικής θεραπείας από ό,τι πριν από 5-10 χρόνια. Καθώς η κλινική εμπειρία με αυτά τα φάρμακα αυξάνεται, θα αναπτυχθούν ασφαλέστερα και πιο αποτελεσματικά θεραπευτικά σχήματα για την επιληψία.