Αιτίες και παθογένεια του συνδρόμου έκτοπης παραγωγής ACTH

Αιτίες του συνδρόμου έκτοπης παραγωγής ACTH. Το σύνδρομο υπερκορτιζισμού που προκαλείται από έκτοπη παραγωγή ACTH ανιχνεύεται σε όγκους τόσο μη ενδοκρινών οργάνων όσο και ενδοκρινών αδένων. Συχνότερα, αυτό το σύνδρομο αναπτύσσεται σε όγκους του θώρακα (καρκίνος του πνεύμονα, καρκινοειδής και βρογχικός καρκίνος, κακοήθη θυμώματα, πρωτοπαθή καρκινοειδή του θύμου και άλλοι όγκοι του μεσοθωρακίου). Λιγότερο συχνά, το σύνδρομο συνοδεύει όγκους διαφόρων οργάνων: παρωτίδα, σιελογόνους αδένες, ουροδόχο κύστη και χοληδόχο κύστη, οισοφάγο, στομάχι, κόλον. Έχει περιγραφεί η ανάπτυξη του συνδρόμου σε μελάνωμα και λεμφοσάρκωμα. Έκτοπη παραγωγή ACTH έχει επίσης ανιχνευθεί σε όγκους των ενδοκρινών αδένων. Η έκκριση ACTH ανιχνεύεται συχνά στον καρκίνο των νησίδων του Langerhans. Ο μυελοειδής καρκίνος του θυρεοειδούς και το φαιοχρωμοκύτωμα, το νευροβλάστωμα εμφανίζονται με την ίδια συχνότητα. Πολύ λιγότερο συχνά, η έκτοπη παραγωγή ACTH ανιχνεύεται στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, των ωοθηκών, των όρχεων και του προστάτη. Διαπιστώθηκε επίσης ότι σε πολλούς κακοήθεις όγκους που παράγουν ACTH, δεν παρατηρούνται κλινικές εκδηλώσεις υπερκορτιζισμού. Προς το παρόν, οι αιτίες της παραγωγής ACTH σε κυτταρικούς όγκους δεν έχουν ακόμη βρεθεί. Σύμφωνα με την υπόθεση του Pearse το 1966, βασισμένη στην έννοια του συστήματος APUD, ομάδες κυττάρων που σχηματίζονται από νευρικό ιστό υπάρχουν όχι μόνο στο κεντρικό νευρικό σύστημα, αλλά και σε πολλά άλλα όργανα: τους πνεύμονες, τον θυρεοειδή και το πάγκρεας, την ουρογεννητική περιοχή κ.λπ. Τα κύτταρα των όγκων αυτών των οργάνων, υπό συνθήκες ανεξέλεγκτης ανάπτυξης, αρχίζουν να συνθέτουν διάφορες ορμονικές ουσίες. Αυτές περιλαμβάνουν απελευθερωτικές ορμόνες, οι οποίες παράγονται σε ένα υγιές άτομο στον υποθάλαμο· τροπικές ορμόνες παρόμοιες με τις ορμόνες της υπόφυσης: ACTH, STH, TSH, προλακτίνη, γοναδοτροπίνες, ADH. Επιπλέον, έχει ανιχνευθεί σε όγκους έκκριση παραθυρεοειδούς ορμόνης, καλσιτονίνης, προσταγλανδινών, κινινών, ερυθροποιητίνης, πλακουντιακού λακτογόνου, εντερογλυκαγόνης κ.λπ.

Τα κλινικά σύνδρομα που αναπτύσσονται ως αποτέλεσμα της παραγωγής ορμονικών ουσιών εξακολουθούν να μην έχουν μελετηθεί επαρκώς και αποτελούν ένα από τα πιο ενδιαφέροντα προβλήματα της νευροενδοκρινολογίας και της ογκολογίας.

Παθογένεια του συνδρόμου έκτοπης παραγωγής ACTH. Χαρακτηριστικό γνώρισμα του συνδρόμου έκτοπης παραγωγής ορμονών είναι η άμεση σύνδεση του ενδοκρινικού συνδρόμου με την εμφάνιση όγκου κάποιου οργάνου και υψηλό επίπεδο της ορμόνης ή των ορμονών στο αίμα. Η υποχώρηση των κλινικών εκδηλώσεων και η μείωση των επιπέδων ορμονών μετά την αφαίρεση του όγκου επιβεβαιώνουν αυτές τις προβλέψεις. Η ανίχνευση των αντίστοιχων ορμονών σε καρκινικά κύτταρα αποτελεί αρκετά αξιόπιστη απόδειξη της έκτοπης παραγωγής τους.

Η χημική φύση της ACTH στο πλάσμα ασθενών με σύνδρομο έκτοπης παραγωγής ACTH σε όγκους είναι ασυνήθιστη. Έχουν βρεθεί διάφορες μορφές ανοσοαντιδραστικής ACTH, οι λεγόμενες μεγάλες, μεσαίες και μικρές. Η κυριαρχία της «μεγάλης» ACTH με σχετικό μοριακό βάρος περίπου 30.000 βρέθηκε σε όγκους. Υποτίθεται ότι η μορφή της είναι παθητική και μόνο η μετατροπή της σε ACTH καθιστά την ουσία ενεργή στη διέγερση της βιοσύνθεσης ορμονών στον φλοιό των επινεφριδίων. Αργότερα αποδείχθηκε ότι η ACTH με υψηλότερο σχετικό μοριακό βάρος είναι ένας κοινός πρόδρομος όχι μόνο για την ACTH, αλλά και για τις ενδορφίνες και τις λιποτροπίνες. Εκτός από αυτές τις μορφές ACTH, η παρουσία αρκετών τελικών θραυσμάτων - C- και των Ν-μορίων της - βρέθηκε σε όγκους με έκτοπη παραγωγή αδρενοκορτικοτρόπου ορμόνης. Σε έκτοπους όγκους, οι DN Orth et al. Η παρουσία οπιοειδών ουσιών αποδείχθηκε για πρώτη φορά το 1978. Μαζί με τις κορτικοτροπίνες, οι άλφα- και βήτα-ενδορφίνες και οι λιποτροπίνες απομονώθηκαν από καρκινικά κύτταρα του παγκρέατος. Έτσι, ο όγκος απέκκρινε πολλές ουσίες από έναν κοινό πρόδρομο. Περαιτέρω μελέτες επιβεβαίωσαν ότι ένας έκτοπος όγκος ( καρκίνος του πνεύμονα από κύτταρα βρώμης ) είναι ικανός να συνθέτει όλες τις μορφές κορτικοτροπινών, ενδορφινών και λιποτροπινών και ότι, όσον αφορά την ικανότητά τους να τις παράγουν ταυτόχρονα, αυτές οι ορμόνες των καρκινικών κυττάρων είναι σχεδόν πανομοιότυπες με τα φυσιολογικά κορτικοτρόφα της ανθρώπινης υπόφυσης. Υπάρχουν ορισμένες διαφορές στις ενζυματικές διεργασίες.

Με την ανάπτυξη της μελέτης των όγκων που είναι ικανοί να συνθέσουν ACTH, ανακαλύφθηκε ότι σχηματίζονται και άλλες ορμόνες σε αυτούς. Επιπλέον, οι όγκοι συνθέτουν υποθαλαμικές ορμόνες - ορμόνη απελευθέρωσης κορτικοτροπίνης, ορμόνη απελευθέρωσης προλακτίνης.

Ο GV Upton ήταν ο πρώτος που απέδειξε ότι οι όγκοι του παγκρέατος και του πνεύμονα ήταν ικανοί να συνθέτουν δράση παρόμοια με τον CRF. Αργότερα, αυτή η ουσία βρέθηκε στο μυελικό καρκίνωμα του θυρεοειδούς, στον καρκίνο του εντέρου και στο νεφροβλάστωμα. Ένας ασθενής με καρκίνο του θυρεοειδούς, εκτός από τις κλινικές εκδηλώσεις υπερκορτιζισμού, είχε λακτόρροια. Ο όγκος έκκρινε, μαζί με την δράση διέγερσης της κορτικοτροπίνης, έναν παράγοντα διέγερσης της προλακτίνης, ο οποίος, με τη σειρά του, προκάλεσε τη σύνθεση προλακτίνης στην υπόφυση. Αυτό αποδείχθηκε με τη μελέτη της καλλιέργειας κυττάρων της υπόφυσης. Μετά την αφαίρεση του όγκου του θυρεοειδούς, οι εκδηλώσεις υπερκορτιζισμού και λακτόρροιας του ασθενούς εξαφανίστηκαν. Εκτός από δύο ορμόνες παρόμοιες με τις υποθαλαμικές, ο όγκος περιείχε μεγάλη ποσότητα καλσιτονίνης.

Στο ACTH-εκτοπικό σύνδρομο, παρατηρείται επίσης στους όγκους σύνθεση σεροτονίνης και γαστρίνης, ωχρινοτρόπου και ωοθυλακιοτρόπου δράσης.

Παθολογική ανατομία. Στο ACTT-εκτοπικό σύνδρομο, τα επινεφρίδια είναι σημαντικά διευρυμένα λόγω υπερπλασίας και υπερτροφίας, κυρίως των κυττάρων της ζώνης fasciculata. Η ηλεκτρονική μικροσκοπία αποκάλυψε μεγάλο αριθμό μιτοχονδρίων διαφόρων μεγεθών, συμπεριλαμβανομένων γιγάντιων, και ένα καλά ανεπτυγμένο ελασματοειδές σύμπλεγμα.

Οι όγκοι που εκκρίνουν CRH-ACTH είναι πάντα κακοήθεις και εντοπίζονται στους πνεύμονες - καρκίνωμα κυττάρων βρώμης, στον θυρεοειδή αδένα - μυελικό καρκίνωμα, στον μυελό των επινεφριδίων - συμπαγές χρωμαφίνωμα, στο μεσοθωράκιο - χημειοδέκτωμα, στο πάγκρεας - μία από τις ποικιλίες καρκινοειδούς.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]