Αντιεπιληπτικά φάρμακα

Υδαντόνες

Οι υδαντοίνες χαρακτηρίζονται από την παρουσία φαινολικού δακτυλίου συνδεδεμένου σε πενταμελή δακτύλιο, που αποτελείται από εναλλασσόμενες κετο- και νιτροομάδες σε τέσσερις γωνίες. Η αντικατάσταση των πλευρικών αλυσίδων που συνδέονται με το πέμπτο άτομο αζώτου που σχηματίζει το άτομο αζώτου (που βρίσκεται ανάμεσα στις δύο κετο ομάδες) έχει σημαντική επίδραση στη φαρμακολογική δραστικότητα της ένωσης. Εκτός από τη φαινυτοΐνη, οι άλλες τρεις υδαντοΐνες χρησιμοποιούνται ως αντιεπιληπτικά. Η πρώτη από αυτές, η 5-αιθυλ-5-φαινυλυδαντοϊνη, εμφανίστηκε πριν από τη φαινυτοΐνη. Οι αντισπασμωδικές και ηρεμιστικές δράσεις του χρησιμοποιήθηκαν για τη θεραπεία εξωπυραμιδικών διαταραχών. Ωστόσο, η μεγάλη συχνότητα εμφάνισης αλλεργίας στα φάρμακα περιόρισε τη χρήση της.

Φαινυτοΐνη

Η φαινυτοΐνη εισήχθη στην κλινική πρακτική το 1938 ως ο πρώτος μη καταπραϋντικός αντιεπιληπτικός παράγοντας. Η αντισπασμωδική δράση επιβεβαιώθηκε σε πειραματόζωα χρησιμοποιώντας το μοντέλο μέγιστου ηλεκτρικού σοκ. Η φαινυτοΐνη είναι σήμερα το πιο ευρέως χρησιμοποιούμενο φάρμακο στις ΗΠΑ για τη θεραπεία μερικών και δευτερογενώς γενικευμένων επιληπτικών κρίσεων.

Η φαινυτοΐνη έχει πολλά σημεία εφαρμογής στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Το τελικό αποτέλεσμα είναι ο περιορισμός της εξάπλωσης της επιληπτικής δραστηριότητας από τη θέση της πρωτογενούς γενιάς στον εγκεφαλικό φλοιό και η μείωση της μέγιστης επιληπτικής δραστηριότητας. Η ικανότητα της φαινυτοΐνης να εμποδίζει τις επιληπτικές κρίσεις σε πειραματόζωα με μέγιστο ηλεκτροσόκ καθιστά δυνατή την πρόβλεψη της αποτελεσματικότητάς της σε μερικές και δευτερογενώς γενικευμένες επιληπτικές κρίσεις. Ταυτόχρονα, η φαινυτοΐνη δεν είναι σε θέση να εμποδίσει τις επιληπτικές κρίσεις που προκαλούνται από την πεντυλενοτετραζόλη, η οποία συσχετίζεται με την αναποτελεσματικότητά της σε απουσίες.

Η φαινυτοΐνη αποκλείει την ανάπτυξη της μετα-τετανικής δυνατοποίησης - μια αύξηση στη δραστηριότητα των νευρωνικών συστημάτων μετά από διέγερση υψηλής συχνότητας. Η μετατετανική δυναμική σχετίζεται με τις διαδικασίες πλαστικότητας των νευρώνων, οι οποίες αποτελούν σημαντικό χαρακτηριστικό αυτών των κυττάρων. αλλά ταυτόχρονα μπορεί να συμμετέχει στην ενίσχυση και διάδοση των επιληπτικών εκκρίσεων. Πιστεύεται ότι η φαινυτοΐνη μπλοκάρει την μετα-τετανική ενίσχυση, εμποδίζοντας την είσοδο ιόντων ασβεστίου στον νευρώνα ή αυξάνοντας την ανθεκτική περίοδο των διαύλων νατρίου των νευρώνων. Το τελευταίο φαινόμενο φαίνεται να είναι το κλειδί στη δράση της φαινυτοΐνης, καθώς αποδεικνύεται ότι εξασθενίζει τις εκκενώσεις μεγάλης συχνότητας υψηλής συχνότητας σε διάφορα νευρωνικά συστήματα.

Παρόλο που η φαινυτοΐνη δεν επηρεάζει το πλάτος ή τη διαμόρφωση των δυνατοτήτων μεμονωμένης δράσης, μειώνει τον ρυθμό με τον οποίο οι νευρώνες παράγουν δυναμικά δράσης σε απόκριση σε σύντομες περιόδους αποπόλωσης της διέγερσης. Αυτή η επίδραση σχετίζεται με τον αποκλεισμό διαύλων νατρίου στους νευρώνες, εμφανίζεται μόνο σε αποπολωμένα κύτταρα και εμποδίζεται από υπερπόλωση. Έτσι, ο μηχανισμός δράσης της φαινυτοΐνης είναι πιθανώς να σταθεροποιήσει την αδρανή κατάσταση των διαύλων νατρίου των νευρώνων. Αυτό το αποτέλεσμα εξαρτάται από τη δραστηριότητα του κυττάρου και δεν παρατηρείται σε νευρώνες που δεν ανήκουν στην κατηγορία της ταχείας εκκένωσης.

Φαινυτοϊνη αναστέλλει επίσης συναπτικής διαβίβασης με αναστολή της απελευθέρωσης ορισμένων νευροδιαβιβαστών, πιθανώς λόγω του αποκλεισμού των διαύλων ασβεστίου στα L-τύπου προσυναπτική νευρικές απολήξεις. Σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις, η φαινυτοΐνη έχει επίσης επίδραση στα ρυθμιστικά συστήματα ασβεστίου στα εγκεφαλικά κύτταρα χρησιμοποιώντας καλμοδουλίνη.

Η φαινυτοΐνη είναι μια δημοφιλής θεραπεία για μερική και δευτερευόντως γενικευμένων επιληπτικών κρίσεων, παρά το γεγονός που προκαλεί μια σειρά από παρενέργειες, οι οποίες μπορούν να χωριστούν σε δοσοεξαρτώμενη, ιδιοσυγκρασιακές και χρόνιες.

Οι τοξικές επιδράσεις που εξαρτώνται από τη δόση σχετίζονται κυρίως με τις επιδράσεις της φαινυτοΐνης στο κεντρικό νευρικό σύστημα και πιθανώς οφείλονται στην ικανότητά της να παρεμποδίζει τους ταχέως αποφορτισμένους νευρώνες. Πολλά κύτταρα στον εγκέφαλο εκλύονται κανονικά με ριπές παρορμήσεων και κατά συνέπεια είναι ευαίσθητα στη δράση της φαινυτοΐνης στη θεραπευτική της συγκέντρωση στο αίμα. Έτσι, οι αιθουσαί πυρήνες, που αντιδρούν στις ραγδαίες μεταβολές της ισορροπίας και της στάσης του σώματος, είναι ένα παράδειγμα ενός τέτοιου συστήματος. Η δράση της φαινυτοΐνης σε αυτά τα κύτταρα μπορεί να εξηγήσει την ανάπτυξη της αταξίας. Δεδομένου ότι τα κέντρα οφθαλμοκινητική στη γέφυρα αποτελείται επίσης από μια γρήγορη εκφόρτιση νευρώνα υποστήριξη έκκεντρη κατεύθυνση του βλέμματος ενάντια στην αντίσταση των ελαστικών δυνάμεων των οφθαλμικών κογχών, η αποδυνάμωση του γρήγορου bits σε αυτό το σύστημα οδηγεί στην εμφάνιση του νυσταγμού. Η υπνηλία, η σύγχυση και η ζάλη είναι άλλες παρενέργειες που σχετίζονται με τη δόση της φαινυτοΐνης. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να συμβούν σε θεραπευτική συγκέντρωση του φαρμάκου στο αίμα (10-20 ug / ml) ή ακόμη και σε χαμηλότερη συγκέντρωση (σε ασθενείς με υπερευαισθησία σε αυτές τις παρενέργειες, ή την ταυτόχρονη λήψη πολλαπλών φαρμάκων). Αταξία, δυσαρθρία, υπνηλία, σύγχυση και νυσταγμός συμβαίνουν συχνότερα εάν η συγκέντρωση του φαρμάκου στο αίμα αυξηθεί στα 20-40 μg / ml. Πολύ υψηλές συγκεντρώσεις στο αίμα (συνήθως πάνω από 40 μg / ml) προκαλούν σοβαρή εγκεφαλοπάθεια με την εμφάνιση οφθαλμοπληγίας, μερικές φορές κωμική συνείδηση.

Οι εξωπυραμιδικές επιπλοκές στη χρήση της φαινυτοΐνης δεν εμφανίζονται συχνά, αν και μερικές φορές είναι πολύ σοβαρές. Μπορούν να λάβουν τη μορφή δυστονίας, χοριορεθέρωσης, τρόμου ή αστερισμού. Παρόμοια αποτελέσματα μπορεί να είναι τόσο ιδιοσυγκρασιακά όσο και δοσοεξαρτώμενα, καθώς μια μείωση της δόσης οδηγεί μερικές φορές σε υποχώρηση της υπερκινητικότητας.

Η επίδραση της φαινυτοΐνης στις γνωστικές λειτουργίες προσελκύει ιδιαίτερη προσοχή. Αν και γενικώς αναγνωρίζεται ότι έχει λιγότερη επίδραση στις γνωστικές λειτουργίες από τις βαρβιτουρίνες, δεν υπάρχει συναίνεση ότι διαταράσσει τη γνωστική λειτουργία περισσότερο από την καρβαμαζεπίνη. Αν και τα αρχικά δεδομένα έδειξαν το όφελος της καρβαμαζεπίνης, η επακόλουθη ανάλυση έδειξε ότι, με συγκρίσιμες συγκεντρώσεις στο αίμα, και τα δύο φάρμακα είχαν περίπου ίσες επιδράσεις στις γνωστικές επιδόσεις.

Από επίδραση φαινυτοΐνη επί κολποκοιλιακής μετάδοσης και της κοιλιακής αυτοματισμός, υπό ταχεία παρεντερική χορήγηση μπορεί να επηρεάσει την ανάπτυξη του καρδιακού ρυθμού και της αρτηριακής υπότασης, αν και ορισμένες από αυτές τις επιδράσεις είναι αναμφίβολα σχετίζονται με τη δράση της προπυλενογλυκόλης, το οποίο χρησιμεύει ως ο διαλύτης. Αν και η δόση-εξαρτώμενη επιδράσεις στο γαστρεντερικό σωλήνα είναι σπάνια, μερικοί ασθενείς που λαμβάνουν το φάρμακο παρατηρήθηκε ναυτία, έμετο, επιγαστρικό δυσφορία, μείωση ή αύξηση του σωματικού βάρους.

Πιο συγκεκριμένα ιδιοσυγκρασιακές αντιδράσεις ενώ λαμβάνουν φαινυτοΐνη - μια αλλεργία, η οποία συνήθως εκδηλώνεται με δερματικό εξάνθημα που μοιάζει ιλαράς εξάνθημα. Πιο σοβαρές δερματικές επιπλοκές κατά τη λήψη του φαρμάκου - ekfoliativny δερματίτιδα, σύνδρομο Stevens-Johnson και τοξική επιδερμική νεκρόλυση - συμβαίνουν με συχνότητα 1 έως 10 με 50.000 πυρετό, αρθραλγίες, λεμφαδενοπάθεια και συμπτώματα γρίπης μπορεί να συμβεί μόνο του ή σε συνδυασμό με εξάνθημα του δέρματος .. Λεμφαδενοπάθεια μπορεί να είναι τόσο σοβαρή ώστε αιτία υποψία ενός λεμφώματος.

Η φαινυτοΐνη μεταβολίζεται στο ήπαρ και η ηπατοτοξικότητα μπορεί να συμβεί και με οξεία και παρατεταμένη χορήγηση. Μία ελαφρά αύξηση του επιπέδου της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (ACT) και της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) παρατηρείται σε περίπου 10% των ασθενών. Παρόλο που παρατηρούνται συχνά σημάδια χολόστασης με ελαφρά αύξηση του επιπέδου της αλκαλικής φωσφατάσης, η αύξηση του επιπέδου χολερυθρίνης στον ορό είναι σχετικά σπάνια. Επαγωγή του γλουταμυλο τρανσπεπτιδάσης ένζυμο γάμμα, σχετικά με ένα σύστημα του κυτοχρώματος Ρ450, μπορεί να παρατηρηθεί στην υποξεία ή χρόνια χορήγηση της φαινυτοΐνης, αλλά όχι ένα σημάδι της ηπατικής βλάβης. Η απόφαση για τη λήξη η θεραπεία της φαινυτοΐνης μπορεί να γίνει επί τη βάσει των κλινικών δεδομένων και να μελετήσει το επίπεδο των ηπατικών ενζύμων στη δυναμική και όχι βάσει μιας μελέτης της δραστηριότητας ενός ενζύμου.

Οι ανεπιθύμητες αιματολογικές αντιδράσεις με φαινυτοΐνη είναι σχετικά σπάνιες, αλλά μπορεί να είναι σοβαρές και ακόμη και θανατηφόρες. Μεταξύ αυτών των επιπλοκών είναι λευκοπενία, θρομβοπενία, ακοκκιοκυτταραιμία, διάχυτη ενδαγγειακή πήξη και απομονωμένες απλασία της ερυθράς φύτρο του αίματος. Με τη μακροχρόνια χορήγηση φαινυτοΐνης, εμφανίζεται μερικές φορές μακροκυτότωση και μεγαλοβλαστική αναιμία, η οποία υποχωρεί όταν λαμβάνεται φολικό οξύ. Η φαινυτοΐνη μπορεί επίσης να προκαλέσει ανοσολογικές μεταβολές χαρακτηριστικές του συνδρόμου λύκου με αυξημένα επίπεδα αντιπυρηνικών αντισωμάτων, καθώς και η διάμεση νεφρίτιδα, οζώδης πολυαρτηρίτιδα και άλλες εκδηλώσεις της ανοσολογικής δυσλειτουργίας. Περιστασιακά, η φαινυτοΐνη μειώνει το επίπεδο ανοσοσφαιρινών στον ορό.

Η πιθανότητα χρόνιων τοξικών επιδράσεων περιορίζει τη χρήση της φαινυτοΐνης, με τη μεγαλύτερη ανησυχία να αποτελεί ένα καλλυντικό ελάττωμα. Φαινυτοϊνη προκαλεί πολλαπλασιασμό του υποδόριου ιστού, η οποία οδηγεί σε πάχυνση του δέρματος στη μύτη, εκτράχυνση των χαρακτηριστικών του προσώπου, υπερπλασία των ούλων (που μερικές φορές απαιτεί χειρουργική διόρθωση της ορθοδοντικής παρέμβασης), την ανάπτυξη των μαλλιών στο πρόσωπο και τον κορμό. Η υπερπλασία των ούλων εμφανίζεται σε 25-50% των ασθενών, ειδικά με κακή στοματική υγιεινή, αν και το αισθητικό ελάττωμα είναι πιο ορατό σε γυναίκες και παιδιά. Ο πολλαπλασιασμός του συνδετικού ιστού προκαλεί περιστασιακά συστολή του Dupuytren, νόσο του Peyronie και πνευμονική ίνωση.

Η φαινυτοΐνη μπορεί επίσης να προκαλέσει πολυνευροπάθεια, που συνήθως εκδηλώνεται με την απώλεια αχίλλειων αντανακλαστικών και ελαφρά επιβράδυνση της διέγερσης των ινών του περιφερικού νεύρου. Κλινικά σημαντική νευροπάθεια με ανάπτυξη αδυναμιών και διαταραχών ευαισθησίας κατά τη λήψη φαινυτοΐνης εμφανίζεται σπάνια.

Με τη μακροχρόνια χορήγηση φαινυτοΐνης, είναι δυνατόν να αναπτυχθεί κατάσταση τύπου ράχτις που σχετίζεται με διαταραχή στη μετατροπή προδρόμων βιταμίνης D σε μεταβολικά ενεργή μορφή. Παρά το γεγονός ότι, κατάγματα οστών ή ossalgia σπάνια παρατηρήθηκε σχεδόν το ήμισυ των ασθενών που έλαβαν φαινυτοΐνη για μερικά χρόνια, αναπτύσσοντας ουσιαστικές αλλαγές στην πυκνότητα των οστών και τα επίπεδα της 25-υδροξυχοληκαλσιφερόλη ορού. Παρόλα αυτά, ορισμένοι γιατροί συστήνουν τη λήψη βιταμίνης D ταυτόχρονα με φαινυτοΐνη.

Με τη μακροχρόνια χορήγηση φαινυτοΐνης, η λειτουργία του ενδοκρινικού συστήματος συχνά υποφέρει, καθώς το φάρμακο συνδέεται έντονα με πρωτεΐνες ορού γάλακτος, αυξάνοντας την κάθαρση των θυρεοειδικών ορμονών. Αν και οι περισσότεροι ασθενείς έχουν ευθυρεοειδισμό και φυσιολογικό επίπεδο ορμόνης διέγερσης του θυρεοειδούς, κάποιοι αναπτύσσουν υποθυρεοειδισμό. Η φαινυτοΐνη μπορεί επίσης να διαταράξει την έκκριση ινσουλίνης σε ασθενείς με προδιάθεση να αναπτύξουν διαβήτη και σε ακραίες περιπτώσεις μπορεί να προκαλέσει ανάπτυξη υπεργλυκαιμίας. Phenytoin είναι επίσης σε θέση να αυξήσει τη συγκέντρωση στο αίμα της ACTH και κορτιζόλης, μείωση της έκλυσης αντιδιουρητικής ορμόνης, ωχρινοποιητική αύξηση έκκριση ορμονών και ενισχύουν το μεταβολισμό της τεστοστερόνης και οιστραδιόλης. Αυτές οι επιδράσεις, καθώς και η επίδραση επί των επιληπτικών εκκρίσεων, μπορούν να επηρεάσουν τις φυσιολογικές διαδικασίες που διέπουν τη σεξουαλική δραστηριότητα.

Με μακροχρόνια θεραπεία με φαινυτοΐνη, η παρεγκεφαλιδική ατροφία συχνά αναπτύσσεται με μείωση του αριθμού των κυττάρων Purkinje. Το ερώτημα είναι ευρέως συζητημένο κατά πόσο αυτή η ατροφία προκαλείται από επιληπτικές κρίσεις ή από το ίδιο το φάρμακο. Προφανώς, και οι δύο παράγοντες συμβάλλουν σε αυτό, καθώς αποδεικνύεται ότι με παρατεταμένη χορήγηση το φάρμακο προκαλεί παρεγκεφαλιδική ατροφία σε υγιείς σκύλους. Η κλινική σημασία αυτού του φαινομένου παραμένει ασαφής.

εμβρυϊκό σύνδρομο υδαντοΐνη είναι πολυμορφική εκδηλώσεις: λαγόχειλο, λυκόστομα, υπερτελορισμός, ελαττώματα στο κολπικά και κοιλιακά διαφραγματικό ανωμαλίες ανάπτυξη του σκελετού και του κεντρικού νευρικού συστήματος, υποσπαδίας, δυσπλασίες του εντέρου, αναπτυξιακή καθυστέρηση, υποπλασία των δακτύλων και το σχέδιο του δέρματος ή τους, διανοητική υπανάπτυξη. Αυτό το σύνδρομο θα πρέπει να ονομάζεται αντισπασμωδικό εμβρυϊκό σύνδρομο, όπως πολλοί νεογνά που υποφέρουν έζησαν σε επιδράσεις utero ενός αριθμού αντι-επιληπτικά φάρμακα.

Η φαινυτοΐνη διατίθεται ως ελεύθερο οξύ ή άλας νατρίου. Η πιο συνηθισμένη μορφή - η διαντιτίνη - είναι διαθέσιμη με τη μορφή καψουλών που περιέχουν 30 και 100 mg νατριούχου φαινυτοΐνης. Η τελευταία δόση ισοδυναμεί με 92 mg ελεύθερου οξέος. Άλλες μορφές της φαινυτοΐνης νατρίου, συμπεριλαμβανομένων δισκίων που περιέχουν 50 mg του φαρμάκου (Dilantin Infatab), και γενικές μορφές φαρμάκου έχουν μικρότερη μισή εξάλειψη από το συνηθισμένο Dilantin. Η φαινυτοΐνη απελευθερώνεται και η μορφή του εναιωρήματος για χορήγηση από το στόμα, επειδή απορροφάται καλά με αυτόν τον τρόπο χορήγησης (η περίοδος μισής αποβολής στην περίπτωση αυτή είναι περίπου 22 ώρες). Περισσότερο από το 95% της απορροφούμενης φαινυτοΐνης μεταβολίζεται στο ήπαρ, κυρίως με γλυκουρονίωση. Ο μεταβολισμός της φαινυτοΐνης παρέχεται κυρίως από το ισοένζυμο του CYP2C της οικογένειας των ενζύμων Ρ450.

Η θεραπευτική συγκέντρωση της φαινυτοΐνης στο αίμα είναι συνήθως 10-20 μg / ml. Ένα σημαντικό χαρακτηριστικό του μεταβολισμού της φαινυτοΐνης είναι μη γραμμική κινητική: αυξάνοντας την δόση που λαμβάνεται μέσα σε μια γραμμική αύξηση στη συγκέντρωση του φαρμάκου στον ορό λαμβάνει χώρα σε ένα σχετικά στενό εύρος τιμών, τότε ακόμη και μια μικρή αύξηση της δόσης οδηγεί σε απότομη αύξηση του επιπέδου στο αίμα του. Το φαινόμενο αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι το ήπαρ δεν είναι πλέον μεταβολίζουν φαινυτοΐνη σε ένα ρυθμό ανάλογο με τη συγκέντρωσή του στο (κινητική πρώτης τάξεως) του ορού, και αρχίζει να την μεταβολίζουν με ένα σταθερό ρυθμό (κινητική μηδενικής τάξης). Μόλις το επίπεδο του φαρμάκου στο αίμα φθάνει το κατώτερο όριο της θεραπευτικής περιοχής, περαιτέρω αύξηση της δόσης θα πρέπει να γίνεται 1 φορά την εβδομάδα για όχι περισσότερο από 30 mg - έτσι ώστε να αποφευχθούν σοβαρές εκδηλώσεις της τοξικότητας.

Η φαινυτοΐνη δεσμεύεται έντονα με τις πρωτεΐνες του ορού, ιδιαίτερα με την αλβουμίνη, με περίπου 10% της συνολικής ποσότητας να παραμένει ελεύθερη. Δεδομένου ότι μόνο η μη δεσμευμένη φαινυτοΐνη διεισδύει στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, οι αλλαγές στη δέσμευση σε πρωτεΐνες ορού μπορεί να επηρεάσουν την επίδραση του φαρμάκου. Αυτό γίνεται ιδιαίτερα σημαντικό σε ορισμένες καταστάσεις, για παράδειγμα υποπρωτεϊναιμία λόγω υποσιτισμού ή χρόνιων ασθενειών, καθώς και αλλαγές στα επίπεδα πρωτεϊνών στον ορό κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Αν και η ολική συγκέντρωση της φαινυτοΐνης στον ορό μειώνεται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, το επίπεδο της ελεύθερης φαινυτοΐνης μπορεί να παραμείνει το ίδιο.

Η φαινυτοΐνη βρίσκεται σχεδόν σε όλα τα σωματικά υγρά, συμπεριλαμβανομένου του εγκεφαλονωτιαίου υγρού, του σάλιου (που μπορεί να χρησιμεύσει ως πηγή μέτρησης της συγκέντρωσης της ελεύθερης φαινυτοΐνης), του μητρικού γάλακτος, της χολής. Λόγω της υψηλής διαλυτότητάς του στα λιπίδια, η φαινυτοΐνη συμπυκνώνεται στον εγκέφαλο και η συγκέντρωσή της στον εγκέφαλο μπορεί να είναι 100-300% της συνολικής συγκέντρωσης στον ορό.

Η φαινυτοΐνη αλληλεπιδρά με διάφορα άλλα φάρμακα. Έτσι, μπορεί να επηρεάσει την απορρόφηση, τη σύνδεση με τις πρωτεΐνες του ορού, το μεταβολισμό, τη φαρμακοδυναμική άλλων φαρμάκων ή να βιώσει την αντίστοιχη επίδραση άλλων φαρμάκων.

Η αλληλεπίδραση μεταξύ των αντιεπιληπτικών φαρμάκων είναι πολύπλοκη και μεταβλητή. Για παράδειγμα, φαινοβαρβιτάλη επάγουν τα ηπατικά ένζυμα, που μεταβολίζουν τη φαινυτοΐνη, αλλά την ίδια στιγμή εκτοπίζουν φαινυτοΐνη από την πρόσδεση με πρωτεΐνες του ορού και ανταγωνίζεται με αυτό για ένζυμα που μεταβολίζουν. Κατά συνέπεια, με την ταυτόχρονη χορήγηση φαινοβαρβιτάλης, η συγκέντρωση της φαινυτοΐνης μπορεί να αυξηθεί και να μειωθεί. Αλληλεπίδραση μεταξύ φαινυτοΐνη και καρβαμαζεπίνη ή βαλπροϊκό οξύ είναι επίσης μεταβλητή, αλλά στις περισσότερες περιπτώσεις, φαινυτοΐνη αυξάνει το μεταβολισμό άλλων μέσων, που απαιτεί μια αύξηση σε δόσεις τους. Αντιθέτως, η καρβαμαζεπίνη αναστέλλει το μεταβολισμό της φαινυτοΐνης, αυξάνοντας τη συγκέντρωσή της στον ορό. Η αλληλεπίδραση μεταξύ της φαινυτοΐνης και του πριμινδ είναι ακόμα πιο πολύπλοκη. Η φαινυτοΐνη μειώνει τη συγκέντρωση της περισσότερης πριμιδόνης στον ορό, αλλά αυξάνει τη συγκέντρωση στο αίμα του μεταβολίτη - φαινοβαρβιτάλη. Ενώ το felbamate και η τοπιραμάτη αυξάνουν το επίπεδο της φαινυτοΐνης στον ορό, η vigabatrin θα μειώσει τη συγκέντρωσή της στο αίμα. Αυτές οι αλλαγές συμβαίνουν συνήθως στο 10-30%.

Η φαινυτοΐνη ενδείκνυται για μερικές και δευτερογενώς γενικευμένες κρίσεις, συμπεριλαμβανομένης της επιληπτικής κατάστασης. Αυτός ο κατάλογος περιλαμβάνει εστιακές κινητικές, εστιακές αισθητικές, πολύπλοκες μερικές και δευτερογενώς γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις. Η φαινυτοΐνη είναι χρήσιμη στη θεραπεία πρωτογενών γενικευμένων τονικοκλονικών κρίσεων, αλλά με απουσίες, μυοκλονικές και ατονικές κρίσεις, είναι συνήθως αναποτελεσματική. Με επιληπτική κατάσταση, η φαινυτοΐνη μπορεί να χορηγηθεί ενδοφλεβίως σε δόση φόρτωσης 18-20 mg / kg. Ωστόσο, σε αυτή την περίπτωση κατά προτίμηση χορηγούνται fosfentoin, σε μία δόση εφόδου των -18 έως 20 mg / kN σε άλλες καταστάσεις όπου η θεραπευτική συγκέντρωση στο αίμα για να φτάσει για μια ημέρα, το φάρμακο χορηγείται σε μία δόση εφόδου των 400 mg τρεις φορές την ημέρα. Ο κίνδυνος παρενέργειας του γαστρεντερικού σωλήνα, ιδιαίτερα υψηλός σε ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγουμένως φαινυτοΐνη, συνήθως περιορίζει την από του στόματος δόση σε μία μόνο δόση των 500 mg. Σε λιγότερο επείγουσες περιπτώσεις, η θεραπεία με φαινυτοΐνη αρχίζει σε δόση 300 mg / ημέρα (ή 3-5 mg / kg). Επειδή η περίοδος μισής-έκλουσης του φαρμάκου είναι 22 ώρες, αυτή η δόση εξασφαλίζει μια κατάσταση ισορροπίας εντός 5-7 ημερών. Παρόλο που μπορούν να ληφθούν κάψουλες αλαντινίνης μία φορά την ημέρα, άλλες μορφές φαινυτοΐνης μπορεί να απαιτούν διπλή λήψη, ανάλογα με τις διαφορές στη βιοδιαθεσιμότητα. Η δόση της φαινυτοΐνης μπορεί να αυξηθεί κατά 100 mg την εβδομάδα έως ότου επιτευχθεί θεραπευτική δράση ή τοξική δράση ή εάν επιτευχθεί συνιστώμενη θεραπευτική περιοχή 10-20 μg / ml. Μετά το εύρος της θεραπευτικής δόσης αυξηθεί περαιτέρω ταυτόχρονα πραγματοποιείται όχι περισσότερο από 30 mg, για να μην πέσει στην μη-γραμμικό τμήμα της καμπύλης μεταβολικών και τον συνακόλουθο κίνδυνο αιφνίδιας εμφάνισης των τοξικών επιδράσεων. Κάψουλες που περιέχουν 50 mg ουσίας, με μία μόνο εισαγωγή, συνήθως δεν εξασφαλίζουν τη διατήρηση της θεραπευτικής συγκέντρωσης του φαρμάκου καθ 'όλη τη διάρκεια της ημέρας. Η εναιώρηση της φαινυτοΐνης για χορήγηση από το στόμα περιέχει 125 mg δραστικής ουσίας σε κουτάλι μέτρησης 5 χιλιοστών και αλκοόλη 0,6%. Ένα εναιώρημα που περιέχει 5 mg των 30 mg του φαρμάκου παράγεται επίσης. Δεδομένου ότι ο μεταβολισμός των παιδιών είναι ταχύτερος από ό, τι στους ενήλικες, σε αυτή την ηλικία συνιστάται να λαμβάνετε το φάρμακο δύο φορές την ημέρα.

Όταν χορηγείται ενδοφλέβια, η φαινυτοΐνη δεν μπορεί να αναμιχθεί με γλυκόζη, η οποία μειώνει τη διαλυτότητα της. Ο ρυθμός χορήγησης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 50 mg ανά λεπτό. Κατά τη διάρκεια και μετά τη χορήγηση, η αρτηριακή πίεση και η κατάσταση αγωγής της καρδιάς θα πρέπει να παρακολουθούνται ώστε να ανταποκρίνονται έγκαιρα σε παραβίαση της αγωγής της καρδιάς ή πτώση της αρτηριακής πίεσης. Η καθημερινή λήψη φαινυτοΐνης είναι δυνατή για δεκαετίες. Με παρατεταμένη εισαγωγή, παραμένει ένα αποτελεσματικό και καλά ανεκτό φάρμακο. Μερικοί ασθενείς λαμβάνουν φαινυτοΐνη για περισσότερο από 50 χρόνια. Αν και συνολικά η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου διατηρείται, τα άτομα έχουν ταχυφύρεξη. Η απόσυρση του φαρμάκου γίνεται σταδιακά εντός 1-3 μηνών, εάν οι παρενέργειες δεν απαιτούν ταχύτερη διακοπή του φαρμάκου.

Η θεραπεία με φαινυτοΐνη συνιστάται να αρχίζει με δόση 3-7 mg / kg ημερησίως, συνήθως 5 mg / kg / ημέρα (στον μέσο ενήλικα - 300 mg / ημέρα). Αυτή η δόση συνταγογραφείται συνήθως σε 1-2 διαιρεμένες δόσεις. Για τη θεραπεία, μπορούν να χρησιμοποιηθούν κάψουλες μακράς δράσης που περιέχουν 100 mg και 30 mg δραστικής ουσίας ή εναιώρημα που περιέχει 125 mg ή 30 mg δραστικής ουσίας σε 5 ml. Κατά τη λήψη γενόσημων ή μορφών με σύντομη δράση, η ημερήσια δόση θα πρέπει να συνταγογραφείται σε 2-3 δόσεις. Η φαινυτοΐνη για παρεντερική χορήγηση διατίθεται ως διάλυμα που περιέχει 50 mg / ml φαινυτοΐνη νατρίου σε αμπούλες ή φιαλίδια των 2 ml. Το νατριούχο φαινυτοΐνη για παρεντερική χορήγηση δεν μπορεί να χορηγηθεί ενδομυϊκά λόγω ερεθιστικών επιδράσεων στον ιστό.

Φωσφιτινοϊνη

Φωσφαινυτοΐνη - φαινυτοΐνη φωσφορικού εστέρα, ο οποίος είναι περισσότερο διαλυτό εισόδου από τη μητρική ένωση. Φωσφαινυτοΐνη διασπάται από φωσφατάσες στους πνεύμονες και τα αιμοφόρα αγγεία για να σχηματίσουν φαινυτοΐνη, με ημίσεια ζωή 10 λεπτών Από φωσφαινυτοΐνη περισσότερο διαλυτά σε υδατικά διαλύματα από ό, τι η φαινυτοΐνη, αυτό, σε αντίθεση με φαινυτοΐνη, δεν απαιτεί την παρουσία προπυλενογλυκόλης και αιθανολαμίνη για τη σταθεροποίηση διαλύματος. Προτείνεται ότι μερικές από τις παρενέργειες της ενδοφλεβίως χορηγούμενης φαινυτοΐνης συνδέονται με αυτούς τους διαλύτες.

Η φωσφαινυτοΐνη προκαλεί μικρότερο πόνο και ερεθισμό στη θέση ένεσης από την ενδοφλέβια φαινυτοΐνη. Επιπλέον, φωσφαινυτοΐνη, κανένας-προφανώς σε μικρότερο βαθμό από ό, φαινυτοΐνη, προκαλώντας υπόταση, διαταραχές του καρδιακού ρυθμού και νέκρωση ιστού όταν χτύπησε από το σκάφος. Αυτά τα οφέλη αποδεικνύονται με κλινικές δοκιμές και κλινική εμπειρία.

Αν και το μόριο της φωσφαινυτοΐνης είναι 50% βαρύτερο από το μόριο φαινυτοΐνης, θεωρείται ότι οι δόσεις της φαινυτοΐνης και της φωσφαινυτοΐνης είναι ισοδύναμες. Συνεπώς, η χορήγηση 1000 mg φωσφαινυτοΐνης παρέχει την ίδια συγκέντρωση φαινυτοΐνης στον ορό με τη χορήγηση 1000 mg φαινυτοΐνης. Η φωσφαινυτοΐνη μπορεί να χορηγηθεί με ασφάλεια σε ρυθμό 150 mg ανά λεπτό, δηλαδή τρεις φορές γρηγορότερα από τη φαινυτοΐνη. Με αυτή η εισαγωγή γίνεται ταχύτερη και παρέχει ευνοϊκότερες χαρακτηριστικά δέσμευσης της πρωτεΐνης, με αποτέλεσμα την εισαγωγή του φωσφαινυτοΐνη στο επίπεδο της ελεύθερης φαινυτοΐνης αυξάνει αίμα τόσο γρήγορα όσο με την εισαγωγή της φαινυτοΐνης. Επιπλέον, η φωσφαινυτοΐνη μπορεί επίσης να χορηγηθεί ενδομυϊκά.

Οι παρενέργειες της φωσφαινυτοΐνης είναι βασικά οι ίδιες με τη φαινυτοΐνη, αλλά φαίνεται να είναι λιγότερο έντονες. Εξαίρεση είναι η φαγούρα στο πρόσωπο, τον κορμό ή τα γεννητικά όργανα που σχετίζονται με την ταχεία χορήγηση φωσφιεντοΐνης, η οποία πιθανώς οφείλεται στον σχηματισμό μυρμηκικού οξέος κατά τη διάρκεια του μεταβολισμού. Άλλα σημαντικά προβλήματα που συνδέονται με τη χρήση της φωσφαινυτοΐνης είναι το υψηλότερο κόστος του φαρμάκου (σε σύγκριση με τη φαινυτοΐνη) και η περιορισμένη διαθεσιμότητά του. Επιπλέον, υπάρχει κίνδυνος σφάλματος: η φαινυτοΐνη μπορεί να συγχέεται με τη φωσφαινυτοΐνη, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε υπερβολικά γρήγορη και δυνητικά επικίνδυνη ενδοφλέβια ένεση φαινυτοΐνης.

Αυτό είναι το

Έχει χρησιμοποιηθεί από το 1956. Συνήθως χρησιμοποιείται σε καταστάσεις όπου η φαινυτοΐνη ήταν αποτελεσματική, αλλά λόγω του τοξικού αποτελέσματος, η περαιτέρω χορήγησή της κατέστη αδύνατη. Δεν προκαλεί σχεδόν ποτέ καλλυντικά ελαττώματα και σε μικρότερο βαθμό προκαλεί αταξία από τη φαινυτοΐνη. Στις ανεπάρκειες της etotoin υπάρχει μια σύντομη περίοδος μισής αποβολής, η οποία απαιτεί τη λήψη του φαρμάκου 3-4 φορές την ημέρα και, προφανώς, μια χαμηλότερη αποτελεσματικότητα από τη φαινυτοΐνη. Διατίθεται σε δισκία των 250 και 500 mg. Με τον μηχανισμό δράσης, είναι πιθανώς παρόμοια με τη φαινυτοΐνη. Η θεραπεία αρχίζει με δόση 250 mg 4 φορές την ημέρα (1 g / ημέρα) ή καθημερινά αλλάζοντας 100 mg φαινυτοΐνης σε 250-500 mg αιθοτοϊνης. Η δόση της αιτοϊνης μπορεί να αυξηθεί κατά 250-500 mg μία φορά την εβδομάδα πριν από την εμφάνιση του αποτελέσματος ή την εμφάνιση ανυπόφορων παρενεργειών. Η συνολική δόση μπορεί να φτάσει τα 2-3 g / ημέρα. Η θεραπευτική συγκέντρωση στον ορό είναι συνήθως 15-45 μg / ml. Προκαλεί τις ίδιες παρενέργειες με τη φαινυτοΐνη, αλλά η πιθανότητά τους είναι χαμηλότερη. Η μόνη σχετικά μοναδική παρενέργεια της etotoin είναι η παραμόρφωση της οπτικής αντίληψης, που εκφράζεται στην αυξημένη φωτεινότητα του αντιληπτού φωτός. Η υπερπλασία των ούλων και οι αισθητικές αλλαγές που προκαλούνται από τη φαινυτοΐνη, όταν αντικαθίσταται η φαινυτοΐνη από την αιθυτοΐνη, μπορεί να υποχωρήσουν.

Μια άλλη κλινικά σημαντική υδαντοΐνη είναι η μεφενοϊνη, η 3-μεθυλο-5-αιθυλο-5-φαινυλυδαντοϊνη. Το θεραπευτικό αποτέλεσμα έχει έναν ενεργό μεταβολίτη της μεφενιτίνης - 5-φαινυλγιλτανόνης, που σχηματίζεται από τη φαινφυτοΐνη με απομεθυλίωση. Μεφαινυτοΐνη για ιδιότητες παρόμοιες με βαρβιτουρικά και υδαντοϊνών και είναι ενεργή τόσο στο μέγιστο ηλεκτροσόκ μοντέλο, και το μοντέλο pentilengetrazolovyh επιληπτικών κρίσεων σε πειραματικά ζώα. Εισήχθη το 1945, χρησιμοποιείται για τη θεραπεία μερικών και δευτερογενώς γενικευμένων κρίσεων. Η μεφαινυτοΐνη διατίθεται σε δισκία των 100 mg. Η ημερήσια δόση κυμαίνεται από 200 έως 800 mg. Δεδομένου ότι ο ενεργός μεταβολίτης της mephenitoin έχει περίοδο μισής απομάκρυνσης περίπου 3-6 ημερών, συνταγογραφείται 1 φορά την ημέρα. Αν και η αποτελεσματικότητα της μεφαινυτοΐνης σε μερικές και δευτερογενώς γενικευμένες κρίσεις είναι πέρα από κάθε αμφιβολία, δεν ισχύει για φάρμακα επιλογής λόγω τοξικότητας. Σε σύγκριση με τη φαινυτοΐνη, η μεφαινοΐνη συχνά προκαλεί εξάνθημα, λεμφαδενοπάθεια, πυρετό, σοβαρές και ακόμη θανατηφόρες αιματολογικές επιπλοκές.

Barbituratı

Εισήχθη στην κλινική πρακτική το 1912, φαινοβαρβιτάλη για αρκετές δεκαετίες παρέμειναν οι πιο συχνά χρησιμοποιούμενη αντιεπιληπτικά φάρμακα. Επί του παρόντος, εξακολουθεί να είναι το φάρμακο εκλογής για ορισμένους τύπους επιληπτικών κρίσεων σε χώρες όπου το κόστος και την ευκολία χρήσης των αντιεπιληπτικών φαρμάκων είναι οι κύριες προτεραιότητες. U.S. φαινοβαρβιτάλη εφαρμογή μειωθεί λόγω της έντονης καταπραϋντική δράση και δυσμενή επίδραση επί της γνωστικής λειτουργίας. Χημικώς φαινοβαρβιτάλη αντιπροσωπεύει 5-αιθυλ-5-fenilbarbiturovuyu οξύ. Λόγω των διαφορών στις φυσικές και χημικές ιδιότητες των διαφόρων επιπτώσεων των βαρβιτουρικών πολύ διαφορετικά. Βαρβιτουρικά με διάρκεια δράσης (όπως η φαινοβαρβιτάλη) είναι αντιεπιληπτικά φάρμακα, ενώ τα βαρβιτουρικά βραχείας δράσης (θειοπεντάλη όπως και μεθοεξιτάλη) σχετικά αναποτελεσματική σε επιληπτικές κρίσεις και ακόμη και να ενισχύσει τη δραστηριότητα επιληπτοειδής. Φαινοβαρβιτάλη και πριμιδόνη - δύο βαρβιτουρικών, το πιο ευρέως χρησιμοποιούμενο στην αγωγή της επιληψίας.

[1], [2], [3], [4]

Φαινοβαρβιτάλη

Το φαινοβαρβιτάλη δραστηριοποιείται σε πολλά πειραματικά μοντέλα επιληψίας, συμπεριλαμβανομένου του μοντέλου μέγιστων κρίσεων ηλεκτρικού σοκ και πεντυλενοτετραζόλης. Αν και οι μελέτες σε ζωικά μοντέλα έχει δείξει ότι η φαινοβαρβιτάλη ευρύτερο φάσμα δραστικότητας από ό, τι εκείνη της φαινυτοΐνης και της καρβαμαζεπίνης, το fenorbarbital κλινική είναι πιο χρήσιμη όταν οι ίδιοι τύποι επιθέσεων ότι αυτά τα φάρμακα, δηλαδή κατά το μερικό και δευτερογενώς γενικευμένες επιληπτικές κρίσεις.

Φαινοβαρβιτάλη ενισχύει GABAA υποδοχέα μεσολαβούμενη ανασταλτικό μετασυναπτικό δυναμικό, με την αύξηση της διάρκειας του ανοίγματος του καναλιού χλωριδίου υποδοχέα σε απόκριση προς το GABA. Εκτός από την ενίσχυση ανασταλτικό μετασυναπτικό δυναμικό φαινοβαρβιτάλη εξασθενεί διεγερτική απόκριση σε γλουταμικό σε νευρωνικές καλλιέργειες, μπλοκ νευρωνικές εκφορτίσεις ταχύτερα (πιθανώς ενεργώντας επί των διαύλων νατρίου), μπλοκάρεται σε ορισμένες περιπτώσεις, την είσοδο των ιόντων ασβεστίου σε νευρώνες.

Το φαινοβαρβιτάλη απορροφάται καλά μετά από κατάποση ή ενδομυϊκή ένεση. Το θεραπευτικό επίπεδο φαινοβαρβιτάλης στο αίμα κυμαίνεται από 5 έως 40 μg / ml, αλλά συχνότερα βρίσκεται στην περιοχή από 10 έως 30 μg / ml. Περίπου το 45% της φαινοβαρβιτάλης στο αίμα συσχετίζεται με τις πρωτεΐνες του ορού, αλλά μόνο ένα ελεύθερο κλάσμα (55%) είναι ικανό να διεισδύσει στον εγκέφαλο. Το φαινοβαρβιτάλη μεταβολίζεται από το ένζυμο του ηπατικού κυτοχρώματος-Ρ450. Παρόλο που η φαινοβαρβιτάλη επάγει μικροσωματικά ηπατικά ένζυμα, αυτό δεν έχει ως αποτέλεσμα σημαντική αυτοδιάγνωση. Ένα μεγάλο ποσοστό (25%) της φαινοβαρβιτάλη elimiruetsya αμετάβλητη νεφρά, το υπόλοιπο μεταβολίζεται στο ήπαρ, κατά προτίμηση μετατρέπεται σε βήτα-υδροξυ φαινοβαρβιτάλη. Εξάλειψη φαινοβαρβιτάλη και των μεταβολιτών της είναι γραμμική, όπου οι αποβολής του φαρμάκου ήμισυ κυμαίνεται από 72 έως 120 ώρες. Νεογνά χρόνος ημίσειας μπορεί να φτάσει 150 ώρες, σταδιακά συντομεύοντας κατά τα πρώτα χρόνια της ζωής. Λόγω της μακράς ημίσειας φαινοβαρβιτάλη μπορεί να χορηγείται μία φορά την ημέρα, και τίποτα, αλλά δύναμη της συνήθειας, δεν πρόκειται να πάρει τις συστάσεις της τρεις Σχήμα 14.9. Δομικός τύπος μία φορά την ημέρα. Εάν η θεραπεία δεν ξεκινά με δόση φαινοβαρβιτάλης φόρτωσης, τότε η επίτευξη μιας συγκέντρωσης ισορροπίας του φαρμάκου στον ορό απαιτεί αρκετές εβδομάδες χορήγησης.

Η προσθήκη των αυξήσεων επιπέδου βαλπροϊκού οξέος ταχέως φαινοβαρβιτάλη αίματος κατά 20-50%, ενώ η ταυτόχρονη λήψη της φαινυτοΐνης έχει σχετικά με την συγκέντρωση στο αίμα της φαινοβαρβιτάλης μεταβλητού αποτελέσματος. Η καρβαμαζεπίνη, την τοπιραμάτη και benzodiazpiny συνήθως δεν επηρεάζουν το επίπεδο της φαινοβαρβιτάλης στο αίμα. Από φαινοβαρβιτάλη επάγουν ηπατικά μικροσωμικά ένζυμα, μεταβολικό μετασχηματισμό άλλων αντιεπιληπτικών φαρμάκων φαινοβαρβιτάλη προσθήκη επιταχύνθηκε. Αν και η φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη ενισχύει το μεταβολισμό, υδαντοΐνη του ορού δεν μπορεί να αλλάξει, δεδομένου ότι και τα δύο φάρμακα ανταγωνίζονται για τις ίδιες μεταβολικές οδούς. Φαινοβαρβιτάλη μπορεί να προκαλέσει μια ελαφρά μείωση στη συγκέντρωση της καρμπαμαζεπίνης στο αίμα, μεταβλητής αλλαγές στο επίπεδο καρβαμαζεπίνη-10,11-εποξείδιο μεταβολίτη και ελάχιστα μειώνει τα επίπεδα στο αίμα του βαλπροϊκού οξέος. Ένας αριθμός φαρμάκων μπορούν να επηρεάσουν τα επίπεδα φαινοβαρβιτάλης στο αίμα, συμπεριλαμβανομένων προποξυφαίνη και φαινοθειαζινών οι οποίες αυξάνουν την συγκέντρωση του βαρβιτουρικών στο αίμα. Αντιστρόφως, φαινοβαρβιτάλη μπορεί να μειώσει τη συγκέντρωση της θεοφυλλίνης στο αίμα, τετρακυκλίνες, κουμαδίνη, φαινοθειαζίνες, βιταμίνη D. Όπως καρβαμαζεπίνη και η φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη μπορεί να μειώσει το επίπεδο των ενδογενών οιστρογόνων - αυτό οδηγεί στο γεγονός ότι χαμηλής δόσης από του στόματος αντισυλληπτικά μπορεί να χάσουν την αποτελεσματικότητά. Σε συνδυασμό με άλλα ηρεμιστικά και υπνωτικά, όπως το αλκοόλ και βενζοδιαζεπίνες, φαινοβαρβιτάλη μπορεί να προκαλέσει απειλητικές για τη ζωή καταστολή της αναπνοής.

Το φαινοβαρβιτάλη χρησιμοποιείται για οξεία και χρόνια θεραπεία μερικών και δευτερογενώς γενικευμένων επιληπτικών κρίσεων. Παρόλο που είναι επίσης χρήσιμο για πρωτεύουσες γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις, ατονικές κρίσεις, απουσίες και μυοκλονικές κρίσεις, σε αυτές τις περιπτώσεις η αποτελεσματικότητά της είναι πιο μεταβλητή. Για να δημιουργηθεί μια θεραπευτική συγκέντρωση φαρμάκου στο αίμα, η ημερήσια δόση φαινοβαρβιτάλης σε ενήλικες πρέπει να είναι 1-1,5 mg / kg, σε παιδιά 1,5-3,0 mg / kg. Με επιληπτική κατάσταση, η φαινοβαρβιτάλη μπορεί να χορηγηθεί ενδοφλέβια με δόση εφόδου 18-20 mg / kg με ρυθμό που δεν υπερβαίνει τα 100 mg / min. Εάν η δόση φόρτωσης δεν εφαρμοστεί, η συγκέντρωση ισορροπίας του φαρμάκου στο αίμα επιτυγχάνεται μετά από πολλές εβδομάδες.

Φαινοβαρβιτάλη είναι τόσο αποτελεσματική όσο η φαινυτοΐνη και καρβαμαζεπίνη για τον έλεγχο των εστιακών επιληπτικών κρίσεων και μπορεί να χρησιμεύσει ως ένα φάρμακο επιλογής στην περίπτωση των επιληπτικών κρίσεων σε βρέφη, καθώς και πυρετικών σπασμών σε παιδιά. Ωστόσο, στην τελευταία περίπτωση, η φαινοβαρβιτάλη συχνά οδηγεί στην ανάπτυξη υπερκινητικότητας και μαθησιακών δυσκολιών.

Μία από τις κύριες εξαρτώμενες από τη δόση παρενέργειες του φαινοβαρβιτάλη είναι η υπνηλία. Η κατάποση είναι πιο έντονη στους πρώτους 1-2 μήνες της θεραπείας. Οι ασθενείς που παίρνουν φαινοβαρβιτάλη για πολλά χρόνια συχνά δεν παρατηρούν καταστολή και κούραση μέχρι να ακυρωθεί σταδιακά το φάρμακο. Άλλες παρενέργειες που προκαλούνται από το φάρμακο στο ΚΝΣ - αταξία, δυσαρθρία, ζάλη, νυσταγμός, γνωστική εξασθένηση - είναι σχετικά συχνές, ειδικά ενάντια στο περιβάλλον μιας υψηλής συγκέντρωσης του φαρμάκου στο αίμα.

Στα παιδιά και τους ηλικιωμένους, λαμβάνοντας φαινοβαρβιτάλη, μερικές φορές υπάρχει παράδοξη υπερκινητικότητα, όχι καταστολή. Σε όλους τους ασθενείς με χρήση φαινοβαρβιτάλης μπορεί να εμφανιστούν μερικές εκδηλώσεις κατάθλιψης, γεγονός που αυξάνει τον κίνδυνο αυτοκτονικών ενεργειών.

Οι διεγχειρητικές παρενέργειες που σχετίζονται με τη λήψη φαινοβαρβιτάλης περιλαμβάνουν υπερευαισθησία, εξάνθημα και όχι συχνά αιματολογικές και ηπατικές επιπλοκές. Σε άνδρες που παίρνουν φαινοβαρβιτάλη, οι σεξουαλικές λειτουργίες μπορεί να παραβιαστούν, και στις γυναίκες, η σεξουαλική επιθυμία μπορεί να μειωθεί. Η νέκρωση του ήπατος, η χολόσταση και οι γαστρεντερικές διαταραχές είναι σπάνιες.

Πεντοβαρβιτάλη επαγόμενη αύξηση της ενεργότητας ενζύμου ηπατικά μικροσώματα μπορούν να επηρεάσουν το μεταβολισμό της βιταμίνης D, η οποία οδηγεί σε οστεομαλακία, καθώς και ανεπάρκεια φολικού αιτία και μεγαλοβλαστική αναιμία. Επιπλέον, η παρατεταμένη χρήση της φαινοβαρβιτάλης μπορεί να διεγείρει τον πολλαπλασιασμό του συνδετικού ιστού, αν και ένα καλλυντικό ελάττωμα συνήθως δεν συμβαίνει τόσο αισθητή όπως όταν λαμβάνουν φαινυτοΐνη. Ο πολλαπλασιασμός του συνδετικού ιστού που προκαλείται από τη χορήγηση φαινοβαρβιτάλης μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη των σύσπαση του Dupuytren ψηκτρών, νόσο του Peyronie, σύνδρομο «παγωμένες» ώμος, διάχυτη πόνους στις αρθρώσεις, παρουσία ή απουσία των παλαμο ινωμάτωση (σύνδρομο Ledderhouza).

Το φαινοβαρβιτάλη έχει δυσμενή επίδραση στη γνωστική λειτουργία και αυτό το φαινόμενο μπορεί να επιμείνει ακόμα και μετά τη διακοπή του φαρμάκου. Ο Farwell (1990) διαπίστωσε ότι σε παιδιά που λαμβάνουν φαινοβαρβιτάλη, ο παράγοντας νοημοσύνης (IQ) είναι 8,4 βαθμοί χαμηλότερος από ό, τι στην ομάδα ελέγχου και 6 μήνες μετά την απόσυρση του φαρμάκου είναι 5,2 μονάδες χαμηλότερο από τον έλεγχο.

Ενώ η φαινοβαρβιτάλη συνιστάται από το Αμερικανικό Κολέγιο Μαιευτικής και Γυναικολογίας για τη θεραπεία της επιληψίας κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, πολύ λίγα στοιχεία που να υποδεικνύουν ότι σε αυτή την κατάσταση είναι ασφαλέστερο από ό, τι τα περισσότερα άλλα αντι-επιληπτικά μέσα. Εισδοχή φαινοβαρβιτάλη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης συνδέεται με την εμφάνιση των εμβρυϊκών δυσπλασιών, συμπεριλαμβανομένων traheoezofagalnyh συρίγγιο, υποπλασία του λεπτού εντέρου και του πνεύμονα ανωμαλίες δάχτυλα, κοιλιακή διαφραγματικό ελαττώματα, υποσπαδίας, meningomyelocoele, νοητική καθυστέρηση και μικροκεφαλία. Δεν υπάρχει άμεση απόδειξη ότι αυτές οι δυσμορφίες που σχετίζονται με τη λήψη φαινοβαρβιτάλη - αυτά μπορούν να αποδοθούν σε άλλα συγχορηγούμενα αντιεπιληπτικά φάρμακα, η ίδια επιληψία ή άλλων σχετικών νόσων.

Φαινοβαρβιτάλη και άλλα μέσα επαγωγής ηπατικών ενζύμων (π.χ., φαινυτοϊνη ikarbamazepin), επιταχύνει το μεταβολισμό των παραγόντων πήξης, συμπεριλαμβανομένης της προθρομβίνης, που οδηγεί σε αιμορραγικές επιπλοκές στο νεογέννητο. Αυτές οι επιπλοκές μπορεί να προληφθεί με τον διορισμό του μελλοντικού μητέρας της βιταμίνης Κ σε δόση 10 mg από του στόματος μία εβδομάδα πριν από την παράδοση. Δεδομένου ότι η ακριβής ημερομηνία γέννησης δεν μπορεί να προβλεφθεί, η βιταμίνη Κ θα πρέπει να λαμβάνεται μετά τον 8ο μήνα της εγκυμοσύνης.

Το φαινοβαρβιτάλη διατίθεται σε δισκία των 15, 30, 60 και 100 mg. Όταν παίρνετε φαινοβαρβιτάλη απαιτεί ιδιαίτερη φροντίδα, επειδή τα δισκία με διαφορετικές δόσεις των ασθενών συχνά θεωρούνται ως τα ίδια «μικρά λευκά χάπια» και μπορεί να πάρουν λανθασμένα ένα χάπι με διαφορετική δόση. Σε έναν ενήλικα, η θεραπεία ξεκινάει συνήθως σε δόση 90-120 mg ημερησίως (αν δεν ληφθεί σε δόση φόρτωσης). Παρόλο που τα δισκία των 100 mg είναι πιο βολικά, στην αρχή της θεραπείας είναι προτιμότερο να λαμβάνετε 3-4 δισκία των 30 mg: αυτό διευκολύνει τη σταδιακή τιτλοποίηση της δόσης. Τα δισκία των 15 mg μπορούν να είναι χρήσιμα για μια λεπτή δόση τιτλοποίησης ή για τη σταδιακή απόσυρση της φαινοβαρβιτάλης, η οποία μπορεί να διαρκέσει αρκετούς μήνες, εάν οποιαδήποτε σοβαρή παρενέργεια δεν απαιτεί ταχύτερη απόσυρση του φαρμάκου. Το φαινοβαρβιτάλη για ενδοφλέβια χορήγηση είναι διαθέσιμο σε διάφορες δόσεις. Ενδοφλέβια, το φάρμακο πρέπει να χορηγείται με ρυθμό που δεν υπερβαίνει τα 100 mg / min, ενώ πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο αναπνευστικής κατάθλιψης και καρδιακής δραστηριότητας. Ορισμένα παρασκευάσματα φαινοβαρβιτάλης για παρεντερική χορήγηση περιέχουν προπυλενογλυκόλη, ένα συστατικό που ερεθίζει τον ιστό.

Πριμιντόνη

Είναι ένα 2-δεσοξυ-ανάλογο φαινοβαρβιτάλης. Είναι αποτελεσματικό στις επιληπτικές κρίσεις, πιθανώς λόγω των δύο δραστικών μεταβολιτών του - φαινυλοαιθυλομηλονικού οξέος (FEMC) και φαινοβαρβιτάλης. Υπό πειραματικές συνθήκες, πριμιδόνη δεν είναι κατώτερα από φαινοβαρβιτάλη παροξυσμούς μοντέλο απόδοσης που προκαλείται από μέγιστο ηλεκτροσόκ, αλλά λιγότερο αποτελεσματικό σε σπασμούς που προκαλούνται από πεντυλενοτετραζόλιο. Ταυτόχρονα, έχει ένα πλεονέκτημα έναντι της φαινοβαρβιτάλης σε μοντέλα μυοκλονικής επιληψίας.

Η πριμιδόνη και η FEMC είναι σχετικά λίγες ζωντανές ενώσεις με περίοδο μισής αποβολής 5-15 ωρών. Περίπου η μισή δόση της πριμιδόνης απεκκρίνεται αμετάβλητη από τα νεφρά. Η επίτευξη της συγκέντρωσης ισορροπίας φαινοβαρβιτάλης στον ορό φαίνεται να αντιστοιχεί στην έναρξη του θεραπευτικού αποτελέσματος της πριμιδόνης. Το Primodon απορροφάται καλά όταν λαμβάνεται από το στόμα. Περίπου 25% δεσμεύεται με τις πρωτεΐνες του ορού. Το Primodon αλληλεπιδρά επίσης με άλλα φάρμακα, όπως το φαινοβαρβιτάλη.

Primidone χρησιμοποιείται για τη θεραπεία εστιακών επιληπτικών κρίσεων, δευτερογενείς γενικευμένες κρίσεις και μυοκλονικές κρίσεις μερικές φορές. Αν και στις περισσότερες συγκριτικές μελέτες της αποτελεσματικότητας ενός αντιπαράθεση μεταξύ της πριμιδόνη και φαινοβαρβιτάλη, ασθενείς που λαμβάνουν πριμιδόνη, συχνά έπεσε έξω από τη μελέτη από τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φαινοβαρβιτάλη, καρβαμαζεπίνη και η φαινυτοΐνη και. Ο λόγος για αυτό είναι ότι κατά τη λήψη πριμιδόνη ανεπιθύμητες ενέργειες (υπνηλία, ναυτία, έμετος, ζάλη) εμφανίζονται πολύ πιο συχνά, ιδιαίτερα κατά την πρώτη εβδομάδα της θεραπείας. Οι ασθενείς που συνέχισαν να λαμβάνουν πριμιδόνη περισσότερο από 1 μήνα, έπεσε από τη μελέτη όχι περισσότερο από ό, τι όταν άλλα μέσα. Κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των φαρμάκων όσον αφορά τη συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών και την αποτελεσματικότητα. Περίπου 63% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με πριμιδόνη, δεν υπήρχε επιληπτικές κρίσεις μετά από 1 έτος θεραπείας - για σύγκριση: σπασμοί υποχώρησαν πλήρως σε 58% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με φαινοβαρβιτάλη, το 55% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με καρβαμαζεπίνη, και 48% των ασθενών που λαμβάνουν φαινυτοΐνη.

Ένα σημαντικό χαρακτηριστικό της εφαρμογής του primidon είναι η ανάγκη για αργή τιτλοδότηση της δόσης. Σε ορισμένους ασθενείς ήδη μετά την λήψη της πρώτης δόσης αναπτύσσεται η απότομη υπνηλία. Η σοβαρή υπνηλία μπορεί να παραμείνει για αρκετές ημέρες. Από την άποψη αυτή, συνιστάται η θεραπεία να ξεκινήσει με δοκιμαστική δόση των 50 mg. Εάν ο ασθενής παίρνει αυτή τη δόση, τότε μπορεί να του δοθεί η επόμενη δόση - 125 mg, η οποία θα πρέπει να λαμβάνεται τη νύχτα για 3-7 ημέρες. Στη συνέχεια, η δόση αυξάνεται κατά 125 mg κάθε 3-7 ημέρες. Η αποτελεσματική δόση στους ενήλικες είναι συνήθως 250-500 mg 3 φορές την ημέρα. Λαμβάνοντας υπόψη τον σύντομο χρόνο ημιζωής της πριμιδόνης και του μεταβολίτη της FEMK, συνιστάται να λαμβάνεται το φάρμακο κλασματικά εντός 24 ωρών. Κατά τις επιληπτικές κρίσεις τη νύχτα, μπορεί να συνταγογραφηθεί ολόκληρη η ημερήσια δόση για τη νύχτα. Με αυτό το σχήμα θεραπείας, το επίπεδο φαινοβαρβιτάλης θα είναι σταθερό καθ 'όλη τη διάρκεια της ημέρας.

Το θεραπευτικό επίπεδο της πριμιδόνης στο αίμα κυμαίνεται από 4 έως 15 μg / ml, συνηθέστερα 12 μg / ml. Λόγω της σύντομης περιόδου ημι-εξάλειψης, η συγκέντρωση της πριμιδόνης κατά τη διάρκεια της ημέρας μπορεί να ποικίλει. Μερικοί γιατροί αγνοούν επίπεδο πριμιδόνη στο αίμα και μόνο αξιολογεί την συγκέντρωση ισορροπίας του φαινοβαρβιτάλη, η οποία οφείλεται σε μισή περίοδο μακρά εξάλειψή της δεν εξαρτάται από πόσος χρόνος έχει περάσει από τη χορήγηση του φαρμάκου μέχρι τη στιγμή της δειγματοληψίας αίματος.

Λόγω του υψηλού κινδύνου των κατασχέσεων αποχής, το φάρμακο πρέπει να διακόπτεται με εξαιρετική προσοχή. Συνήθως το φάρμακο ακυρώνεται σταδιακά, για αρκετούς μήνες (με τη μετάβαση σε δισκία που περιέχουν 125 mg και 50 mg), εάν οι σοβαρές παρενέργειες δεν απαιτούν πιο γρήγορη ακύρωση.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη λήψη της πριμιδώνης είναι οι ίδιες με αυτές της θεραπείας με φαινοβαρβιτάλη. Αυτές περιλαμβάνουν υπνηλία, αταξία, γνωστική εξασθένηση, κατάθλιψη, ευερεθιστότητα, υπερκινητικότητα, γαστρεντερικές διαταραχές. Οι ιδιοσυγκρατικές και οι χρόνιες παρενέργειες είναι ίδιες με εκείνες που παρατηρούνται με τη φαινοβαρβιτάλη.

Η πριμιδώνη διατίθεται σε δισκία των 50, 125 και 250 mg, καθώς και ένα εναιώρημα για χορήγηση από το στόμα (250 mg σε 5 ml). Η μορφή του primidone για παρεντερική χορήγηση στις Ηνωμένες Πολιτείες δεν ισχύει. Ασθενείς που δεν είναι σε θέση να λαμβάνουν πριμιδόνη μέσα, ως προσωρινό μέτρο μπορούν να ανατεθούν παρεντερικά φαινοβαρβιτάλη. Κατά τη μετάβαση από το ένα φάρμακο στο άλλο, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι τα 250 mg πρωιντόνης είναι ισοδύναμα με περίπου 30 mg φαινοβαρβιτάλης.

Άλλα βαρβιτουρικά

Το μεφοβαρβιτάλη (μεθυλοφαινοβαρβιτάλη) ενδείκνυται για τη θεραπεία μερικών και δευτερογενώς γενικευμένων επιληπτικών κρίσεων και, ενδεχομένως, πρωτοπαθούς γενικευμένης κρίσης. Ταυτόχρονα, φαίνεται να είναι αναποτελεσματική σε απουσίες.

Όταν χορηγείται από του στόματος, το mefobarbital δεν παίρνει τόσο πλήρες όσο το φαινοβαρβιτάλη, οπότε η δόση του πρέπει να είναι 50-300% υψηλότερη από τη δόση του φαινοβαρβιτάλη. Θα πρέπει επίσης να ληφθεί υπόψη ότι υπάρχουν δύο ρακεμικές μορφές της ένωσης που διαφέρουν στην απορρόφηση, την αποτελεσματικότητα και το μεταβολισμό. Περίπου το 66% του mefobarbital συνδέεται με τις πρωτεΐνες του ορού, ενώ η περίοδος ημι-εξάλειψης για δεσμευμένα εναντιομερή είναι περίπου 48 ώρες. Το mefobarbital μεταβολίζεται στο ήπαρ και οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στα ούρα. Το μεγαλύτερο μέρος του φαρμάκου απομεθυλιώνεται στο ήπαρ με το σχηματισμό φαινοβαρβιτάλης, το οποίο καθιστά δυνατή τη μέτρηση του θεραπευτικού επιπέδου του φαινοβαρβιτάλη μετά την επίτευξη ισορροπίας με τη μεφοβαρβιτάλη. Αν και ο μεταβολισμός του mefobarbital παράγει άλλες ενώσεις που προκύπτουν από αρωματική υδροξυλίωση, δεν είναι γνωστό αν συντελούν στη θεραπευτική δράση του φαρμάκου. Η θεραπευτική συγκέντρωση του mefobarbital στο αίμα κυμαίνεται από 0,5 έως 2,0 μg / ml, αλλά η συγκέντρωση στο αίμα του φαινοβαρβιτάλη θεωρείται πιο αξιόπιστος δείκτης, καλύτερα συσχετισμένος με την κλινική επίδραση.

Οι ενδείξεις και οι παρενέργειες του mefobarbital είναι οι ίδιες με αυτές του φαινοβαρβιτάλη. Παρόλο που ορισμένοι γιατροί πιστεύουν ότι το mefobarbital σε ορισμένες περιπτώσεις έχει λιγότερο έντονο ηρεμιστικό αποτέλεσμα από το φαινοβαρβιτάλη, αυτό δεν επιβεβαιώνεται σε κλινικές δοκιμές. Όπως και άλλα βαρβιτουρικά, το mefobarbital μπορεί να προκαλέσει εξάρτηση από τα ναρκωτικά.

Σε ενήλικες, η αποτελεσματική δόση του mefobarbital είναι 400-600 mg / ημέρα. Το Mefobarbital διατίθεται σε δισκία των 32, 50 και 100 mg. Τα παιδιά ηλικίας κάτω των 5 ετών έχουν συνταγογραφηθεί με δόση 50-100 mg / ημέρα, παιδιά άνω των 5 ετών - σε δόση 100-300 mg / ημέρα. Η θεραπεία αρχίζει συνήθως με μια δόση που είναι το ένα τέταρτο της συνήθους αποτελεσματικής δόσης. Στη συνέχεια, αν το φάρμακο είναι καλά ανεκτό, η δόση αυξάνεται κάθε εβδομάδα σε θεραπευτική δόση. Δεδομένου ότι η διάρκεια της δράσης mefobaritala ποικίλλει από 10 έως 16 ώρες, συνήθως συνταγογραφείται 3 φορές την ημέρα.

Άλλα βαρβιτουρικά (για παράδειγμα, πεντοβαρβιτάλη ή δευτεροβαρβιτάλη) χρησιμοποιούνται μερικές φορές σε οξείες καταστάσεις. Τα βαρβιτουρικά με βραχύτερη δράση από το φαινοβαρβιτάλη, δεν είναι τόσο αποτελεσματικά όσο τα αντιεπιληπτικά φάρμακα και πρακτικά δεν χρησιμοποιούνται για μακροχρόνια θεραπεία.

Καρβαμαζεπίνη

Το φάρμακο επιλογής για μερικές και δευτερογενώς γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις. Αν και είναι σε θέση να καταστέλλει επίσης πρωτογενείς γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις, η καρβαμαζεπίνη δεν είναι αποτελεσματική σε απουσίες, μυοκλονικές και ατονικές κρίσεις. Παρόλο που η καρβαμαζεπίνη αναπτύχθηκε στη δεκαετία του 1950 ως χημικό ανάλογο των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών, από την άποψη της χημικής δομής της, είναι η ιμινοστιλβένιο. Η καρβαμαζεπίνη δοκιμάστηκε αρχικά ως αντικαταθλιπτικό, κατόπιν με σύνδρομα πόνου που σχετίζεται με την κατάθλιψη και, τέλος, με νευραλγία του νεύρου του τριδύμου. Η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου στη νευραλγία του τριδύμου χρησίμευσε ως βάση για τον έλεγχο της αποτελεσματικότητάς του στην επιληψία, η οποία χαρακτηρίστηκε επίσης από ταχείες ανεξέλεγκτες εκκενώσεις νευρώνων.

Η καρβαμαζεπίνη παρουσιάζει δραστηριότητα στο μοντέλο μέγιστου ηλεκτροσόκ, αλλά δεν είναι αποτελεσματική για επιληπτικές κρίσεις πεντυλενοτετραζόλης. Ταυτόχρονα, είναι πιο αποτελεσματική από την φαινυτοΐνη, στην παρεμπόδιση των επιληπτικών κρίσεων που προκλήθηκαν από την ενεργοποίηση της περιέλιξης της αμυγδαλής σε πειραματόζωα. Δεδομένου ότι η καρβαμαζεπίνη μπλοκάρει την έξαρση των ταχέων εκκρίσεων των νευρώνων στις φέτες του ιπποκάμπου, πιθανώς εμποδίζει τα κανάλια νατρίου στους νευρώνες, όπως και η φαινυτοΐνη. Προτείνεται ότι η καρβαμαζεπίνη δεσμεύεται με απενεργοποιημένους διαύλους νατρίου, επιβραδύνοντας τη μετάβασή τους στην ενεργό κατάσταση. Η καρβαμαζεπίνη επηρεάζει επίσης την ανταπόκριση των νευρώνων σε διεγερτικά αμινοξέα, μονοαμίνες, ακετυλοχολίνη και αδενοσίνη. Ο αποκλεισμός των προσυναπτικών ινών, που προκαλείται από την έκθεση σε κανάλια νατρίου, μπορεί να μειώσει την απελευθέρωση ενός μεσολαβητή από αυτά και να διαταράξει τη μεταφορά ασβεστίου σε νευρώνες.

Η καρβαμαζεπίνη αργά και δεν απορροφάται πλήρως μετά την κατάποση. Η συγκέντρωση στο πλάσμα φτάνει στο μέγιστο μέσα σε 4-8 ώρες μετά τη χορήγηση, αλλά μερικές φορές η περίοδος αυτή εκτείνεται σε 24 ώρες, κάτι που είναι ιδιαίτερα σημαντικό σε περίπτωση υπερδοσολογίας της καρβαμαζεπίνης. Περίπου το 80% της καρβαμαζεπίνης δεσμεύεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, ενώ η συγκέντρωση της ουσίας στον εγκέφαλο είναι ανάλογη με την περιεκτικότητα του ελεύθερου κλάσματος στο αίμα. Η καρβαμαζεπίνη μεταβολίζεται για να σχηματίσει αρκετές ενώσεις, το σημαντικότερο των οποίων είναι το 10,11-εποξείδιο, το οποίο πιθανώς συμβάλλει στην ανάπτυξη των θεραπευτικών και τοξικών επιδράσεων του φαρμάκου. Ταυτόχρονη χορήγηση άλλων μέσων αυξάνει την αναλογία της καρβαμαζεπίνης, καρβαμαζεπίνη, μετατρέπεται σε ένα εποξείδιο που μπορεί να εξηγήσει την ανάπτυξη των τοξική επίδραση, ακόμη και σε σχετικά χαμηλά επίπεδα υποβάθρου της καρβαμαζεπίνης στο αίμα. Εάν είναι απαραίτητο, μπορεί να μετρηθεί το επίπεδο αίματος του 10,11-εποξειδίου.

Το θεραπευτικό επίπεδο της καρβαμαζεπίνης στο αίμα κυμαίνεται από 4 έως 12 μg / ml, αν και ορισμένοι ασθενείς απαιτούν υψηλότερο επίπεδο οξκαρβαζεπίνης - από 8 έως 12 μg / ml. Συνήθως, μετράται η συνολική περιεκτικότητα των δεσμευμένων και μη συνδεδεμένων φαρμάκων στο αίμα, αλλά η συγκέντρωση του μη δεσμευμένου φαρμάκου μπορεί να εξεταστεί χωριστά. Η περιεκτικότητα του μεταβολίτη εποξειδίου είναι 10-25% του επιπέδου της καρβαμαζεπίνης, αλλά αυτή η αναλογία μπορεί να είναι υψηλότερη με την ταυτόχρονη λήψη άλλων παραγόντων.

Η καρβαμαζεπίνη προκαλεί μικροσωμικά ένζυμα του ήπατος. Κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων θεραπείας, μπορεί να εμφανιστεί αυτόματη πρόκληση του μεταβολισμού του ατόμου. Το ενζυμικό σύστημα CYP3A4 είναι η κύρια οδός μεταβολισμού τόσο για την καρβαμαζεπίνη όσο και για το 10,11-εποξείδιο.

Η αλληλεπίδραση των φαρμάκων με την καρβαμαζεπίνη είναι περίπλοκη. Μερικοί παράγοντες είναι ικανοί να αλλάξουν τη συγκέντρωση του 10,11-εποξειδίου, χωρίς να επηρεάζουν το ίδιο το επίπεδο της καρβαμαζεπίνης στο αίμα. Η καρβαμαζεπίνη είναι ικανή να μεταβάλλεται στη μείωση της συγκέντρωσης της φαινυτοΐνης. Μετά την προσθήκη της καρβαμαζεπίνης, ένα μεγαλύτερο τμήμα της πριμιδόνης μετατρέπεται σε φαινοβαρβιτάλη. Η καρβαμαζεπίνη επίσης αυξάνει τη μεταβολική κάθαρση του βαλπροϊκού οξέος, μειώνοντας τη συγκέντρωση ισορροπίας του. Επιπλέον, καρβαμαζεπίνη μειώνει τα επίπεδα στο αίμα των βενζοδιαζεπινών και άλλων φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων των φαινοθειαζινών, φαιντανύλη, τετρακυκλίνη, η κυκλοσπορίνη Α, τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, αντισυλληπτικά από του στόματος και Coumadin. μεταβολισμός Επιτάχυνση του στόματος αντισυλληπτικών μπορεί να οδηγήσει σε απρόσμενη εγκυμοσύνης σε γυναίκες που λαμβάνουν αντισυλληπτικά παρασκεύασμα που περιέχει λιγότερο από 50 mcg αιθινυλικής οιστραδιόλης ισοδύναμο.

Κατά τα επίπεδα της καρβαμαζεπίνης στο πλάσμα επηρεάζεται από έναν αριθμό άλλων φαρμάκων, η πιο σημαντική από τις οποίες είναι η ερυθρομυκίνη, προποξυφαίνη, σιμετιδίνη, ισονιαζίδη, αντικαταθλιπτικά - εκλεκτικός αναστολέας επαναπρόσληψης σεροτονίνης. Πειραματικό αντιεπιληπτικό φάρμακο καρβαμαζεπίνη στιριπεντόλη αναστέλλει σημαντικά την κάθαρση και 10,11-εποξείδιο, προκαλώντας αύξηση στη συγκέντρωση της καρμπαμαζεπίνης στο αίμα. Παρόμοιο αποτέλεσμα παρατηρήθηκε με ταυτόχρονη χορήγηση καρβαμαζεπίνης βαλπροϊκού οξέος και ακεταζολαμίδης. Φάρμακα που επάγουν ηπατικά μικροσωμικά ένζυμα (π.χ., φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, πριμιδόνη και φελβαμάτη), ενισχύουν το μεταβολισμό της καρβαμαζεπίνης, μειώνοντας τη συγκέντρωση του στο πλάσμα σε 10-30%.

Η καρβαμαζεπίνη είναι αποτελεσματική για μερικές και δευτερογενώς γενικευμένες κρίσεις και είναι ένα από τα φάρμακα επιλογής σε αυτές τις συνθήκες. Σε μια μεγάλη κλινική μελέτη που συνέκρινε την αποτελεσματικότητα διαφόρων αντιεπιληπτικών φαρμάκων, η καρβαμαζεπίνη παρείχε πλήρη εξάλειψη των επιληπτικών κρίσεων σε πολύ μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών από ότι άλλα φάρμακα. Παρόλο που η καρβαμαζεπίνη επηρεάζει επίσης κυρίως γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις, με απουσίες και μυοκλονικές κρίσεις, σπάνια έχει αποτέλεσμα. Είναι σχετικά αναποτελεσματική στις εμπύρετες κρίσεις. Στις ΗΠΑ, η καρβαμαζεπίνη έχει εγκριθεί επίσημα για χρήση σε παιδιά ηλικίας άνω των 6 ετών, αλλά χρησιμοποιείται για τη θεραπεία μερικών επιληπτικών κρίσεων και σε νεότερα παιδιά.

Η θεραπευτική δόση της καρβαμαζεπίνης πρέπει να επιτυγχάνεται βραδέως λόγω του κινδύνου παρενεργειών από το γαστρεντερικό σωλήνα και το κεντρικό νευρικό σύστημα. Η αρχική δόση είναι συνήθως 100 mg 3 φορές την ημέρα, στη συνέχεια αυξάνεται κατά 100-200 mg κάθε 3-7 ημέρες μέχρι να επιτευχθεί δόση 400 mg 3 φορές την ημέρα (1200 mg / ημέρα). Αν και μερικές φορές συνιστάται η αύξηση της δόσης στα 1600 mg / ημέρα και ακόμη υψηλότερα, αυτές οι υψηλότερες δόσεις χρησιμοποιούνται συνήθως μόνο από έμπειρους γιατρούς σε ανθεκτικές περιπτώσεις. Μια συνεχής αύξηση της δόσης της καρβαμαζεπίνης μπορεί να απαιτηθεί κατά τις πρώτες εβδομάδες λόγω της ηπατικής αυτοκαταστροφής. Το φάρμακο μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα.

Η καρβαμαζεπίνη συνδυάζεται ιδιαίτερα συχνά με φαινυτοΐνη (αν και αυτό συχνά οδηγεί σε σοβαρή αταξία), βαλτροϊκό οξύ, γαβαπεντίνη, λαμοτριγίνη και μερικές φορές με φαινοβαρβιτάλη.

Παρόλο που η ίδια η καρβαμαζεπίνη είναι σχετικά ασυνήθιστη στην πρόκληση παρενεργειών, μπορεί επίσης να έχει τις ίδιες ιδιοσυγκρασιακές, δοσοεξαρτώμενες και χρόνιες παρενέργειες όπως και με άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα. Η πιο σοβαρή ιδιοσυγκρασιακή επίδραση της καρβαμαζεπίνης είναι μια αντίδραση υπερευαισθησίας με την εμφάνιση δερματικών εξανθημάτων, πιο συχνά ως εξάνθημα με ωχρά κηλίδες. Λιγότερο συχνές είναι το πολύμορφο ερύθημα, το σύνδρομο Stevens-Johnson, η επιδερμική νεκρόλυση. Η λεμφαδενοπάθεια, σύνδρομο τύπου αγγειίτιδας, συμπεριλαμβανομένης της κλινικής εικόνας του λύκου, νεφρίτιδα εμφανίζεται περιστασιακά με την καρβαμαζεπίνη. Οι αιματολογικές παρενέργειες είναι αρκετά σοβαρές και εμφανίζονται σε 5-10% των ασθενών. Αυτές συνίστανται σε μείωση του αριθμού των κοκκιοκυττάρων και των λευκοκυττάρων (μερικές φορές μέχρι 2000-4000 σε 1 mm ³ ). Επιπλέον, ο αριθμός των αιμοπεταλίων μπορεί να μειωθεί. Αυτές οι αλλαγές στο αίμα συνήθως έχουν παροδική φύση και υποχωρούν κατά τις πρώτες εβδομάδες θεραπείας. Αντιδρούν σε μείωση της δόσης της καρβαμαζεπίνης και εξαρτώνται από τον ρυθμό της τιτλοποίησης της δόσης. Η απλαστική αναιμία εμφανίζεται με συχνότητα 1:50 000-200 000 και είναι μια πολύ σπάνια παρενέργεια, η οποία πρέπει να διακρίνεται από μια πιο κοινή παροδική λευκοπενία.

Οι οξείες παρενέργειες με την καρβαμαζεπίνη σχετίζονται κυρίως με τις ανεπιθύμητες ενέργειες της στο γαστρεντερικό σωλήνα και στο ΚΝΣ. Αυτές περιλαμβάνουν ναυτία, διάρροια, αταξία, ζάλη, ζάλη, υπνηλία και γνωστική δυσλειτουργία. Όλα αυτά μπορούν να ελαχιστοποιηθούν με αργή αύξηση της δόσης. Ο διπλασιασμός είναι μια πολύ χαρακτηριστική, αν και όχι μοναδική, παρενέργεια της καρβαμαζεπίνης. Επιπλέον, η καρβαμαζεπίνη έχει έντονο αντιχολινεργικό αποτέλεσμα, προκαλώντας ξηροστομία, μείωση του δακρύρροιου, ταχυκαρδία, κατακράτηση ούρων, δυσκοιλιότητα. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς είναι ιδιαίτερα ευαίσθητοι σε αυτές τις παρενέργειες.

Παρόλο που η καρβαμαζεπίνη συχνά ανιχνεύεται ως αύξηση στα επίπεδα των ηπατικών ενζύμων στο αίμα, οι ηπατοτοξικές επιδράσεις είναι σπάνιες. Ένα τέτοιο τοξικό αποτέλεσμα μπορεί να λάβει τη μορφή αλλεργικής κοκκιωματώδους ηπατίτιδας με χολόσταση ή άμεση τοξική ηπατίτιδα με νέκρωση του ήπατος χωρίς χολόσταση. Αυτή η επιπλοκή συμβαίνει συνήθως κατά τον πρώτο μήνα της θεραπείας. Η καρβαμαζεπίνη αυξάνει επίσης την έκκριση της αντιδιουρητικής ορμόνης, η οποία οδηγεί σε μείωση της συγκέντρωσης νατρίου στο αίμα.

Ασθενείς που λαμβάνουν καρβαμαζεπίνη, συνιστάται να διεξάγεται τακτική εξέταση αίματος. Λόγω των πρώτων αναφορών σχετικά με τη πιθανότητα λευκοπενίας, οι αρχικές συστάσεις πρότειναν πιο συχνό έλεγχο αίματος, προς το παρόν συνιστάται να γίνεται λιγότερο συχνά - ανάλογα με την ειδική κατάσταση. Το προτεινόμενο σχήμα περιλαμβάνει μια μελέτη πριν από το διορισμό του φαρμάκου σε 1 και 3 μήνες, στη συνέχεια - εάν είναι απαραίτητο. Η εξέταση αίματος περιλαμβάνει κλινική εξέταση αίματος για τον προσδιορισμό του αριθμού των αιμοπεταλίων, τον προσδιορισμό της συγκέντρωσης νατρίου, το επίπεδο των ηπατικών ενζύμων και τη συνολική περιεκτικότητα της καρβαμαζεπίνης στο αίμα.

Η καρβαμαζεπίνη μπορεί να προκαλέσει υποκλινική ή, πιο σπάνια, κλινικά έντονη πολυνευροπάθεια. Μερικοί ασθενείς εμφανίζουν χρόνια δυσλειτουργία του θυρεοειδούς με μείωση του επιπέδου των αντίστοιχων ορμονών και, πιο σπάνια, κλινικά συμπτώματα υποθυρεοειδισμού. Η χρόνια χορήγηση της καρμπαμαζεπίνης αυξάνει τα επίπεδα της ελεύθερης κορτιζόλης και μειώνει το επίπεδο της ωχρινοτρόπου ορμόνης και απαλλαγμένο από ορμόνες φύλου που μπορεί να εξηγήσει την ανάπτυξη της σεξουαλικής δυσλειτουργίας στην εφαρμογή του φαρμάκου. Η καρβαμαζεπίνη κάνει από του στόματος αντισυλληπτικά με χαμηλή περιεκτικότητα σε ορμόνες και μεταβολισμού αναποτελεσματική αλλαγές της βιταμίνης D (αν και υπάρχουν μόνο λίγες αναφορές της συμπτωματικής οστεομαλακίας προκαλούνται από την καρβαμαζεπίνη). Η καρβαμαζεπίνη μπορεί να διαταράξει την αγωγιμότητα της καρδιάς, τόσο στην οξεία όσο και στη χρόνια χορήγηση. Καρδιακή αρρυθμία μπορεί να αντιπροσωπεύονται tahiakardiey κόλπων (εκδήλωση holinoliticheskogo), βραδυαρρυθμίας ή αποκλεισμός του συστήματος καρδιακή αγωγιμότητα. Οι καρδιακές διαταραχές εμφανίζονται συχνά σε ηλικιωμένους ασθενείς ή σε ασθενείς με καρδιακές παθήσεις.

Ο βαθμός διαταραχής των γνωστικών λειτουργιών υπό τη δράση της καρβαμαζεπίνης δεν έχει ακόμη καθοριστεί σαφώς. Γενικά αναγνωρίζεται ότι η καρβαμαζεπίνη έχει λιγότερο έντονη δυσμενή επίδραση στη γνωστική λειτουργία από ότι τα βαρβιτουρικά και τις βενζοδιαζεπίνες. Παρόλο που προηγούμενες μελέτες έδειξαν ότι η καρβαμαζεπίνη παραβιάζει λιγότερο γνωστικές λειτουργίες από τη φαινυτοΐνη, μια μεταγενέστερη ανάλυση αυτών των αποτελεσμάτων έδειξε ότι η επίδραση και των δύο φαρμάκων στη γνωστική λειτουργία είναι συγκρίσιμη. Σε περίπτωση οξείας και χρόνιας χορήγησης καρβαμαζεπίνης, μπορεί επίσης να εμφανιστεί εγκεφαλοπάθεια, παραλήρημα και παρανοειδής ψύχωση.

Η καρβαμαζεπίνη είναι ένα τερατογόνο φάρμακο, προκαλώντας μερικές φορές τις επονομαζόμενες μικρές αναπτυξιακές ανωμαλίες, οι οποίες συνίστανται στα αναπτυξιακά ελαττώματα του προσώπου και των δακτύλων. Τείνουν να υποχωρούν στα πρώτα χρόνια της ζωής τους. Η δυσφαγία στη σπονδυλική στήλη εμφανίζεται σε όχι περισσότερο από το 1% των παιδιών που γεννήθηκαν από μητέρες που έλαβαν καρβαμαζεπίνη. Αν και χαρακτηρισμό φολικό οξύ (0.4-1.0 mg) μπορεί να εμποδίσει την τερατογόνο δράση επί του σχηματισμού της καρβαμαζεπίνης εμβρύου σπονδυλικής στήλης, το αποτέλεσμα αυτό δεν επιβεβαιώθηκε σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες.

Η καρβαμαζεπίνη είναι διαθέσιμη στις ΗΠΑ με τη μορφή μασώμενων δισκίων των 100 mg, 200 mg δισκίων και ενός εναιωρήματος που περιέχει 100 mg σε 5 ml. Πιο πρόσφατα, έχουν χρησιμοποιηθεί κάψουλες παρατεταμένης απελευθέρωσης καρβαμαζεπίνης, οι οποίες μπορούν να ληφθούν δύο φορές την ημέρα. Περιέχουν 100, 200 και 400 mg. Άλλες μορφές δοσολογίας της καρβαμαζεπίνης για χορήγηση από το στόμα θα πρέπει να συνταγογραφούνται 3-4 φορές την ημέρα. Συνιστάται η έναρξη της θεραπείας με μια δόση των 100 mg 3 φορές και στη συνέχεια η ημερήσια δόση αυξάνεται κατά 100-200 mg κάθε 3-7 ημέρες με καλή ανεκτικότητα στα 1200 mg σε τρεις διαιρεμένες δόσεις. Η δόση μπορεί να αυξηθεί έως και 1600 mg / ημέρα και υψηλότερη, αλλά μόνο σε ειδικές περιπτώσεις και ειδικούς που έχουν εμπειρία από τη χρήση αυτής της ένωσης. Παρόλο που έχει αναπτυχθεί μια κλινική μορφή καρβαμαζεπίνης για παρεντερική χορήγηση, αυτή τη στιγμή δεν χρησιμοποιείται στην κλινική πρακτική.

[5], [6], [7], [8],

Οξκαρβαζεπίνη

Δομικά κοντά στην καρβαμαζεπίνη. Η κετο ομάδα που περιέχεται στο μόριο αυτής της ουσίας εμποδίζει την μεταβολική χορήγηση της καρβαμαζεπίνης για να σχηματίσει το 10,11-εποξείδιο, γεγονός που μειώνει τον κίνδυνο παρενεργειών. Οι κλινικές δοκιμές έχουν δείξει ότι η οξκαρβαζεπίνη είναι αποτελεσματική και σχετικά ασφαλής θεραπεία, η οποία μπορεί να συνταγογραφηθεί σε ασθενείς που δεν ανέχονται την καρβαμαζεπίνη. Αν και γενικά, οι παρενέργειες της οξκαρβαζεπίνης είναι παρόμοιες με την καρβαμαζεπίνη, εμφανίζονται λιγότερο συχνά. Η εξαίρεση είναι η υπονατριαιμία, η οποία είναι πιο κοινή με την οξκαρβαζεπίνη από ότι με την καρβαμαζεπίνη.

Μια πρόσφατη μετεγχειρητική μελέτη σε νοσηλευόμενους ασθενείς έδειξε ότι η οξκαρβαζεπίνη παρατείνει τον χρόνο μέχρι την έναρξη της τέταρτης εφαρμογής σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Το φάρμακο έχει εγκριθεί για χρήση στην Ευρώπη και τις Ηνωμένες Πολιτείες.

Το βαλπροϊκό οξύ (βαλπροϊκό) είναι 2-προπυλβαλερικό οξύ, ένα ανάλογο λιπαρού οξέος με μια τελική καρβοξυλική ομάδα. Οι αντιεπιληπτικές ιδιότητες του βαλπροϊκού οξέος ανακαλύφθηκαν τυχαία. Αρχικά, η ουσία χρησιμοποιήθηκε ως διαλύτης για ενώσεις με αναμενόμενη αντιεπιληπτική επίδραση. Όταν όλα τα δοκιμασμένα φάρμακα αποδείχθηκαν αποτελεσματικά, κάτι που ήταν αδύνατο, οι ερευνητές λογικά υπολόγιζαν ότι το δραστικό συστατικό ήταν στην πραγματικότητα ένας διαλύτης. Οι πρώτες κλινικές δοκιμές του βαλπροϊκού οξέος διεξήχθησαν στη Γαλλία το 1964. Στη Γαλλία, το φάρμακο εισήλθε στην φαρμακολογική αγορά το 1967, στις Ηνωμένες Πολιτείες άρχισε να χρησιμοποιείται από το 1978. Ειδική μορφή δοσολογίας στο κέλυφος, διαλυτή στο έντερο, είναι το divalproex νατρίου - έχει χρησιμοποιηθεί στην πράξη από το 1983, από το 1990 το παρασκεύασμα παράγεται για παιδιά με τη μορφή κάψουλων με μικροσφαιρίδια. Ένας τύπος για ενδοφλέβια χορήγηση εμφανίστηκε συγκριτικά πρόσφατα.

Παρόλο που τα ζωικά μοντέλα και τα ζώα, καταδείχθηκε ότι η βαλπροϊκό οξύ - αντιεπιληπτικό φάρμακο ευρέος φάσματος, αυτό σημαίνει χαμηλό δυναμικό, η αποτελεσματική δόση η οποία είναι μερικές εκατοντάδες χιλιοστόγραμμα. Το βαλπροϊκό οξύ αναστέλλει σπασμούς μοντέλο pentilentetrazolovyh μέγιστη επιληπτικές κρίσεις ηλεκτροσόκ και σε εργαστηριακά ζώα, και ο θεραπευτικός δείκτης του φαρμάκου στην περίπτωση αυτή είναι 8,4, η οποία είναι ισοδύναμη με φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη και καρβαμαζεπίνη. Το βαλπροϊκό οξύ είναι κάπως πιο αποτελεσματική σε κρίσεις pentilentetrazolovyh από μέγιστο ηλεκτροσόκ μοντέλο που επιτρέπει να προβλέψουμε την αποτελεσματικότητά του κατά την απουσία επιληψίας. Αναστέλλει επίσης τις χημικώς επαγόμενες κρίσεις, καθώς και τις επιληπτικές κρίσεις που προκαλούνται από το φαινόμενο Kindling.

Σε υψηλές δόσεις, το βαλπροϊκό οξύ αναστέλλει την αφυδρογονάση ηλεκτριμελικής αλδεΰδης, ένα ένζυμο που εμπλέκεται στο μεταβολισμό του GABA. Ωστόσο, αυτό το αποτέλεσμα απαιτεί υψηλότερη συγκέντρωση βαλπροϊκού από εκείνη που συνήθως δημιουργείται στον εγκέφαλο. Μια μεταβλητή επίδραση παρατηρείται επίσης σε σχέση με την ικανότητα ενίσχυσης δυνητικών μετασυναπτικών μεσολαβούμενων από υποδοχέα GABA. Η επίδραση του βαλπροϊκού είναι από πολλές απόψεις παρόμοια με την επίδραση της φαινυτοΐνης και της καρβαμαζεπίνης. Όλα αυτά τα φάρμακα αναστέλλουν γρήγορες επαναλαμβανόμενες απορρίψεις αποπολωμένων νευρώνων, πιθανώς λόγω αλληλεπίδρασης με τα κανάλια νατρίου των νευρώνων. Η αλληλεπίδραση με το ρεύμα ασβεστίου χαμηλού ορίου που είναι υπεύθυνο για επαναλαμβανόμενες απορρίψεις θαλαμίων βηματοδότη μπορεί να υπογραμμίσει την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου σε απουσίες. Επί του παρόντος, εξετάζονται και άλλες πιθανές επιδράσεις φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένης της επίδρασής της στα διαύλους ασβεστίου και της ικανότητας αποκλεισμού της μετάδοσης που προκαλείται από διεγερτικά αμινοξέα.

Το βαλπροϊκό νάτριο και το divalproex απορροφώνται εύκολα μετά την κατάποση, ενώ η συγκέντρωση στο πλάσμα φθάνει σε κορυφή 1-2 ώρες μετά την κατάποση. Αν και η απορρόφηση είναι καλή όταν λαμβάνεται με τροφή - σε αυτή την περίπτωση, η συγκέντρωση φθάνει στο μέγιστο με καθυστέρηση 4-5 ωρών. Η ευκολία απορρόφησης καθιστά δυνατή τη χορήγηση μιας δόσης φόρτωσης βαλπροϊκού οξέος μέσω ρινογαστρικού σωλήνα σε κρίσιμες καταστάσεις. Στην περίπτωση αυτή, η δόση είναι περίπου 20 mg / kg. Όταν η χορήγηση του βαλπροϊκού οξέος από το ορθό απορροφάται εύκολα και χορηγείται στην ίδια δόση. Μετά την απορρόφηση, το βαλπροϊκό νάτριο είναι 85-95% συνδεδεμένο με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, αλλά μόνο η μη δεσμευμένη μορφή διεισδύει στον εγκέφαλο. Η περίοδος μισής απομάκρυνσης από το πλάσμα κυμαίνεται από 5 έως 16 ώρες. Στην περίπτωση αυτή, το θεραπευτικό επίπεδο στον ορό συνήθως κυμαίνεται από 50 έως 100 μg / ml. Ωστόσο, οι σοβαρές κρίσεις μπορεί να απαιτούν υψηλότερες συγκεντρώσεις στο αίμα - μέχρι 150 μg / ml.

Το βαλπροϊκό οξύ μεταβολίζεται από σύζευξη με γλυκουρονικό οξύ στο ήπαρ και την επακόλουθη απέκκριση στα ούρα. Εναρκτήριος ένωσις συζευγμένη επίσης με καρνιτίνη, γλυκίνη και το συνένζυμο Α Μερικώς βαλπροϊκό οξύ υφίσταται επίσης οξείδωση στα μιτοχόνδρια για να σχηματίσουν δύο οξειδωτικών μεταβολιτών - 2-προπυλο-2-pentenoivoy οξύ και 2-προπυλο-4-pentenoivoy οξέων τα οποία κατέχουν αντιεπιληπτική δραστικότητα. Πιστεύεται ότι το πρώτο, επίσης γνωστή ως 2-Ν-βαλπροϊκό οξύ είναι εν μέρει υπεύθυνη για τις θεραπευτικές και τοξικές επιδράσεις του βαλπροϊκού. Αν και η αποτελεσματικότητα είναι συχνά διατηρείται για 1-2 εβδομάδες μετά την αρχική ένωση εξαφανίστηκε από το αίμα, είναι άγνωστο εάν αυτό εξηγείται από τη συσσώρευση των 2-Ν-βαλπροϊκό οξύ δεσμεύσεως μεταβολίτες valytroevoy οξέος ή ιστούς με κάποιες μακροπρόθεσμες φυσιολογικές αλλαγές.

Το βαλπροϊκό οξύ διαφέρει από τα περισσότερα παραδοσιακά αντιεπιληπτικά φάρμακα, εμποδίζοντας, αντί να προκαλεί, ηπατικά μικροσωμικά ένζυμα, γεγονός που αυξάνει την πιθανότητα ορισμένων αλληλεπιδράσεων φαρμάκων. Έτσι, με το διορισμό του βαλπροϊκού οξέος, αυξάνεται η συγκέντρωση φαινοβαρβιτάλης στον ορό, η μη δεσμευμένη φαινυτοΐνη, η λαμοτριγίνη και μερικές φορές η αιθοσουξιμίδη. Με δεδομένο αυτό, όταν προστίθεται βαλπροϊκό οξύ σε φαινοβαρβιτάλη, η δόση του βαρβιτουρικού θα πρέπει να μειωθεί κατά περίπου το ένα τρίτο. Ταυτόχρονα, στην κατάσταση ισορροπίας βαλπροϊκό μειώνει τις συγκεντρώσεις στον ορό των καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη και αυξάνει τη συνολική κλάσμα της καρβαμαζεπίνης, μεταβολίσιμου για να σχηματίσουν 10,11-εποξείδιο. Τα περισσότερα άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα αυξάνουν την ηπατική κάθαρση του βαλπροϊκού, μειώνοντας το επίπεδο στο αίμα. Ως εκ τούτου, η προσθήκη φαινυτοΐνης, φαινοβαρβιτάλης, πριμιδόνης, καρβαμαζεπίνης ή φελβαμικής μπορεί να συνοδεύεται από μείωση της συγκέντρωσης βαλπροϊκού οξέος.

Το βαλπροϊκό οξύ είναι ένα αντιεπιληπτικό φάρμακο με ευρύ φάσμα δράσης, που παρουσιάζεται σε απουσίες, μερικές και δευτερογενώς γενικευμένες κρίσεις, καθώς και κάποιες μυοκλονικές και ατονικές κρίσεις. Είναι το φάρμακο επιλογής στη θεραπεία γενικευμένων κρίσεων σε ασθενείς με νεανική μυοκλονική επιληψία. Το βαλετρικό οξύ μπορεί να χρησιμοποιηθεί τόσο ως ιοθεραπεία όσο και σε συνδυασμό με άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα, συνήθως φαινυτοΐνη ή καρβαμαζεπίνη.

Η θεραπεία με βαλπροϊκό οξύ πρέπει να ξεκινά σταδιακά, κυρίως λόγω της πιθανότητας παρενεργειών από τη γαστρεντερική οδό, οι οποίες είναι σοβαρές εάν το φάρμακο συνταγογραφηθεί αμέσως σε υψηλή δόση. Παρόλο που συνιστάται συνήθως θεραπεία ξεκινώντας από τη δόση των 15 mg / kg / ημέρα σε τρεις διαιρεμένες δόσεις, λαμβάνοντας υπόψη τις υπάρχουσες μορφές δοσολογίας του φαρμάκου, είναι πιο βολικό να συνταγογραφείτε πρώτα 125 mg 2 ή 3 φορές την ημέρα. Στη συνέχεια, η δόση αυξάνεται κατά 125-250 mg κάθε 3-7 ημέρες, ανάλογα με τη σοβαρότητα των επιληπτικών κρίσεων και των παρενεργειών. Η αποτελεσματική δόση σε ενήλικες είναι 250-500 mg από του στόματος 3 φορές την ημέρα ή περίπου 30 mg / kg / ημέρα. Η συνιστώμενη μέγιστη δόση είναι 60 mg / kg / ημέρα. Η θεραπευτική συγκέντρωση στον ορό είναι 50-100 μg / ml, αν και σε σοβαρές περιπτώσεις χρειάζεται μερικές φορές να αυξηθεί στα 150 μg / ml.

Το βαλπροϊκό προκαλεί δερματικά εξανθήματα σε 1-5% των ασθενών. Οι εξανθήσεις συνοδεύονται μερικές φορές από πυρετό και λεμφαδενοπάθεια. Το ηπατοτοξικό αποτέλεσμα είναι πιο σοβαρό ιδιοσυγκρασιακό αποτέλεσμα, που συνήθως αναπτύσσεται εντός 3 μηνών από την έναρξη της θεραπείας. Αν και συχνά ανιχνεύονται αυξημένα ηπατικά ένζυμα, η ηπατοτοξικότητα είναι σπάνια. Η ανάλυση των θανάτων που προκλήθηκαν από ηπατική βλάβη έδειξε ότι συμβαίνουν με συχνότητα 1:50 000 ετησίως. Παρόλο που σε γενικές γραμμές ο δείκτης αυτός είναι σχετικά χαμηλός, σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 3 ετών που λαμβάνουν πολλά φάρμακα, η πιθανότητα ενός θανατηφόρου αποτελέσματος λόγω σοβαρής ηπατικής βλάβης είναι 1: 600. Η 9η περίσταση πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν χορηγείται βαλπροϊκό οξύ σε αυτή την ηλικιακή ομάδα. Αντίθετα, σε ενήλικες που βρίσκονται σε μονοθεραπεία με βαλπροϊκό οξύ, δεν υπάρχει ηπατοτοξικό αποτέλεσμα με θανατηφόρο αποτέλεσμα.

Στο πλαίσιο της θεραπείας με βαλπροϊκό οξύ παρατηρήθηκαν επίσης σποραδικά κρούσματα αιμορραγικής παγκρεατίτιδας και κυστικής ίνωσης. Τα οξεία ιδιοσυγκρασιακά αιματολογικά αποτελέσματα συνίστανται κυρίως στη θρομβοπενία και την αναστολή της συσσωμάτωσης των αιμοπεταλίων. Η ουδετεροπενία και η καταστολή του μυελού των οστών είναι σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες του βαλπροϊκού οξέος.

Στην αρχή της αγωγής οι ανεπιθύμητες ενέργειες σχετίζονται κυρίως με την δυσλειτουργία της γαστρεντερικής οδού και περιλαμβάνουν ναυτία, έμετο, επιγαστρικό δυσφορία, διάρροια. Κατά την εφαρμογή επικαλυμμένων δισκίων διαλύσεως στα έντερα, και τη λήψη του φαρμάκου με τα γεύματα αυτές οι παρενέργειες είναι λιγότερο συχνές. Οι παρενέργειες του κεντρικού νευρικού συστήματος είναι λιγότερο έντονη από ό, κατά τη λήψη φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη ή καρβαμαζεπίνη, αν και ορισμένοι ασθενείς με σημαντική καταστολή, αταξία, διπλωπία, ζάλη, ή, σπανιότερα, εγκεφαλοπάθεια ή ψευδαισθήσεις. Ο ορθοστατικός τρόμος με βαλπροϊκό οξύ είναι πιο έντονος από ότι με άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα.

Με τη μακροπρόθεσμη αποδοχή, η κύρια παρενέργεια που περιορίζει την περαιτέρω χρήση του φαρμάκου είναι η τάση αύξησης του σωματικού βάρους, λιγότερο συχνά μειώνεται. Ο μηχανισμός αύξησης του σωματικού βάρους παραμένει ασαφής. Ορισμένοι εμπειρογνώμονες πιστεύουν ότι ο κύριος ρόλος παίζει η αναστολή της β-οξείδωσης των λιπαρών οξέων και η αύξηση της όρεξης. Με παρατεταμένη χρήση βαλπροϊκού, περιφερικό οίδημα και αλωπεκία είναι πιθανές, μερικοί ασθενείς έχουν επίσης αμηνόρροια και παραβίαση της σεξουαλικής λειτουργίας.

Το βαλπροϊκό οξύ συχνά προκαλεί υπεραμμωνεμία, η οποία δεν αντανακλά κατ 'ανάγκη την ηπατική δυσλειτουργία και μπορεί να σχετίζεται με έναν αποκλεισμό του μεταβολισμού του αζώτου. Η καρνιτίνη, η οποία εμπλέκεται στη μεταφορά λιπαρών οξέων μέσω των μιτοχονδριακών μεμβρανών, μπορεί να αποκαταστήσει την ισορροπία του αζώτου, αν και δεν υπάρχει καμία ένδειξη ότι ο σκοπός αυτής της ένωσης είναι αποτελεσματικός χωρίς την ανεπάρκεια της.

Το βαλπροϊκό οξύ έχει τερατογόνο δράση. Αναφορές ελλείψεων ανάπτυξης νευρικών σωλήνων σε παιδιά των οποίων οι μητέρες έλαβαν βαλπροϊκό οξύ κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εμφανίστηκαν για πρώτη φορά το 1981. Γενικά, το δυσλειτουργικό σύνδρομο εμφανίζεται στο 1-2% των παιδιών των οποίων οι μητέρες έλαβαν το φάρμακο κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της εγκυμοσύνης. Πιστεύεται ότι η λήψη φολικού οξέος μειώνει τον κίνδυνο αυτής της επιπλοκής. Ένα μικρό ποσοστό των απογόνων έχει επίσης και άλλες μικρές ανωμαλίες στην ανάπτυξη του προσώπου και των δακτύλων.

Στις Ηνωμένες Πολιτείες, το βαλπροϊκό οξύ είναι διαθέσιμο με τη μορφή δισκίων 250 mg και σιροπιού που περιέχει 250 mg του νατριούχου άλατος του βαλπροϊκού σε 5 ml του διαλύματος. Το παράγωγο του βαλπροϊκού οξέος divalproex sodium είναι διαθέσιμο με τη μορφή καψουλών με 125 mg μικροκοκκία και 125, 250, 500 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης. Πρόσφατα αναπτύχθηκε επίσης μια μορφή για παρεντερική χορήγηση (100 mg / ml σε φιαλίδιο των 5 ml). Παρεντερικά, το φάρμακο χορηγείται με έγχυση με ρυθμό 20 mg / λεπτό σε δόση ισοδύναμη με εκείνη που δόθηκε από το στόμα.

Succinimides

Η αιθοσουξιμίδη, χημικά κοντά στη φαινυτοΐνη, είναι το φάρμακο επιλογής για απουσίες (petit mal).

Το αιθοσουξιμίδιο παρεμποδίζει τις επιληπτικές κρίσεις της πεντυλενοτετραζόλης, αλλά όχι τις επιληπτικές κρίσεις που προκαλούνται από τη μέγιστη ενεργοποίηση του ηλεκτροσόκ ή της περιέλιξης της αμυγδαλής. Είναι επίσης σχετικά ανεπαρκής στις κρίσεις που προκαλούνται από δικουκουλλίνη, Ν-μεθυλο-ϋ-ασπαρτάτη, στρυχνίνη ή αλλυλγλυκίνη.

Το φάσμα δράσης του αιθοσουξιμιδίου είναι στενότερο από αυτό των περισσοτέρων άλλων αντιεπιληπτικών φαρμάκων. Είναι αποτελεσματική στην ουσιαστική απουσία κρίσεων αιθοσουξιμίδη και, σε μικρότερο βαθμό, σε μυοκλονικές και ατονικές κρίσεις, αλλά καμία επίδραση σε άλλους τύπους επιληπτικών κρίσεων. Αυτή η εκλεκτικότητα υποδεικνύει ότι το φάρμακο προσβάλλει κυρίως το θαλαμοφλοιωδών ρυθμιστικό σύστημα που παράγει ρυθμική δραστηριότητα ακίδα-κύματος. Θαλαμικών συστήματα νευρώνες έχουν έναν ειδικό τύπο του διαύλου ιόντων - χαμηλού κατωφλίου διαύλων ασβεστίου τύπου Τ, τα οποία προκαλούν νευρωνική εκκενώσεως κατά την αλλαγή του δυναμικού της μεμβράνης - κατά τη στιγμή που η σχετική εκπόλωση υπερπόλωση αντικατασταθεί. Αιθοσουξιμίδιο μερικώς μπλοκ τα κανάλια ασβεστίου χαμηλού κατωφλίου και μπορεί έτσι να αναστέλλουν την κορυφή δραστικότητα κύμα που δημιουργείται θαλαμοφλοιωδών συστήματος.

Παρά το γεγονός ότι έχουν διαφορετικές υποθέσεις έχουν προταθεί για να εξηγήσουν την ευεργετική δράση της αιθοσουξιμίδη με απουσίες, κανένας από αυτούς δεν θα μπορούσε να επιβεβαιωθεί. Έτσι, υποθέτουμε ότι η επίδραση των αιθοσουξιμίδιο συνδέεται με την ικανότητά της να αναστέλλει τη σύνθεση του GABA στον εγκέφαλο, καθώς και τη δραστηριότητα των νατρίου-καλίου εξαρτώμενες από ATP διαύλους στη μεμβράνη, αλλά η δράση αυτή παρατηρείται μόνο σε πολύ υψηλές συγκεντρώσεις, η οποία συνήθως δεν επιτυγχάνεται στον εγκέφαλο κατά τη λήψη παρασκευή. Επιπτώσεις στο ΟΑΒΑνεργικό, γλουταμινεργικό και ντοπαμινεργική διαβίβαση δεν αρκεί για να εξηγήσει την δράση του αιθοσουξιμίδη.

Το αιθοσουξιμίδιο είναι μια υδατοδιαλυτή ουσία που απορροφάται εύκολα μετά την κατάποση. Η μέγιστη συγκέντρωση στο αίμα επιτυγχάνεται 1-4 ώρες μετά τη χορήγηση. Όταν χρησιμοποιείται το σιρόπι, το φάρμακο απορροφάται πιο γρήγορα από ό, τι κατά τη λήψη των καψακίων. Αιθοσουξιμίδιο κατανεμημένα στο χώρο ισοδύναμο με το συνολικό όγκο του νερού στο σώμα, όπου τουλάχιστον το 10% του φαρμάκου συνδέεται προς πρωτεΐνες ορού. Διαπερνά εύκολα τον φραγμό αίματος-εγκεφάλου, έτσι ώστε η συγκέντρωση στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό είναι περίπου ίση με τη συγκέντρωση του ορού. Παιδιατρική ημιπερίοδος αιθοσουξιμίδιο 30-40 ώρες στους ενήλικες - 40-60 ώρες Περίπου το 20% αιθοσουξιμίδιο απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα και το υπόλοιπο μεταβολίζεται κυρίως μέσω της οξείδωσης .. Εντοπίστηκαν 4 μεταβολίτες που σχηματίστηκαν με τη συμμετοχή του ηπατικού συστήματος ενζύμου CYP3A. Όλα αυτά είναι φαρμακολογικά ανενεργά. Αιθοσουξιμίδιο ένα πολύ μικρότερο βαθμό από ό, τι άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα, αλληλεπιδρούν με άλλα φάρμακα, όπως μόνο ένα μικρό βαθμό συνδέεται με τις πρωτεΐνες του ορού. Μεταβλητότητα παρατηρείται αλληλεπίδραση μεταξύ αιθοσουξιμίδιο, αφενός, και η φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, καρβαμαζεπίνη, βαλπροϊκό οξύ, από την άλλη πλευρά, ωστόσο, αυτή η αλληλεπίδραση παρατηρείται δεν είναι σταθερή και συνήθως έχει κλινική σημασία. Στην επένδυση στο φάρμακο σημείωσε την δυνατότητα αύξησης της συγκέντρωσης της φαινυτοΐνης στον ορό με την προσθήκη αιθοσουξιμίδιο.

Η αιθοσουξιμίδη ενδείκνυται σε απουσίες. Παρόλο που δεν υπάρχουν τυπικά όρια ηλικίας σε σχέση με αυτή την ένδειξη, τέτοιες κρίσεις εμφανίζονται συνήθως σε παιδιά τα οποία συχνά είναι συνταγογραφούμενα αιθοσουξιμίδιο. Νωρίτερα, το αιθοσουξιμίδιο χρησιμοποιήθηκε επίσης σε συνδυασμό απουσιών και τονικοκλονικών κρίσεων, συνήθως μαζί με φαινυτοΐνη. Επί του παρόντος, στην περίπτωση αυτή, κατά κανόνα, καταφεύγουν στη θεραπεία με βαλπροϊκό οξύ. Λόγω της πιθανότητας ηπατοτοξικής επίδρασης στα παιδιά με βαλπροϊκό οξύ, το σχετικά υψηλό κόστος, το αιθοσουξιμίδιο παραμένει το φάρμακο επιλογής για επιληψία, που εκδηλώνεται μόνο με απουσία. Το βαλπροϊκό οξύ είναι το φάρμακο επιλογής όταν συνδυάζονται απουσίες με άλλους τύπους σπασμών ή άτυπες απουσίες.

Σε ασθενείς ηλικίας 3-6 ετών, η αρχική δόση αιθοσουξιμιδίου είναι 250 mg μία φορά την ημέρα (με τη μορφή κάψουλων ή σιροπιού). Κάθε 3-7 ημέρες η δόση αυξάνεται κατά 250-500 mg, συνήθως μέχρι 20 mg / kg / ημέρα. Η θεραπευτική συγκέντρωση στο αίμα είναι συνήθως 40 έως 100 μg / ml, αλλά σε ανθεκτικές περιπτώσεις πρέπει να αυξηθεί στα 150 μg / ml. Αυτή η αναλογία είναι κοντά στη θεραπευτική συγκέντρωση του βαλπροϊκού οξέος. Λόγω της μακράς περιόδου μισής αποβολής, το αιθοσουξιμίδιο μπορεί να λαμβάνεται μία φορά την ημέρα. Ωστόσο, όταν εμφανίζονται ανεπιθύμητες ενέργειες (ναυτία, έμετος), συνιστάται να αλλάξετε από 2 σε 4 φορές. Η κλασματική χορήγηση είναι χρήσιμη στην αρχή της θεραπείας, επιτρέποντας την ελαχιστοποίηση των παρενεργειών. Η συχνότερη δοσοεξαρτώμενη επίδραση του αιθοσουξιμιδίου είναι η δυσφορία στην κοιλιακή χώρα. Επιπλέον, το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει ανορεξία, απώλεια βάρους, υπνηλία, ζάλη, ευερεθιστότητα, αταξία, κόπωση, hiccough. Ένα μικρό ποσοστό παιδιών εμφανίζει ψυχιατρικές παρενέργειες με τη μορφή συμπεριφορικών αλλαγών, επιθετικότητας, λιγότερων ψευδαισθήσεων, αυταπάτων ή σοβαρής κατάθλιψης. Η επίδραση του αιθοσουξιμιδίου στις γνωστικές λειτουργίες αξιολογήθηκε σε λίγες μόνο μελέτες. Είναι, προφανώς, λιγότερο σημαντικό από αυτό των βαρβιτουρικών.

Οι διεγχειρητικές παρενέργειες που σχετίζονται με τη χρήση του αιθοσουξιμιδίου περιλαμβάνουν δερματικά εξανθήματα, πολύμορφο ερύθημα, σύνδρομο Stevens-Johnson. Περιστασιακά, το αιθοσουξιμίδιο, όπως και άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα, προκαλεί σύνδρομο τύπου λύκου. Μεταξύ των πιο σοβαρών αλλά σπάνιων ανεπιθύμητων ενεργειών του αιθοσουξιμιδίου, είναι απαραίτητο να αντιστραφεί η καταστολή της αιμοποίησης, συμπεριλαμβανομένης της απλαστικής αναιμίας και της θρομβοκυτταροπενίας. Λόγω αυτής της πιθανότητας, συνιστάται η περιοδική κλινική ανάλυση αίματος για τη θεραπεία των ναρκωτικών. Η μείωση του αριθμού των κοκκιοκυττάρων είναι μάλλον μια εξαρτώμενη από τη δόση μεταβατική απόκριση και όχι η αρχική εκδήλωση της απλαστικής αναιμίας, ωστόσο, αυτή η παρενέργεια απαιτεί τακτική παρακολούθηση.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες με παρατεταμένη χρήση αιθοσουξιμιδίου παρατηρούνται λιγότερο συχνά από ό, τι με τη χρήση άλλων αντιεπιληπτικών φαρμάκων. Υπάρχουν ξεχωριστές περιγραφές για περιπτώσεις θυρεοειδίτιδας, ανοσοποιητικής νεφρικής βλάβης, μείωση στο επίπεδο των κορτικοστεροειδών στον ορό, εξωπυραμιδικές διαταραχές. Υπάρχουν περιπτώσεις όπου η αιθοσουξιμίδη συνέβαλε στην αύξηση των επιληπτικών κρίσεων. Αυτή η επίδραση μπορεί να συμβεί σε ασθενείς με άτυπες απουσίες και να προκαλέσει προηγουμένως απούσα γενικευμένες τονικές-κλονικές, αλλά όλο και περισσότερο επιδεινούμενη κατάσταση που παρατηρείται σε ασθενείς με μυοκλονικές και εστιακές επιληπτικές κρίσεις.

Αιθοσουξιμίδιο μπορεί να προκαλέσει τερατογόνο δράση, η οποία διευκολύνεται από την απουσία δέσμευσης με τις πρωτεΐνες ορού και υδροφιλικότητα να διευκολύνει τη διείσδυση του φαρμάκου μέσω του πλακούντα και στο μητρικό γάλα. Αν και δεν υπάρχει σαφής απόδειξη της ικανότητας της αιθοσουξιμίδιο (ξεχωριστά από άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα) επάγουν τερατογένεση, κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, το φάρμακο αυτό πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο όταν η θεραπευτική του δράση είναι σαφώς μεγαλύτερο από τον κίνδυνο πιθανών επιπλοκών.

Η αιθοσουξιμίδη θα πρέπει να αποσυρθεί σταδιακά για να αποφευχθεί η αύξηση των απουσιών ή η εμφάνιση απουσίας.

Στις ΗΠΑ, το αιθοσουξιμίδιο είναι διαθέσιμο σε κάψουλες των 250 mg και σιρόπι που περιέχει 250 mg σε 5 ml. Η αρχική δόση σε παιδιά ηλικίας από 3 έως 6 ετών είναι 250 mg την ημέρα, σε άτομα άνω των 6 ετών, 500 mg. Η ημερήσια δόση αυξάνεται κατά 250 mg κάθε 3-7 ημέρες μέχρις ότου επιτευχθεί θεραπευτική ή τοξική δράση, μέχρι το μέγιστο 1,5 g / ημέρα. Παρόλο που η θεραπεία συνήθως ξεκινά με 2-3 φορές χορήγηση του φαρμάκου, στο μέλλον, με καλή ανεκτικότητα του ασθενούς μπορεί να μεταφερθεί σε μία μόνο δόση του φαρμάκου. Η βέλτιστη δόση είναι συνήθως 20 mg / kg / ημέρα.

Άλλα ηλεκτριμίδια

Εκτός από το αιθοσουξιμίδιο, χρησιμοποιούνται δύο άλλες ηλεκτριμίδες, η μετσουξιμίδη και η φενσουξιμίδη, στην κλινική πρακτική. Αιθοσουξιμίδιο - λίγο περισσότερο δραστήρια από άλλα ηλεκτριμίδια μοντέλο pentilentetrazolovyh επιληπτικών κρίσεων σε πειραματικά ζώα, και ως εκ τούτου πιο αποτελεσματική στην κατασχέσεις απουσία σε ανθρώπους. Αντίθετα, το metsuksimid - το πιο αποτελεσματικό από τα succinimides στις κρίσεις, που προκλήθηκε από το μέγιστο ηλεκτρικό σοκ. Αυτό μας επιτρέπει να το προτείνουμε ως φάρμακο δεύτερης γραμμής στη θεραπεία μερικών επιληπτικών κρίσεων.

Η μετσουξιμίδη απορροφάται καλά μετά την κατάποση, με τη συγκέντρωση στο αίμα να γίνεται μέγιστη 1-4 ώρες μετά τη χορήγηση. Το φάρμακο μεταβολίζεται γρήγορα στο ήπαρ και εκκρίνεται στα ούρα. Ο δραστικός μεταβολίτης, το N-desmethylmetussuximide, έχει περίοδο ημι-εξάλειψης 40 έως 80 ώρες. Αρκετοί άλλοι μεταβολίτες μπορεί επίσης να έχουν κλινική επίδραση. Ο μηχανισμός δράσης του metsuximide είναι πιθανώς παρόμοιος με τον αιθοσουξιμίδιο.

Το Metsuximide ενδείκνυται για απουσίες και χρησιμοποιείται ως φάρμακο δεύτερης ή τρίτης γραμμής σε αυτή την κατάσταση. Το μετσουξιμίδιο χρησιμοποιείται επίσης στη θεραπεία σύνθετων μερικών επιληπτικών κρίσεων ανθεκτικών στη θεραπεία. Η θεραπεία αρχίζει συνήθως με δόση 300 mg / ημέρα, κατόπιν αυξάνεται κατά 150-300 mg / ημέρα κάθε 1-2 εβδομάδες έως ότου επιτευχθούν θεραπευτικές ή τοξικές επιδράσεις έως 1200 mg / ημέρα. Η συγκέντρωση στον ορό του metsuximide είναι συνήθως τόσο μικρή ώστε δεν μπορεί να μετρηθεί. η θεραπευτική συγκέντρωση του Ν-δεσμεθυλομεθοξυσουϊμιδίου κυμαίνεται από 10 έως 50 μg / ml. Το μετσουξιμίδιο αυξάνει τη συγκέντρωση φαινυτοΐνης και φαινοβαρβιτάλης στον ορό και επίσης ενισχύει τη μετατροπή της καρβαμαζεπίνης στο 10,11-εποξείδιο.

Παρενέργειες παρατηρήθηκαν κατά τη λήψη metsuksimida σχετικά συχνές και περιλαμβάνουν υπνηλία, ζάλη, αταξία, γαστρεντερικές διαταραχές, να μειώσει τον αριθμό των κυττάρων του αίματος, δερματικά εξανθήματα (συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Stevens-Johnson). Άλλες παρενέργειες είναι πιθανές από αυτές που προκαλούνται από το αιθοσουξιμίδιο.

Το Fensuksimid εμφανίζεται σε απουσίες, αλλά μερικές φορές μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως φάρμακο δεύτερης ή τρίτης γραμμής για άλλους τύπους επιληπτικών κρίσεων. Το φάρμακο διατίθεται σε κάψουλες των 500 mg. Η αρχική δόση είναι συνήθως 500 mg / ημέρα, στη συνέχεια αυξάνεται κάθε 3-7 ημέρες μέχρι να επιτευχθεί το αποτέλεσμα, το μέγιστο σε ενήλικες έως 1 g 3 φορές την ημέρα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι οι ίδιες με εκείνες που λαμβάνουν το αιθοσουξιμίδιο και το metsuximide.

Felbamat

Felbamate - 2-φαινυλ-1,3-προπανοδιόλη-δικαρβαμικός εστέρας - ήταν το πρώτο αντιεπιληπτικό φάρμακο που εισήχθη στην ευρεία πρακτική μετά από βαλπροϊκό οξύ. Προς το παρόν, προτού συνταγογραφηθεί το φάρμακο, είναι απαραίτητο να ειδοποιηθεί ο ασθενής για πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και να αποκτήσει συνειδητή συναίνεση από αυτόν. Τα τελευταία χρόνια, η δημοτικότητα του φαρμάκου έχει αυξηθεί ελαφρά.

Το Felbamate αναπτύχθηκε ως ανάλογο του meprobamate, ενός ηρεμιστικού που χρησιμοποιείται ευρέως πριν από την εμφάνιση των βενζοδιαζεπινών. Το Felbamate είναι δραστικό έναντι επιληπτικών κρίσεων που προκαλούνται από μέγιστο ηλεκτροσόκ σε ποντίκια και αρουραίους, καθώς και με επιληπτικές κρίσεις πεντυλενοτετραζόλης, αν και στην τελευταία περίπτωση είναι λιγότερο αποτελεσματική. Το felbamate επίσης μπλοκ επιθέσεις που προκαλείται από άλλους σπασμωδικό, αναστέλλει την ενεργοποίηση του προσάναμμα αμυγδαλή, μειώνει τις εστιακές κινητικές κρίσεις σε ποντικούς προκαλούνται από την έκθεση σε schdroksida αλουμινίου στον εγκεφαλικό φλοιό. Στις τοξικολογικές μελέτες σε ζώα, σημειώθηκε η ασφάλεια του felbamate, γεγονός που οδήγησε σε εσφαλμένη εμπιστοσύνη στην καλή ανεκτικότητα του φαρμάκου.

Το Felbamate αλληλεπιδρά με τα κανάλια νατρίου των νευρώνων και τους υποδοχείς των διεγερτικών αμινοξέων. Η επίδραση του felbamate σε κανάλια νατρίου είναι παρόμοια με αυτή της καρβαμαζεπίνης και της φαινυτοΐνης. Το Felbamate αναστέλλει παρατεταμένες εκκενώσεις νευρώνων, πιθανόν λόγω του γεγονότος ότι επιμηκύνει την περίοδο κατά την οποία το κανάλι βρίσκεται σε αδρανή κατάσταση. Το Felbamate επίσης δεσμεύει τη θέση δέσμευσης γλυκίνης, η οποία ρυθμίζει τη δραστηριότητα των υποδοχέων τύπου γλουταμικού ΝΜϋΑ στον εγκέφαλο. Επιπροσθέτως, το felbamate μπλοκάρει άμεσα τους παλιούς υποδοχείς γλουταμινικού. Λόγω αυτών των επιδράσεων, το felbamate μπορεί να έχει νευροπροστατευτικά και αντιεπιληπτικά αποτελέσματα.

Το Felbamate απορροφάται καλά μετά την κατάποση, παρά την περιορισμένη διαλυτότητα στο νερό. Λόγω της λιποφιλικότητάς της, διασχίζει εύκολα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και το επίπεδο στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό αντιστοιχεί περίπου στη συγκέντρωση στον ορό. Περίπου το 25% της δόσης σχετίζεται με τις πρωτεΐνες του ορού. η περίοδος μισής εξάλειψης κυμαίνεται από 1 έως 22 ώρες. Αν και το φάρμακο δεν φαίνεται να επάγει ένζυμα υπεύθυνα για το δικό του μεταβολισμό, σε σχέση με το υπόβαθρο της χορήγησης άλλων μέσων που προκαλούν μικροσωμικά ένζυμα, η περίοδος μισής εξάλειψης του felbamate μπορεί να μειωθεί από 20 σε 14 ώρες. Ο κατά προσέγγιση όγκος της κατανομής φελμπανάτης είναι 0,8 l / kg. Αν και δεν υπήρχε σαφής συσχέτιση μεταξύ της συγκέντρωσης του φαρμάκου και του θεραπευτικού αποτελέσματος, κλινικές μελέτες υποδεικνύουν ότι η θεραπευτική συγκέντρωση μπορεί να κυμαίνεται από 40 έως 100 μg / ml.

Το Felbamate υποβάλλεται σε μεταβολισμό πρώτης τάξης με το σύστημα των ενζύμων των ηπατικών μικροσωμάτων. Προκαλεί ηπατικά μικροσωμικά ένζυμα και μπορεί να ενισχύσει το μεταβολισμό άλλων φαρμάκων που χρησιμεύουν ως υποστρώματα για αυτά τα ίδια ένζυμα. Μεταξύ των μεταβολιτών του felbamate είναι το μονοκαρβαμικό και το συζευγμένο felbamate, καθώς και αρκετές άλλες ενώσεις που σχηματίζονται σε μικρότερη ποσότητα. Περίπου το 50% της απορροφούμενης δόσης αποβάλλεται αμετάβλητα στα ούρα.

Η αλληλεπίδραση του felbamate με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα μπορεί να έχει μεγάλη κλινική σημασία. Γενικά, αυξάνει τη συγκέντρωση ορού άλλων αντιεπιληπτικών φαρμάκων, ιδιαίτερα της φαινυτοΐνης, του βαλπροϊκού οξέος και των βαρβιτουρικών, κατά 20-50%. Όταν συνδυάζεται με καρβαμαζεπίνη, η ίδια η συγκέντρωση της καρβαμαζεπίνης μειώνεται, αλλά το επίπεδο του 10,11-εποξειδίου συνήθως αυξάνεται. Ορισμένες από αυτές τις αλληλεπιδράσεις εμφανίζονται στο επίπεδο ενζύμου υδροξυλάσης εποξειδίου, το οποίο εμπλέκεται στον μεταβολισμό της καρβαμαζεπίνης, του 10,11-εποξειδίου και της φαινυτοΐνης. Από την άλλη πλευρά, η φαινυτοΐνη και η καρβαμαζεπίνη αυξάνουν τον μεταβολισμό του felbamate, γεγονός που οδηγεί σε μείωση του επιπέδου του ορού κατά 15-30%. Το Felbamate επηρεάζει επίσης τη συγκέντρωση ορού ορισμένων άλλων φαρμάκων, ειδικά εάν ανταγωνίζονται για τα ίδια μικροσωμικά ένζυμα. Ιδιαίτερα σημαντικό είναι το γεγονός ότι το felbamate επιβραδύνει το μεταβολισμό του Coumadin και μπορεί να ενισχύσει την επίδρασή του.

Η αποτελεσματικότητα του felbamate αξιολογήθηκε κυρίως με μερικές κρίσεις με ή χωρίς δευτερογενή γενίκευση. Αυτό ήταν το πρώτο αντιεπιληπτικό φάρμακο που χρησιμοποιήθηκε για τη διεξαγωγή της προεγχειρητικής δοκιμασίας - συνταγογραφήθηκε στον ασθενή στο τέλος της προεγχειρητικής παρακολούθησης. Το φάρμακο προκάλεσε θετική επίδραση στο 40-45% των ασθενών με μερικές κρίσεις. Η αποτελεσματικότητα του felbamate σε μερικές επιληπτικές κρίσεις σε σύγκριση με το βαλπροϊκό οξύ καταδείχθηκε σε μια μελέτη που διεξήχθη σε εξωτερικούς ασθενείς. Σε άλλη μελέτη, αποδείχθηκε ότι είναι αποτελεσματική σε ασθενείς με σύνδρομο Lennox-Gastaut σε ασθενείς με πολυμορφικές (τονικές, ατονικές και άλλες) κρίσεις ανθεκτικές στα αντιεπιληπτικά φάρμακα που είχαν χρησιμοποιηθεί προηγουμένως. Σε μικρές κλινικές δοκιμές, έχει επίσης αποδειχθεί ότι η φελβαμάτη μπορεί επίσης να είναι χρήσιμη σε απουσίες και νεανική μυοκλονική επιληψία, γεγονός που της επιτρέπει να θεωρείται ένα ευρέως φάσματος αντιεπιληπτικό φάρμακο.

Το Felbamate διατίθεται σε δισκία των 400 και 600 mg. Λόγω του κινδύνου σοβαρής τοξικής επίδρασης, το φάρμακο πρέπει να χορηγείται μόνο αφού άλλες θεραπευτικές επιλογές έχουν αποδειχθεί αναποτελεσματικές. Ανάλογα με τον επείγοντα χαρακτήρα της κατάστασης, η θεραπεία αρχίζει με δόση 300 ή 600 mg 2 φορές την ημέρα. Στη συνέχεια, η δόση αυξάνεται κατά 300-600 mg κάθε 1-2 εβδομάδες, συνηθέστερα μέχρι 1200 mg 3 φορές την ημέρα. Μερικοί ασθενείς χρειάζονται χαμηλότερες δόσεις για να επιτύχουν το αποτέλεσμα, ενώ άλλοι απαιτούν αύξηση της δόσης στα 4.800 mg / ημέρα ή ατομικό όριο ανοχής. Στα παιδιά, η αρχική δόση είναι 15 mg / kg / ημέρα, μετά αυξάνεται εβδομαδιαίως κατά 30-45 mg / kg / ημέρα, μέγιστα στα 3000 mg / ημέρα. Η λήψη του φαρμάκου μαζί με τα τρόφιμα μπορεί να μειώσει την πιθανότητα παρενεργειών από το γαστρεντερικό σωλήνα. Σε ασθενείς που λαμβάνουν felbamate, απαιτείται τακτική κλινική ανάλυση δειγμάτων αίματος και ήπατος.

Σε τοξικολογικές μελέτες σε αρουραίους, η θανατηφόρα δόση felbamate δεν καθορίστηκε, καθώς ακόμη και μια μεγάλη δόση του φαρμάκου δεν προκάλεσε επικίνδυνες επιπλοκές. Ωστόσο, μετά την εφαρμογή στην πράξη, αποδείχθηκε ότι το φάρμακο είναι ικανό να προκαλέσει πολύ σοβαρές παρενέργειες στους ασθενείς. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη δόση περιλαμβάνουν δυσλειτουργία του γαστρεντερικού συστήματος, απώλεια βάρους, κεφαλαλγία, αϋπνία, συμπεριφορικές αλλαγές στα παιδιά. Το Felbamate έχει μικρότερη δυσμενή επίδραση στη γνωστική λειτουργία και στη συνολική δραστικότητα σε σχέση με άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα. Στην πραγματικότητα, μπορεί να βελτιώσει ακόμη περισσότερο τη μάθηση και τη μνήμη. Ενώ για ορισμένους ασθενείς, η απώλεια βάρους μπορεί να είναι ένα επιθυμητό αποτέλεσμα, για άλλους αυτό το αποτέλεσμα είναι δυσμενές. Όταν εμφανίζεται η αϋπνία, η τελευταία δόση του φαρμάκου πρέπει συχνά να μεταφερθεί στη διάρκεια της ημέρας. Λόγω της πιθανότητας ναυτίας, το φάρμακο πρέπει να λαμβάνεται με τροφή ή sucralfate. Με πονοκέφαλο, χρησιμοποιήστε συμβατικά αναλγητικά. Η πιθανότητα παρενεργειών κατά τη λήψη του felbamate είναι πολύ υψηλότερη όταν συνδυάζεται με άλλα φάρμακα, γεγονός που καθορίζεται από τη δυνατότητα αλληλεπίδρασης φαρμάκου.

Περίπου 1500 ασθενείς συμμετείχαν σε κλινικές δοκιμές με felbamate πριν από την κυκλοφορία τους στην αγορά, συμπεριλαμβανομένων 366 ατόμων που έλαβαν το φάρμακο σε δύο μελέτες αξιολογώντας την αποτελεσματικότητα της μονοθεραπείας. Κατά μέσο όρο, σε αυτές τις μελέτες, οι ασθενείς έλαβαν το φάρμακο για περίπου 1 χρόνο. Το 12% των ασθενών αποχώρησε από κλινικές δοκιμές εξαιτίας παρενεργειών. Επιπλέον, δεν υπήρξαν σημαντικές ανωμαλίες στις κλινικές εξετάσεις αίματος ή στις δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας, εκτός από μερικές περιπτώσεις παροδικής λευκοπενίας, θρομβοπενίας ή αναιμίας. Σε κλινικές δοκιμές, δεν παρατηρήθηκε καμία περίπτωση απλαστικής αναιμίας. Ωστόσο, μέχρι σήμερα έχουν αναφερθεί 31 περιπτώσεις απλαστικής αναιμίας που σχετίζονται με felbamate. Όλα αυτά χρονολογούνται από το 1994. Για την περίοδο 1995-1997, ο κατασκευαστής δεν ενημέρωσε για οποιαδήποτε πρόσθετη περίπτωση. Κατά μέσο όρο, διαπιστώθηκε απλαστική αναιμία 6 μήνες μετά την έναρξη του felbamate (η εξάπλωση ήταν 2,5 έως 12 μήνες). Οι περισσότεροι ασθενείς που ανέπτυξαν αυτή την επιπλοκή είχαν προηγούμενες ανοσολογικές διαταραχές, άλλοι είχαν σοβαρές ασθένειες ή προηγούμενα επεισόδια αιματολογικών επιπλοκών με τη χρήση άλλων αντιεπιληπτικών φαρμάκων. Παρ 'όλα αυτά, δεν βρέθηκε ειδικός προγνωστικός παράγοντας που να προκαθορίζει την ανάπτυξη της απλαστικής αναιμίας. Από τους 31 ασθενείς με απλαστική αναιμία, 8 πέθαναν από αυτή την επιπλοκή.

Σε 14 ασθενείς με θεραπεία με φελβαμάτη, αναπτύχθηκε σοβαρό ηπατοτοξικό αποτέλεσμα σε 0,5-10 μήνες. Παρόλο που οι περισσότεροι από αυτούς τους ασθενείς έλαβαν ταυτόχρονα διάφορα φάρμακα, αρκετοί πήραν μόνο φελμπατ.

Ο κίνδυνος απλαστικής αναιμίας και ηπατικής βλάβης περιόρισε σημαντικά τη χρήση του felbamate και σχεδόν οδήγησε στην απόσυρση του φαρμάκου από την αγορά. Ωστόσο, πολλοί ασθενείς και οι ομάδες υποστήριξής τους πίστευαν ότι σε ορισμένες περιπτώσεις ήταν το μόνο αποτελεσματικό και ανεκτό φάρμακο και επέμεινε ότι το felbamate παραμένει διαθέσιμο. Ωστόσο, δεδομένου του κινδύνου, οι ασθενείς καλούνται να υπογράψουν μια συνειδητή συναίνεση πριν από το διορισμό του felbamate. Ο κατασκευαστής συστήνει τη διενέργεια κλινικής δοκιμής αίματος και ηπατικών εξετάσεων κάθε 1-2 εβδομάδες με φόντο λήψης felbamate, αν και αυτό είναι ενοχλητικό για τους περισσότερους ασθενείς. Θεωρείται ότι ο κίνδυνος επιπλοκών μειώνεται μετά από ένα χρόνο θεραπείας και, κατά συνέπεια, μειώνεται η ανάγκη για εργαστηριακή παρακολούθηση. Επιπλέον, δεν υπάρχει καμία ένδειξη ότι η εργαστηριακή παρακολούθηση θα μειώσει την πιθανότητα ανάπτυξης απλαστικής αναιμίας ή ηπατοτοξικού αποτελέσματος. Ωστόσο, ο κλινικός ιατρός και ο ασθενής θα πρέπει να αναπτύξουν ένα εργαστηριακό πρόγραμμα ελέγχου που θα τους ταιριάζει και στους δύο. Οι ασθενείς και οι συγγενείς τους θα πρέπει επίσης να προειδοποιούνται για την ανάγκη άμεσης αναφοράς όταν εμφανίζονται ασυνήθιστες λοιμώξεις, αιμορραγία, μώλωπες, χλιδή ή ίκτερος.

Το Felbamate απελευθερώνεται με τη μορφή δισκίων 400 και 600 mg και ενός εναιωρήματος για χορήγηση από το στόμα που περιέχει 600 mg σε 5 ml.

[9], [10], [11], [12], [13], [14],

Gabapentin

Το 1993, το 1993, εισήχθη στην Αμερική το Gabapentin - το οξικό 1-αμινομεθυλοκυκλοεξάνιο. Το φάρμακο είναι ένα ανάλογο του GABA και η δομή του δακτυλίου κυκλοεξανίου έχει σχεδιαστεί για να διευκολύνει τη διείσδυση στον εγκέφαλο. Gabapentin χρησιμοποιείται ως βοήθημα στην μερική και δευτερευόντως γενικευμένων κρίσεων, καθώς και ένα αριθμό καταστάσεων των μη επιληπτικών φύσης, συμπεριλαμβανομένων των συνδρόμων πόνου, διπολική διαταραχή, το σύνδρομο ανήσυχων ποδιών.

Αν και η γκαμπαπεντίνη αναπτύχθηκε ως ανάλογο του GABA, έχει χαμηλή συγγένεια για υποδοχείς GABA και ένζυμα υπεύθυνα για τη σύνθεση και την αποικοδόμηση αυτού του νευροδιαβιβαστή. Έχει επίσης ελάχιστη επίδραση στα postsynaptic δυναμικά των φρένων με τη μεσολάβηση του GABA. Προτείνεται ότι η δράση της γκαμπαπεντίνης συνδέεται με την αύξηση της ενδοκυτταρικής συγκέντρωσης του GABA, λόγω της επίδρασης στο σύστημα μεταφοράς αμινοξέων. Αυτό το σύστημα, το οποίο φέρει μεγάλα ουδέτερα αμινοξέα, όπως η L-φαινυλαλανίνη και η λευκίνη, βρίσκεται στις μεμβράνες των νευρώνων και των νευρογλοιακών κυττάρων. Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης της γκαμπαπεντίνης με έναν φορέα στο λεπτό έντερο και τον εγκέφαλο συνεχίζει να μελετάται. Οι θέσεις πρόσδεσης της ραδιενεργής γαβαπεντίνης στον εγκέφαλο είναι διαφορετικές από εκείνες με τις οποίες αλληλεπιδρούν οι γνωστοί νευροδιαβιβαστές και οι νευροδιαμορφωτές. Η υψηλότερη πρόσδεση της γκαμπαπεντίνης παρατηρείται στα επιφανειακά στρώματα του νεοκρότεινου, στις δενδριτικές περιοχές του υποκαμπού και στο μοριακό στρώμα της παρεγκεφαλίδας. Σε πειραματικά μοντέλα, σημειώνεται ότι το μέγιστο αντισπασμωδικό αποτέλεσμα αναπτύσσεται λίγες ώρες μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Αυτός ο χρόνος μπορεί να απαιτηθεί για τη μετατροπή της γκαμπαπεντίνης σε άλλη ουσία ή για την επίτευξη αποτελεσματικής συγκέντρωσης φαρμάκου σε κρίσιμο τομέα του κυττάρου. Αν και η γκαμπαπεντίνη έχει κάποια επίδραση στα κανάλια νατρίου των νευρώνων, την απελευθέρωση μονοαμινών και καναλιών ιόντων ασβεστίου στον εγκέφαλο, είναι απίθανο το θεραπευτικό της αποτέλεσμα να συνδέεται με αυτούς τους μηχανισμούς. Προτείνεται ότι η γκαμπαπεντίνη είναι σε θέση να αλληλεπιδρά με τα αμινοξέα του κύκλου Krebs, επηρεάζοντας την ποσότητα γλουταμικού που απελευθερώνεται από τους νευρώνες. Πιστεύεται επίσης ότι η γκαμπαπεντίνη σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να έχει νευροπροστατευτικά αποτελέσματα.

Σε πειραματικά μοντέλα, η γαβαπεντίνη επίσης αποκλείει ενεργά τις επιληπτικές κρίσεις που προκαλούνται από το μέγιστο ηλεκτροσόκ, όπως η φαινυτοΐνη. Ταυτόχρονα, έχει μόνο ήπια επίδραση με επιληπτικές κρίσεις πεντυλενοτετραζόλης και είναι αναποτελεσματική σε μοντέλα απουσιών σε αρουραίους και μυοκλονικές κρίσεις σε φωτοευαίσθητους μπαμπουίνους. Η γκαμπαπεντίνη αυξάνει το επιληπτικό κατώφλι και μειώνει τη θνησιμότητα όταν χορηγείται σε τρωκτικά N-μεθυλ, D-ασπαρτικό. Επιπλέον, αποδυναμώνει τις επιληπτικές κρίσεις που προκαλούνται από το χειρισμό της ενεργοποίησης των τεμαχίων σε τρωκτικά. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η γκαμπαπεντίνη πρέπει να είναι πιο αποτελεσματική σε μερικές και δευτερογενώς γενικευμένες κρίσεις.

Αν και η απορρόφηση της γκαμπαπεντίνης αυξάνεται με αυξανόμενες δόσεις, η αναλογία του απορροφήσιμου φαρμάκου μειώνεται. Υποτίθεται ότι αυτή η μη γραμμική κανονικότητα οφείλεται στον κορεσμό του φορέα των L-αρωματικών αμινοξέων στο γαστρεντερικό σωλήνα, πράγμα που εξασφαλίζει την απορρόφηση του φαρμάκου. Έτσι, η αύξηση της δόσης μεγαλύτερη από 4.800 mg / ημέρα οδηγεί μόνο σε ελαφρά αύξηση της συγκέντρωσης του φαρμάκου στον ορό. Η γκαμπαπεντίνη ουσιαστικά δεν δεσμεύεται με πρωτεΐνες ορού γάλακτος και εκκρίνεται αμετάβλητα στα ούρα και τα κόπρανα. Επειδή η γκαμπαπεντίνη δεν μεταβολίζεται, δεν αναστέλλει ή προκαλεί ηπατικά μικροσωμικά ένζυμα. Αυτά τα χαρακτηριστικά προκαθορίζουν χαμηλό δυναμικό αλληλεπίδρασης φαρμάκου, το οποίο επιβεβαιώνεται τόσο από τις φαρμακοκινητικές μελέτες όσο και από την κλινική εμπειρία. Άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα δεν έχουν σημαντική επίδραση στο επίπεδο της γκαμπαπεντίνης στο αίμα και αντίστροφα. Ενώ η συγχορήγηση ενός αντιόξινου μειώνει την απορρόφηση της γαβαπεντίνης κατά περίπου 20%, και κατά την ανάθεση επίπεδο ορού σιμετιδίνη gabapenina αυξήθηκε κατά 10%, αυτές οι αλληλεπιδράσεις συνήθως δεν έχουν κλινική σημασία. Η γκαμπαπεντίνη δεν μεταβάλλει τον μεταβολισμό των οιστρογόνων και δεν εξασθενεί, επομένως, την αντισυλληπτική δράση τους.

Η περίοδος μισής έκλουσης της γκαμπαπεντίνης κυμαίνεται από 5 έως 8 ώρες, οπότε το φάρμακο πρέπει να λαμβάνεται 3-4 φορές την ημέρα. Το επίπεδο της γαβαπεντίνης στο αίμα σαφώς δεν συσχετίζεται με την κλινική αποτελεσματικότητα, αν και πιστεύεται ότι η θεραπευτική συγκέντρωση κυμαίνεται από 2 έως 4 μg / ml. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η συγκέντρωση του φαρμάκου στο αίμα θα πρέπει να αυξηθεί στα 10 μg / ml ή στο όριο της ατομικής ανοχής.

Έχουν διεξαχθεί τουλάχιστον πέντε ελεγχόμενες μελέτες της αποτελεσματικότητας της γκαμπαπεντίνης σε δόσεις που κυμαίνονται από 600 έως 1800 mg και αρκετές μελέτες μακροπρόθεσμης ασφάλειας φαρμάκων. Περίπου 20-30% των ασθενών με επιληπτικές κρίσεις ανθεκτικά σε φάρμακα προηγουμένως ορισθεί, η προσθήκη γκαμπαπεντίνης δίνει ένα καλό αποτέλεσμα, δηλ οδηγεί σε μείωση της συχνότητας των κρίσεων κατά 50% ή περισσότερο, σε σύγκριση με την αρχική τιμή. Η κλινική εμπειρία δείχνει ότι όταν το φάρμακο χορηγείται σε δόση 2400-4800 mg / ημέρα, το ποσοστό των ατόμων με καλή ανταπόκριση στο φάρμακο αυξάνεται διατηρώντας παράλληλα έναν ευνοϊκό θεραπευτικό λόγο, αλλά αυτά τα στοιχεία πρέπει να επιβεβαιώνονται με ελεγχόμενες δοκιμές. Σε μικρές κλινικές δοκιμές, δεν κατέστη δυνατό να αποδειχθεί η αποτελεσματικότητα της γκαμπαπεντίνης σε απουσίες, μυοκλονικές και ατονικές κρίσεις. Αν και το φάρμακο δεν έχει εγκριθεί επίσημα στις ΗΠΑ για χρήση ως μονοθεραπεία, έχουν ολοκληρωθεί δύο μελέτες για την αποτελεσματικότητα της μονοθεραπείας με γαβαπεντίνη. Σε μία από αυτές, πραγματοποιήθηκε μια γρήγορη τιτλοδότηση της δόσης μέχρι 3600 mg / ημέρα με τη χρήση της προεγχειρητικής τεχνικής παρακολούθησης σε νοσηλευόμενους ασθενείς. Η μονοθεραπεία με γαβαπεντίνη αποδείχθηκε πιο αποτελεσματική, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, με μερικές και δευτερογενώς γενικευμένες επιληπτικές κρίσεις. Ωστόσο, στη μελέτη των εξωτερικών ασθενών, η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου δεν μπόρεσε να αποδειχθεί. Προτείνεται ότι αυτό μπορεί να εξηγηθεί από ψευδαισθήσεις στο πρωτόκολλο μελέτης, καθώς ένα σημαντικό ποσοστό των ασθενών σημείωσε αύξηση των επιληπτικών κρίσεων εν μέσω της απόσυρσης της καρβαμαζεπίνης, η οποία επηρέασε την απόδοση της gabapentin.

Η γκαμπαπεντίνη διατίθεται σε δισκία 100, 300 και 400 mg. Μία υγρή μορφή για στοματική ή παρεντερική χορήγηση δεν έχει αναπτυχθεί. Ο κατασκευαστής συστήνει 300 mg μια φορά την ημέρα την πρώτη ημέρα της θεραπείας, τη δεύτερη ημέρα - την ίδια δόση, αλλά δύο φορές την ημέρα. αρχίζοντας από την τρίτη ημέρα το φάρμακο λαμβάνεται τρεις φορές την ημέρα. Ωστόσο, ταχύτερη τιτλοδότηση δόσης, για παράδειγμα, εάν η θεραπεία αρχίζει με μία δόση των 300 mg τρεις φορές την ημέρα, συνήθως καλά ανεκτή. Με καλή ανεκτικότητα ημερήσια δόση μπορεί να αυξηθεί σε 300 mg κάθε 3-7 ημέρες μέχρι την επίτευξη αποτελέσματος - τυπικά έως 1800 mg / ημέρα. Παρόλα αυτά, η κλινική εμπειρία δείχνει ότι σε μερικούς ασθενείς οι υψηλότερες δόσεις είναι αποτελεσματικές - 3600 mg / ημέρα ή περισσότερο. Ενώ παρακολουθείται η συγκέντρωση του φαρμάκου δεν βοηθά στην επιλογή της αποτελεσματικής δόσης του ορού, είναι μερικές φορές αποφασισμένο να εκτιμηθεί η συμμόρφωση του ασθενούς, ή για άλλες ενδείξεις. Το εύρος των θεραπευτικών συγκεντρώσεων είναι από 2 έως 10 μg / ml. Η προσθήκη της γκαμπαπεντίνης, κατά κανόνα, δεν απαιτεί προσαρμογή της δόσης άλλων αντιεπιληπτικών φαρμάκων, αν και θα πρέπει να εξατομικεύεται. Κατά την προσθήκη η γκαμπαπεντίνη σε άλλα φάρμακα είναι μερικές φορές παρατηρούνται φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση (π.χ., επιμήκυνση ίλιγγο όταν προστίθεται σε καρβαμαζεπίνη ή αύξηση γκαμπαπεντίνη υπνηλία γαβαπεντίνη σε συνδυασμό με περισσότερους άλλους αντιεπιληπτικούς παράγοντες), ακόμη και εάν η συγκέντρωση των φαρμάκων στο αίμα δεν μεταβάλλεται. Κατά τη λήψη gabapentin είναι συνήθως δεν υπάρχει ανάγκη για συχνή παρακολούθηση των γενική εξέταση αίματος, ωστόσο, μερικοί γιατροί θεωρούν κατάλληλα από καιρό σε καιρό για τη διεξαγωγή κλινικών εξετάσεων αίματος και να εξετάσει το επίπεδο των ηπατικών ενζύμων.

Τοξικολογικές μελέτες σε ζώα έδειξαν ότι η γκαμπαπεντίνη είναι καλά ανεκτή από τους αρουραίους με οξεία χορήγηση σε δόση μέχρι 8 g / kg, και σε πιθήκους - σε δόση μέχρι 1,25 g / kg. Στο αρσενικό Wistar gabapentin παρατηρήθηκε η ανάπτυξη όγκων από παγκρεατικά κύτταρα acinar, τα οποία θεωρούνται υπερπλασία ή καλοήθη νεοπλάσματα. Ωστόσο, αυτοί οι όγκοι δεν επηρεάζουν τη θνησιμότητα και, προφανώς, αποτελούν επιπλοκή ειδικού για το είδος. Δεν υπάρχουν στοιχεία ότι οι ασθενείς που λαμβάνουν γαβαπεντίνη αυξάνουν τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του παγκρέατος.

Οι παρενέργειες που εξαρτώνται από τη δόση περιλαμβάνουν υπνηλία, αταξία, ζάλη, κόπωση. Σε ορισμένες περιπτώσεις παρατηρούνται γαστρεντερικές διαταραχές. Σε διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές, οι ασθενείς που έλαβαν γκαμπαπεντίνη δεν πήγαν πολύ συχνότερα (<5%) από αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο, πράγμα που υποδηλώνει εξαιρετική ανεκτικότητα του φαρμάκου.

Μέχρι σήμερα, η εμπειρία με τη γκαμπαπεντίνη εκτιμάται ότι ανέρχεται σε 450.000 έτη ασθενών. Παρόλο που υπάρχουν μερικές αναφορές ιδιοσυγκρασιακών παρενεργειών, συμπεριλαμβανομένων δερματικών εξανθημάτων και μείωσης του αριθμού των κυττάρων του αίματος, οι σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις είναι εξαιρετικά σπάνιες. Ο βαθμός ασφάλειας αυτού του φαρμάκου κατά την εγκυμοσύνη είναι άγνωστος. Γενικά, για τη φορητότητα και την ασφάλεια η γκαμπαπεντίνη υπερβαίνει σημαντικά τα άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα.

Λαμοτριγίνη

Λαμοτριγίνη - 3,5-διαμινο-6-2,3-διχλωροφαινυλ-1,2,4-τριαζίνη - ένα άλλο πρόσφατα εμφανιζόμενο αντιεπιληπτικό φάρμακο. Αρχικά, αναπτύχθηκε ως αναστολέας της σύνθεσης του φολικού οξέος, καθώς πιστεύεται ότι αυτό το αποτέλεσμα συνδέεται με την αντιεπιληπτική δράση της φαινυτοΐνης και της φαινοβαρβιτάλης. Αλλά τώρα έχει καταστεί προφανές ότι η επίδραση στην ανταλλαγή φολικού οξέος δεν είναι ο κύριος μηχανισμός δράσης της λαμοτριγίνης.

Οι επιληπτικές κρίσεις της λαμοτριγίνης προκαλούνται από το μέγιστο ηλεκτροσόκ, την ενεργοποίηση του χειρισμού και τις φωτοευαίσθητες κρίσεις σε πειραματόζωα. Επιπλέον, έχει επίδραση, αν και σχετικά αδύναμη, στις επιληπτικές κρίσεις πεντυλενοτετραζόλης.

Η λαμοτριγίνη αποκλείει τη μακροπρόθεσμη αποβολή υψηλής συχνότητας των νευρώνων με τον ίδιο τρόπο όπως η φαινυτοΐνη και η καρβαμαζεπίνη. Πιστεύεται ότι αυτή η επίδραση εξηγείται από την δράση επί των δυναμικά εξαρτώμενων διαύλων νατρίου των νευρώνων και την επιμήκυνση της ανθεκτικής περιόδου του κυττάρου. Η λαμοτριγίνη αναστέλλει επίσης την απελευθέρωση του γλουταμικού, γεγονός που υποδηλώνει πιθανή νευροπροστατευτική επίδραση της λαμοτριγίνης. Προφανώς, δεν επηρεάζει τα κανάλια χλωρίου, καθώς και τα συστήματα GABAergic, ντοπαμινεργικού, νοραδρενεργικού, μουσκαρινικού και αδενοσίνης στον εγκέφαλο.

Η λαμοτριγίνη απορροφάται καλά όταν λαμβάνεται από το στόμα (και με και χωρίς τροφή). Η βιοδιαθεσιμότητά του είναι κοντά στο 100%. Η συγκέντρωση στον ορό φθάνει μια κορυφή 2-3 ώρες μετά τη λήψη του φαρμάκου. Η λαμοτριγίνη δεσμεύεται κατά 55% στις πρωτεΐνες του ορού. Ο όγκος της διανομής είναι 0,9-1,3 l / kg. Η λαμοτριγίνη μεταβολίζεται στο ήπαρ, κυρίως με σύζευξη με γλυκουρονικό οξύ. Ο κύριος μεταβολίτης του, το συζυγές 2-Ν-γλυκουρονικού οξέος, εκκρίνεται στα ούρα. Η απομάκρυνση της λαμοτριγίνης είναι γραμμική σε σχέση με τη δόση, η οποία αντιστοιχεί στην κινητική της πρώτης τάξης.

Παρά το γεγονός ότι η λαμοτριγίνη έχει μόνο μια ελάχιστη επίδραση στο επίπεδο των άλλων αντιεπιληπτικών φαρμάκων στον ορό, σημαίνει ενίσχυση ή αναστέλλουν την ενεργότητα των ηπατικών ενζύμων, μπορεί να επηρεάσει σημαντικά το μεταβολισμό του φαρμάκου. Έτσι, η εξάλειψη μονοθεραπεία ήμισυ λαμοτριγίνη είναι 24 ώρες, αλλά ταυτόχρονα με παράγοντες επαγωγής ηπατικών ενζύμων (π.χ., φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη και καρβαμαζεπίνη), ο χρόνος ημίσειας περιόδου μειώνεται σε 12 ώρες. Αντιστρόφως, το βαλπροϊκό οξύ, - ένας αναστολέας του συστήματος ενζύμου ηπατικά μικροσωμικά - εκτείνεται χρόνος ημίσειας λαμοτριγίνης έως 60 ώρες. Έτσι, η συχνότητα της λαμοτριγίνης κατά τη διάρκεια της ημέρας εξαρτάται από τα φάρμακα με τα οποία συνδυάζεται. Παρόλο που η λαμοτριγίνη προκαλεί το δικό της μεταβολισμό, παραμένει ασαφές εάν αυτό είναι κλινικά σχετικό.

Στις Ηνωμένες Πολιτείες η λαμοτριγίνη εισήχθη στην κλινική πρακτική το 1994, αλλά σε άλλες χώρες έχει χρησιμοποιηθεί πριν. Οι κλινικές δοκιμές στις Ηνωμένες Πολιτείες επιβεβαίωσαν την αποτελεσματικότητα της λαμοτριγίνης ως ανοσοενισχυτικού για μερικές και δευτερογενώς γενικευμένες κρίσεις. Σε τρεις μεγάλες μελέτες, υπήρξε μείωση κατά περισσότερο από 50% της επίπτωσης των επιληπτικών κρίσεων σε σύγκριση με την αρχική τιμή στο 20-30% των ασθενών. Κατά μέσο όρο, όταν λαμβάνεται το φάρμακο σε δόση 300-500 mg / ημέρα, η συχνότητα των επιληπτικών κρίσεων μειώθηκε κατά 25-35%. Πολλές πρόσφατες κλινικές δοκιμές έχουν δείξει ότι η λαμοτριγίνη μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί ως μονοθεραπεία. Μικρές κλινικές μελέτες και κλινική εμπειρία υποδηλώνουν ότι μπορεί να είναι αποτελεσματική όχι μόνο με μερικές και δευτερογενώς γενικευμένες κρίσεις, αλλά με απουσίες, μυοκλονικές, ατονικές και πολυμορφικές κρίσεις. Μια κλινική μελέτη έδειξε επίσης ότι η λαμοτριγίνη είναι αποτελεσματική στο σύνδρομο Lennox-Gastaut. Αν και το φάρμακο χρησιμοποιείται κυρίως για μερικές και δευτερογενώς γενικευμένες κρίσεις, ορισμένοι κλινικοί ιατροί θεωρούν ότι είναι μια χρήσιμη εναλλακτική λύση σε πρωτοπαθείς γενικευμένες κρίσεις ανθεκτικές στη συμβατική θεραπεία. Υπάρχουν ξεχωριστές αναφορές σχετικά με τη χρήση του φαρμάκου στις μη επιληπτικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένων των συνδρόμων χρόνιου πόνου, της διπολικής διαταραχής, των κινητικών διαταραχών, των νευροεκφυλιστικών ασθενειών. Ωστόσο, τυπικά, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της λαμοτριγίνης υπό αυτές τις συνθήκες δεν έχει αποδειχθεί.

Η λαμοτριγίνη διατίθεται σε δισκία των 25, 100, 150 και 200 mg. Με τη μονοθεραπεία, η αποτελεσματική δόση είναι συνήθως 300-500 mg / ημέρα. Όταν συνδυάζεται με βαλπροϊκό οξύ, το οποίο μπορεί να διπλασιάσει τη συγκέντρωση του φαρμάκου στον ορό, όταν επιλέγει μια δόση θα πρέπει να προσκολλάται στο κατώτερο όριο της καθορισμένης περιοχής. Ωστόσο, το ανώτερο όριο της κλίμακας δόσης δεν έχει ακόμη προσδιοριστεί σαφώς. Σε ορισμένες περιπτώσεις, χορηγείται σε δόση 1 g / ημέρα και ακόμη υψηλότερη. Αν και το επίπεδο του φαρμάκου στον ορό δεν συσχετίζεται επαρκώς με το θεραπευτικό ή τοξικό αποτέλεσμα, η εμπειρία δείχνει ότι πρέπει να διατηρείται στην περιοχή από 2 έως 10 μg / ml (σύμφωνα με άλλα δεδομένα, από 2 έως 20 μg / ml).

Η θεραπεία με λαμοτριγίνη θα πρέπει να ξεκινά σταδιακά για την αποφυγή δερματικών εξανθημάτων. Ο κατασκευαστής συνιστά ότι οι ασθενείς άνω των 16 ετών για να αρχίσει τη θεραπεία με μία δόση 50 mg ημερησίως, 2 εβδομάδες, να αυξήσει τη δόση έως 100 mg / ημέρα. Αυτή η δόση διατηρείται επίσης για 2 εβδομάδες, μετά την οποία αυξάνεται κατά 100 mg κάθε 1-2 εβδομάδες στο απαιτούμενο επίπεδο. Εάν η τιτλοδότηση είναι πολύ γρήγορη, μπορεί να εμφανιστούν δερματικά εξανθήματα. Όταν μια βραδύτερη θεραπεία τιτλοδότηση ξεκινά με μία δόση των 25 mg, η οποία λήφθηκε για 1 εβδομάδα και στη συνέχεια η δόση αυξάνεται κατά 25 mg εβδομαδιαίως μέχρι να φθάσει 100-200 mg / ημέρα. Στη συνέχεια, να προχωρήσουμε σε δισκία των 100 mg, και περαιτέρω αύξηση της δόσης έως 100 mg / ημέρα κάθε 2 εβδομάδες μέχρι το επιθυμητό κλινικό αποτέλεσμα. Εάν ο ασθενής λαμβάνει ταυτόχρονα βαλπροϊκό οξύ, λαμοτριγίνη αρχίσει η θεραπεία με μια δόση των 25 mg την ημέρα, μετά από 2 εβδομάδες μετάβαση σε μια ημερήσια πρόσληψη 25 mg, και πάλι μετά από 2 εβδομάδες προχωρήσει σε περαιτέρω αύξηση της δόσης των 25-50 mg κάθε 1-2 εβδομάδες έως ότου κλινικό αποτέλεσμα. Σε μια περίοδο τιτλοδότησης της δόσης της θεραπείας λαμοτριγίνης με άλλους αντιεπιληπτικούς παράγοντες γενικά συνεχίζεται με την ίδια δόση, και μόνο μετά από δόση λαμοτριγίνης φτάσει το κατώτερο όριο εύρος των αποτελεσματικών δόσεων (200-300 mg / ημέρα), ξεκινώντας με τη δόση προσαρμογή ή την ακύρωση των άλλων μέσων. Με μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με βαλπροϊκό οξύ, η λαμοτριγίνη μπορεί να χορηγηθεί μία φορά την ημέρα. Όταν συνδυάζεται με φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, καρβαμαζεπίνη, φελβαμάτη, και άλλα φάρμακα τα οποία επάγουν τα ηπατικά μικροσωμικά ένζυμα λαμοτριγίνης χορηγείται δύο φορές ημερησίως.

Η κύρια παρενέργεια, λαμβάνοντας παράλληλα λαμοτριγίνη - δερματικό εξάνθημα, το οποίο μπορεί να λάβει τη μορφή ενός απλού ιλαροειδές ή κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα ή μια πιο διαδεδομένο και σοβαρό τραυματισμό ανά τύπο πολύμορφο ερύθημα, σύνδρομο Stevens-Johnson ή τοξική επιδερμική νεκρόλυση. Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, η επίπτωση δερματικών επιπλοκών σε ενήλικες ήταν 10% (στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, 5%). Θα πρέπει να σημειωθεί ότι το ποσοστό αυτό αντιστοιχεί στην τιμή που λαμβάνεται σε κάποιο κλινικές δοκιμές, καρβαμαζεπίνη και η φαινυτοΐνη. προειδοποίησης έχει γίνει πρόσφατα σχετικά με την πιθανότητα σοβαρών επιπλοκών του δέρματος σε παιδιά, διότι μπορεί να είναι πιο ευαίσθητοι στην επίδραση της λαμοτριγίνης. Αυτό μπορεί να εκφραστεί στην ανάπτυξη του συνδρόμου Stevens-Johnson ή της τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης. Σε αρκετές μικρές κλινικές δοκιμές, η συχνότητα των σοβαρών επιπλοκών του δέρματος έφτασε το 1 στα 40 παιδιά, και σε όλη την ομάδα - 1 έως 200. Ως εκ τούτου, πριν από τη συνταγογράφηση τους δρόμους των ναρκωτικών κάτω των 16 ετών των ασθενών και των οικογενειών τους, θα πρέπει να προειδοποιούνται για την πιθανότητα δερματικά εξανθήματα, να πάρει τους ενημέρωσε συναινέσει στη χρήση του φαρμάκου. Ο κίνδυνος εξανθήματος αυξάνεται με τη λαμοτριγίνη σε συνδυασμό με βαλπροϊκό οξύ. Στους ενήλικες, η πιθανότητα ανάπτυξης εξανθήματος εξαρτάται από το ρυθμό της κλιμάκωσης δόσης, μερικές φορές εξαφανίζονται σε χαμηλότερες δόσεις και στη συνέχεια μια βραδύτερη τιτλοδότηση δόσης.

Οι κύριες τοξικές επιδράσεις της λαμοτριγίνης που σχετίζονται με τη δόση σχετίζονται με δυσλειτουργία του κεντρικού νευρικού συστήματος και περιλαμβάνουν αταξία, δυσφορία, ζάλη, σύγχυση και κόπωση. Μερικές φορές υπάρχει ναυτία και έμετος. Σε μελέτες που αξιολόγησαν την αποτελεσματικότητα της προσθήκης λαμοτριγίνης σε αντιεπιληπτικά φάρμακα που ελήφθησαν προηγουμένως, το 10% των ασθενών έπρεπε να ακυρώσει το φάρμακο (με την προσθήκη εικονικού φαρμάκου, ο αριθμός ήταν 8%). Στη μελέτη της μονοθεραπείας στην Ευρώπη σημειώθηκε καλή ανεκτικότητα του φαρμάκου, η μόνη σχετικά σημαντική σημαντική παρενέργεια ήταν τα δερματικά εξανθήματα. Οι αιματολογικές και ηπατοτοξικές επιπλοκές με τη λαμοτριγίνη σπάνια παρατηρούνται. Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες, συνήθως σπάνιες, περιλαμβάνουν παραλήρημα, παραλήρημα, χοριοθεραπεία, αλλαγές στη λίμπιντο και σεξουαλικές λειτουργίες, μια παράδοξη αύξηση της συχνότητας των επιληπτικών κρίσεων. Στις τοξικολογικές μελέτες, η λαμοτριγίνη προκάλεσε διαταραχές του καρδιακού ρυθμού στους σκύλους, προφανώς λόγω της δράσης του Ν-2-μεθυλ-συζυγούς, το οποίο δεν σχηματίζεται στους ανθρώπους. Παρόλο που υπάρχουν μερικές αναφορές για περιπτώσεις διαταραχών του καρδιακού ρυθμού στους ανθρώπους, η επίπτωση αυτής της επιπλοκής δεν είναι υψηλή.

Η λαμοτριγίνη διατίθεται σε δισκία των 25, 100, 150 και 200 mg και σε μασώμενα δισκία των 5 και 25 mg. Το φάρμακο δεν απελευθερώνεται σε διάλυμα. Ενώ στις ΗΠΑ, λαμοτριγίνη δεν είναι επίσημα εγκριθεί για χρήση σε ασθενείς κάτω των 16 ετών (με εξαίρεση τις περιπτώσεις Gastaut σύνδρομο Lennoksa-), σε άλλες χώρες χρησιμοποιείται σε αυτή την ηλικιακή ομάδα. Σε παιδιά που λαμβάνουν επαγωγείς ηπατικών ενζύμων χωρίς βαλπροϊκό οξύ, η λαμοτριγίνη πρέπει να ξεκινά σε δόση 2 mg / kg / ημέρα. Μετά από δύο εβδομάδες, αυτό αυξήθηκε σε 5 mg / kg / ημέρα, και μετά από δύο εβδομάδων από την έναρξη για να χτίσει τη δόση των 2-3 mg / kg / ημέρα κάθε 1-2 εβδομάδες για να επιτευχθεί ένα κλινικό αποτέλεσμα. Η δόση συντήρησης συνήθως κυμαίνεται από 5 έως 15 mg / kg / ημέρα. Σε μονοθεραπεία συνιστάται κατά τη διάρκεια των πρώτων δύο εβδομάδων από τη λήψη 0,5 mg / kg / ημέρα, και στη συνέχεια για άλλες δύο εβδομάδες - 1 mg / kg / ημέρα, μετά την οποία η δόση αυξάνεται σταδιακά έως 2-10 mg / kg / ημέρα. Όταν συνδυάζεται με βαλπροϊκό οξύ, η θεραπεία λαμοτριγίνη σε παιδιά θα πρέπει να αρχίσει με μία δόση των 0,2 mg / kg / ημέρα (δύο εβδομάδες), στη συνέχεια να αυξήσει τη δόση έως 0,5 mg / kg / ημέρα, η οποία χορηγείται επίσης για δύο εβδομάδες, στη συνέχεια, η δόση αυξάνεται σε 0,5-1 mg / kg / ημέρα κάθε 1-2 εβδομάδες έως ότου επιτευχθεί το κλινικό αποτέλεσμα. Η δόση συντήρησης είναι συνήθως από 1 έως 15 mg / kg / ημέρα. Η ημερήσια δόση, κατά κανόνα, διαιρείται σε δύο δόσεις.

Τοπιραμάτη

Η τοπιραμάτη 2,3: 4,5-δις-Ο- (1-μεθυλαιθυλνδανο) -β-ο-φρουκτοπυραζόνη σουλφαμικό - διαφέρει σημαντικά σε χημική δομή από άλλους αντιεπιληπτικούς παράγοντες. Αναπτύχθηκε από το RW Johnson Pharmaceutical Research Institute σε συνεργασία με το Τμήμα Επιληψίας των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας (ΗΠΑ). Το τοπιραμάτη χρησιμοποιείται για μερικές και δευτερογενώς γενικευμένες κρίσεις, αλλά είναι ενδεχομένως χρήσιμο για ένα ευρύτερο φάσμα επιληπτικών κρίσεων. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η χρήση του μπορεί να περιοριστεί λόγω της πιθανότητας δυσμενών επιδράσεων στη γνωστική λειτουργία.

Το τοπιραμάτη είναι δραστικό έναντι επιληπτικών κρίσεων που προκαλούνται από μέγιστο ηλεκτροσόκ σε επίμυς και σε μικρότερο βαθμό με επιληπτικές κρίσεις που προκαλούνται από πεντυλενοτετραζόλη, δικουκουλίνη ή πικροτοξίνη. Παρόλο που η τοπιραμάτη αναστέλλει την καρβονική ανυδράση, προφανώς αυτό το αποτέλεσμα δεν είναι το κύριο στο μηχανισμό της αντιεπιληπτικής δράσης της. Πιο σημαντική είναι η ικανότητά της να αυξάνει τη διέγερση των GABA ιόντων χλωρίου στο κύτταρο και να παρεμποδίζει τον υποτύπο ΑΜΡΑ των υποδοχέων γλουταμικού στον εγκέφαλο.

Το τοπιραμάτη απορροφάται καλά μετά από χορήγηση από το στόμα (με ή χωρίς τροφή). Η μέγιστη συγκέντρωση στον ορό επιτυγχάνεται μετά από 2-4 ώρες μετά τη χορήγηση. Περίπου το 15% του φαρμάκου συνδέεται με τις πρωτεΐνες του ορού. Μόνο μια μικρή ποσότητα τοπιραμάτης μεταβολίζεται στο ήπαρ, ενώ το 80% περίπου του φαρμάκου απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα. Δεδομένου ότι η περίοδος μισής αποβολής είναι 18-24 ώρες, το φάρμακο πρέπει να λαμβάνεται δύο φορές την ημέρα. Το φάσμα των θεραπευτικών συγκεντρώσεων του φαρμάκου στο αίμα δεν έχει ακόμη καθοριστεί. Η φαινυτοΐνη και η καρβαμαζεπίνη αυξάνουν την κάθαρση του φαρμάκου και, συνεπώς, μειώνουν τη συγκέντρωσή του στον ορό. Με τη σειρά του, η τοπιραμάτη αυξάνει τη συγκέντρωση της φαινυτοΐνης και της καρβαμαζεπίνης κατά περίπου 20%, αλλά μειώνει το επίπεδο των οιστρογόνων στο αίμα.

Το τοπιραμάτη έχει μελετηθεί κυρίως ως φάρμακο για τη θεραπεία μερικών και δευτερογενώς γενικευμένων επιληπτικών κρίσεων. Διενεργήθηκε τρεις πολυκεντρικές, ελεγχόμενες διπλή-τυφλή μελέτη με την προσθήκη της τοπιραμάτης σε προηγουμένως εκχωρηθεί αντιεπιληπτικά φάρμακα και ευέλικτη δοσολόγηση από 20 έως 1000 mg / ημέρα. Σε άλλες μελέτες, η τοπιραμάτη δοκιμάστηκε σε δόσεις μέχρι 1600 mg / ημέρα. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου δεν είναι πολύ αυξημένη με αύξηση της δόσης των 400 mg / ημέρα, σε αντίθεση με γκαμπαπεντίνη και η λαμοτριγίνη, οι οποίες δοκιμάστηκαν σε δόσεις σημαντικά χαμηλότερες από εκείνες που θεωρούνται βέλτιστες στην κλινική πρακτική. Σε δόσεις άνω των 400 mg / ημέρα, η τοπιραμάτη μπορεί να προκαλέσει σοβαρές παρενέργειες, όπως σύγχυση ή βραδύτητα ομιλίας, αλλά η αποτελεσματικότητα δεν αυξάνεται. Από αυτόν τον κανόνα, φυσικά, υπάρχουν εξαιρέσεις.

Μικρές κλινικές δοκιμές και μεμονωμένες κλινικές παρατηρήσεις δείχνουν ότι η τοπιραμάτη έχει ένα ευρύ φάσμα αντιεπιληπτικής δραστηριότητας και μπορεί να είναι αποτελεσματική σε απουσίες, ατονικές, μυοκλονικές και τονικές κρίσεις. Ωστόσο, η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου σε αυτές τις παραλλαγές επιληψίας θα πρέπει να καταδεικνύεται σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές. Τα τελευταία χρόνια, έχει αποδειχθεί ότι η τοπιραμάτη μπορεί να είναι αποτελεσματική σε παιδιά με σπασμούς παιδιών και σύνδρομο Lennox-Gastaut, ανθεκτικά σε άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα.

Ο κατασκευαστής συστήνει την έναρξη της θεραπείας με τοπιραμάτη από τη δόση των 50 mg 2 φορές την ημέρα. Παρόλα αυτά, πολλοί κλινικοί ιατροί πιστεύουν ότι η υπερβολική αύξηση της δόσης είναι γεμάτη με την ανάπτυξη της γνωστικής εξασθένησης. Από την άποψη αυτή, η θεραπεία αρχίζει συνήθως με μια δόση των 25 mg / ημέρα, μετά την οποία η ημερήσια δόση αυξάνεται κάθε 1-2 εβδομάδες κατά 25 mg. Σε μερικούς ενήλικες, το φάρμακο έχει θεραπευτικό αποτέλεσμα σε δόση 100 mg / ημέρα, αλλά η λεκάνη είναι αποτελεσματική σε δόσεις των 200 έως 400 mg / ημέρα. Η ημερήσια δόση θα πρέπει να διαιρεθεί σε 2 διηρημένες δόσεις. Υπό αυτές τις συνθήκες, περίπου το 40-50% των ασθενών με ανθεκτικές σε θεραπεία κρίσεις παρουσιάζουν μείωση κατά περισσότερο από 50% της επίπτωσης των επιληπτικών κρίσεων σε σύγκριση με την αρχική τιμή. Θεωρείται ότι η τοπιραμάτη μπορεί να είναι αποτελεσματική ως μονοθεραπεία, αλλά οι κλινικές δοκιμές που διερευνούν τη δυνατότητα αυτή δεν έχουν ακόμη ολοκληρωθεί.

Οι παρενέργειες της τοπιραμάτης σχετίζονται κυρίως με την επίδρασή της στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Αυτές περιλαμβάνουν σύγχυση, υπνηλία, αταξία, ζάλη και πονοκέφαλο. Ο κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών είναι υψηλότερος με τη χρήση διαφόρων φαρμάκων και με ταχεία τιτλοδότηση της δόσης. Η συχνότητα εμφάνισης γνωστικής δυσλειτουργίας κατά τη λήψη τοπιραμάτη φθάνει το 30%. Αποτελούν βραδύτητα σκέψης και ομιλίας, απώλεια μνήμης, παραβίαση της κατανόησης της ομιλίας, αποπροσανατολισμός και άλλα συμπτώματα. Αυτά τα συμπτώματα μπορεί να μειώνονται με το χρόνο ή με χαμηλότερη δόση.

Υπάρχουν ορισμένες αναφορές για γαστρεντερική δυσλειτουργία, δερματικά εξανθήματα, ουρολιθίαση και σοβαρές ψυχιατρικές επιπλοκές που σχετίζονται με τη λήψη τοπιραμάτης. Το τοπιραμάτη δεν μπορεί να θεωρηθεί ασφαλές ως προς τα ναρκωτικά κατά την εγκυμοσύνη. Δείχνεται ότι μπορεί να προκαλέσει μερικές εμβρυϊκές δυσπλασίες στα εργαστηριακά ζώα.

Το topiramate διατίθεται σε δισκία των 25, 100 και 200 mg. Το φάρμακο δεν παράγεται σε διάλυμα.

Βενζοδιαζίνες

Οι βενζοδιαζεπίνες που χρησιμοποιούνται συχνότερα στη θεραπεία των επιληπτικών κρίσεων περιλαμβάνουν τη διαζεπάμη, κλοναζεπάμη, λοραζεπάμη, κλοραζεπάτη. Το πλεονέκτημα αυτών των φαρμάκων είναι μια ταχεία δράση που δεν απαιτεί την εισαγωγή δόσεων φόρτωσης (σοκ). Τα παρασκευάσματα διαζεπάμης και λοραζεπάμης για παρεντερική (ενδοφλέβια) χορήγηση είναι τα μέσα επιλογής για επιληπτική κατάσταση. Οι βενζοδιαζεπίνες συνήθως δεν χρησιμοποιούνται για παρατεταμένη αντιεπιληπτική θεραπεία, επειδή η αποτελεσματικότητά τους μειώνεται μετά από αρκετές εβδομάδες χρήσης, πράγμα που απαιτεί αύξηση της δόσης για να διατηρηθεί το αποτέλεσμα. Ωστόσο, η μακροχρόνια χρήση βενζοδιαζεπινών έχει μερικές φορές να καταφύγει σε ατονική, μυοκλονική ή ανθεκτική σε άλλες μεθόδους αντιμετώπισης κρίσεων, όταν δεν υπάρχουν εναλλακτικές λύσεις. Η αναμνηστική χορήγηση βενζοδιαζεπινών για 1-2 ημέρες είναι χρήσιμη στην περίοδο της απότομης αύξησης των επιληπτικών κρίσεων. Αυτή η προσέγγιση χρησιμοποιείται επίσης σε περιπτώσεις όπου είναι γνωστό ότι μετά από μια κρίση μια δεύτερη κρίση μπορεί να συμβεί γρήγορα είτε κατά τη διάρκεια της εμμήνου ρύσεως. Συνήθως, ως αντιεπιληπτικό φάρμακο, η διαζεπάμη χορηγείται σε δόση 2-5 mg κάθε 4-6 ώρες. Η κλοναζεπάμη λαμβάνεται συνήθως για 0,5-2 mg από το στόμα 3 φορές την ημέρα. Η λαραζεπάμη μπορεί να χορηγηθεί σε 0,5-1,0 mg, εάν είναι απαραίτητο, επανειλημμένα, μέχρι να σταματήσουν οι κρίσεις. Στην περίπτωση αυτή, η ημερήσια δόση μπορεί να φθάσει τα 4 mg / ημέρα.

[15], [16], [17], [18], [19],

Tiagabin

Πιο πρόσφατα, έλαβα την επίσημη κατάσταση του φαρμάκου στις Ηνωμένες Πολιτείες για τη θεραπεία μερικών και δευτερογενώς γενικευμένων κρίσεων και είναι κοντά στην φαινυτοΐνη, την καρβαμαζεπίνη και τη γκαμπαπεντίνη από το προφίλ δράσης. Με απουσίες και μυοκλονικές κρίσεις, αυτό το φάρμακο φαίνεται να είναι αναποτελεσματικό. Περίπου το 20-30% των ασθενών που είναι ανθεκτικοί σε άλλα αντιφλεγμονώδη φάρμακα αντιδρούν στην τιαγκαβίνη. Το φάρμακο είναι καλά ανεκτό. Υπάρχουν μόνο μεμονωμένες αναφορές σχετικά με την ανάπτυξη υπνηλίας, διαταραχής σκέψης και ζάλης. Υπάρχουν επίσης αναφορές για αυξημένη συχνότητα των επιληπτικών κρίσεων σε σχέση με την εισαγωγή της τιαγκαβίνης και μερικές σοβαρές ψυχιατρικές επιπλοκές, αλλά δεν είναι σαφές κατά πόσο αυτά τα αποτελέσματα με τη λήψη τιαγαβίνη, ή να εξηγήσει τη σοβαρότητα της υποκείμενης νόσου. Μια σύντομη περίοδο ημι-εξάλειψης απαιτεί τη χορήγηση του φαρμάκου 3-4 φορές την ημέρα. Η θεραπεία αρχίζει με δόση 4 mg / ημέρα. Στη συνέχεια αυξάνεται εβδομαδιαίως κατά 4-8 mg μέχρι να επιτευχθεί το αποτέλεσμα, μέχρι το μέγιστο των 56 mg / ημέρα.

Vigabatrin

Παρά το γεγονός ότι η βιγκαμπατρίνη, το οποίο είναι ένα δομικό ανάλογο του GABA, χρησιμοποιείται στις ευρωπαϊκές χώρες από το 1989, αλλά το 1997 έλαβε την έγκριση FDA για χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες. Η βιγκαμπατρίνη, προφανώς, η πιο αποτελεσματική σε μερική και δευτερευόντως γενικευμένες κρίσεις, αλλά χρησιμοποιείται συχνά, και σε ορισμένες άλλες επιληπτικών συνδρόμων: για παράδειγμα, σε παιδιά με βρεφικούς σπασμούς, η οποία δεν μπορεί να ελεγχθεί με άλλα φάρμακα. Τις περισσότερες φορές, το vigabatrin συνταγογραφείται ως πρόσθετο φάρμακο σε ασθενείς με ανθεκτικές μερικές επιληπτικές κρίσεις. ενώ είναι αποτελεσματικό στο 40-50% αυτών των ασθενών. Γενικά, είναι καλύτερα ανεκτή από πολλά άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες της vigabatrin περιλαμβάνουν ζάλη, αστάθεια στο περπάτημα, υπνηλία, διαταραχή της σκέψης και της μνήμης, αν και οι συνολικές παρενέργειες είναι λιγότερο έντονες από πολλά άλλα παραδοσιακά φάρμακα. Ένα μικρό ποσοστό ασθενών αναπτύσσει κατάθλιψη και άλλες σοβαρές ψυχιατρικές επιπλοκές που υποχωρούν όταν το φάρμακο απομακρυνθεί. Μερικοί από τους ασθενείς που λαμβάνουν vigabatrin έχουν ελαττώματα οπτικού πεδίου, πιθανώς προκαλούμενες από βλάβη στα οπτικά νεύρα ή στον αμφιβληστροειδή, οι οποίες μπορεί να είναι μη αναστρέψιμες. Η καταχώριση του φαρμάκου στις Ηνωμένες Πολιτείες καθυστέρησε σε σχέση με αυτές τις τοξικολογικές μελέτες σε ζώα που έδειξαν ότι το φάρμακο προκαλεί οίδημα μυελίνης στον εγκέφαλο. Αν και αυτή η εκδήλωση παρατηρήθηκε με τη χορήγηση του φαρμάκου σε υψηλή δόση σε αρουραίους και σκύλους και ενδεχομένως πιθήκους, δεν παρατηρήθηκε ανάπτυξη παρόμοιας επιπλοκής στους ανθρώπους. Αυτό το φαινόμενο είναι αναστρέψιμο και ταυτοποιεί με την απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού και τη μελέτη των προκληθέντων δυναμικών. Η κλινική εμπειρία του φαρμάκου εκτιμάται σε περισσότερα από 200 000 έτη ασθενών, αλλά δεν έχουν καταγραφεί περιπτώσεις μυελίνης. Η θεραπεία αρχίζει με μια δόση των 500 mg 2 φορές την ημέρα, μετά αυξάνεται για αρκετές εβδομάδες μέχρι να επιτευχθεί το αποτέλεσμα. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η αποτελεσματική δόση είναι 2000-3000 mg / ημέρα (σε 2 διηρημένες δόσεις).

Άλλα φάρμακα για τη θεραπεία της επιληψίας

Είναι επί του παρόντος διεξαγωγή κλινικών δοκιμών πολλών άλλων αντιεπιληπτικών μέσων, συμπεριλαμβανομένων ζονισαμίδη, ρεμακεμίδιο, UCV L059, losigamona, pregabalin, rufinamida, ganaksalona, stiripentola. Είναι απίθανο ότι όλα αυτά τα προϊόντα θα πρέπει να τεθεί σε γενική πρακτική, διότι κάθε νέο φάρμακο πρέπει να επιδείξει σαφή πλεονεκτήματα στην αποτελεσματικότητα, την ασφάλεια, την ανεκτικότητα, την ευκολία χρήσης, το κόστος για να χρησιμοποιείται επί του παρόντος πράκτορες.

Παρόλο που κανένα από τα πρόσφατα ανεπτυγμένα φάρμακα δεν έχει σημαντικά πλεονεκτήματα έναντι των παραδοσιακών φαρμάκων, οι ασθενείς με επιληψία έχουν σήμερα ευρύτερες επιλογές για την επιλογή φαρμακευτικής αγωγής από ό, τι πριν από 5-10 χρόνια. Καθώς η κλινική εμπειρία της κλινικής χρήσης αυτών των φαρμάκων είναι εμπλουτισμένη, θα αναπτυχθούν ασφαλέστερες και πιο αποτελεσματικές θεραπείες για την επιληψία.