Αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστοκυττάρωση

Η αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση είναι μια ομάδα ασθενειών που αναπτύσσονται από συνηθισμένα μακροφάγα, που χαρακτηρίζονται από μια ταχεία, θανατηφόρα πορεία. Τα κύρια κλινικά συμπτώματα της οποίας είναι ο πυρετός, η μαζική σπληνομεγαλία, η δι- ή πανκυτταροπενία, η υποινωδογοναιμία, η υπερτριγλυκεριδαιμία, τα συμπτώματα βλάβης του ΚΝΣ. Υπάρχουν δύο ομάδες λεμφοϊστιοκυττάρωσης - η πρωτοπαθής (οικογενής και σποραδική) με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τύπο κληρονομικότητας και η δευτεροπαθής, που σχετίζεται με διάφορες λοιμώξεις, ανοσοανεπάρκειες, αυτοάνοσα και άλλα νοσήματα. Η Εταιρεία Ιστιοκυττάρων ταξινομεί την πρωτοπαθή αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση ως μια ομάδα ιστιοκυττάρωσης από μακροφάγα κύτταρα.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Επιδημιολογία

Η πρωτοπαθής (οικογενής και σποραδική) αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση εμφανίζεται σε διάφορες εθνοτικές ομάδες και κατανέμεται σε όλο τον κόσμο. Η συχνότητα εμφάνισης της πρωτοπαθούς αιμοφαγοκυτταρικής λεμφοϊστιοκυττάρωσης, σύμφωνα με τον J. Henter, είναι περίπου 1,2 ανά 1.000.000 παιδιά κάτω των 15 ετών ή 1 ανά 50.000 νεογνά. Αυτά τα στοιχεία είναι συγκρίσιμα με τη συχνότητα εμφάνισης φαινυλκετονουρίας ή γαλακτοζαιμίας στα νεογνά.

Η αναλογία των ασθενών αγοριών και κοριτσιών που πάσχουν από πρωτοπαθή αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση είναι περίπου ίση. Στο 56-80% των παιδιών, η νόσος αναπτύσσεται κατά το πρώτο έτος της ζωής και σε ορισμένα από αυτά διαγιγνώσκεται κατά τη γέννηση, σε περίπου 20% των παιδιών τα πρώτα κλινικά σημάδια της νόσου εμφανίζονται μετά από 3 χρόνια ζωής. Υπάρχουν δεδομένα για την εμφάνιση της νόσου σε μεταγενέστερη ηλικία: 6, 8, 12, 25 έτη. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι η ηλικία των ασθενών αδελφών πολύ συχνά συμπίπτει. Σε περίπου τις μισές περιπτώσεις υπάρχει θετικό οικογενειακό ιστορικό - άρρωστα αδέλφια ή συγγενής εξ αίματος.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Αιτίες αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστοκυττάρωση.

Το σύμπλεγμα συμπτωμάτων της λεμφοϊστιοκυττάρωσης περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1952 από τους JWFarquhar και AEClaireaux. Οι συγγραφείς ανέφεραν μια ταχέως εξελισσόμενη, θανατηφόρα νόσο σε δύο νεογέννητα αδέρφια. Η κλινική εικόνα και των δύο ασθενών, ελλείψει λοίμωξης, κυριαρχούνταν από πυρετό, έμετο, διάρροια, αυξημένη διεγερσιμότητα και έντονη σπληνομεγαλία, οι εργαστηριακές αλλαγές αντιπροσωπεύονταν από νορμοχρωμική αναιμία, κοκκιοκυτταροπενία και θρομβοπενία. Και στις δύο περιπτώσεις, η νόσος κατέληξε μοιραία. Κατά την νεκροψία, αποκαλύφθηκε σημαντικός ιστιοκυτταρικός πολλαπλασιασμός στους λεμφαδένες, το ήπαρ και τους νεφρούς (ο μυελός των οστών δεν εξετάστηκε) με ενεργή φαγοκυττάρωση κυρίως ερυθροκυττάρων, καθώς και λεμφοκυττάρων και κοκκιοκυττάρων. Στη συνέχεια, μια παρόμοια νόσος διαγνώστηκε στο τέταρτο παιδί αυτής της οικογένειας. Οι συγγραφείς ταξινόμησαν αυτό το σύνδρομο σε μια ομάδα ιστιοκυττάρωσης που ονομάζεται «οικογενής αιμοφαγοκυτταρική δικτυοκυτταρική νόσος», τονίζοντας τη διαφορά του από τη νόσο Letterer-Siwe σε διάφορες πτυχές: οικογενής φύση, απουσία οστικών ελαττωμάτων και παρουσία αιμοφαγοκυττάρωσης στους προσβεβλημένους ιστούς. Τα επόμενα στάδια μελέτης των κλινικών και διαγνωστικών εκδηλώσεων της λεμφοϊστιοκυττάρωσης στα παιδιά ήταν η ανασκόπηση του G. Janka, που δημοσιεύτηκε το 1983 (123 περιπτώσεις της νόσου) και η δημιουργία το 1996 του Διεθνούς Μητρώου Αιμοφαγοκυτταρικής Λεμφοϊστιοκυττάρωσης σε Παιδιά, το οποίο αρχικά περιελάμβανε 122 παιδιά. Μια λεπτομερής μελέτη της νόσου σε μια μεγάλη ομάδα ασθενών κατέστησε δυνατή τη διατύπωση διαγνωστικών κριτηρίων και την πρόταση πρωτοκόλλου θεραπείας για αυτό το σύνδρομο. Μέχρι σήμερα, η γενετική φύση της αιμοφαγοκυτταρικής λεμφοϊστιοκυττάρωσης έχει εν μέρει αποκρυπτογραφηθεί, αλλά ορισμένες πτυχές της παθογένεσης δεν έχουν μελετηθεί επαρκώς ακόμη και σήμερα.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Παθογένεση

Η κληρονομική φύση της πρωτοπαθούς αιμοφαγοκυτταρικής λεμφοϊστιοκυττάρωσης είχε ήδη διατυπωθεί σε πρώιμες μελέτες. Η υψηλή συχνότητα συγγενών γάμων εξ αίματος σε οικογένειες με αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση, πολλαπλές περιπτώσεις της νόσου σε μία γενιά με υγιείς γονείς, υποδήλωναν αυτοσωμική υπολειπόμενη φύση κληρονομικότητας, αλλά μόνο με την ανάπτυξη σύγχρονων μεθόδων γενετικής ανάλυσης κατέστη δυνατή η μερική αποκρυπτογράφηση της γένεσης της οικογενούς αιμοφαγοκυτταρικής λεμφοϊστιοκυττάρωσης (FHLH).

Οι πρώτες προσπάθειες εντοπισμού του γενετικού ελαττώματος έγιναν στις αρχές της δεκαετίας του 1990 με βάση την ανάλυση σύνδεσης πολυμορφικών δεικτών που σχετίζονται με γονίδια που εμπλέκονται στη ρύθμιση της ενεργοποίησης των Τ-λεμφοκυττάρων και των μακροφάγων. Τα δεδομένα από αυτές τις μελέτες επέτρεψαν τον αποκλεισμό γονιδίων όπως το CTLA-4, η ιντερλευκίνη (IL)-10 και το CD80/86 από τη λίστα των υποψήφιων. Το 1999, η ανάλυση σύνδεσης εκατοντάδων πολυμορφικών δεικτών σε περισσότερες από είκοσι οικογένειες με οικογενή αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση εντόπισε δύο σημαντικούς τόπους: 9q21.3-22 και 10qHl-22. Ο τόπος 9q21.3-22 χαρτογραφήθηκε σε τέσσερις πακιστανικές οικογένειες, αλλά δεν ανιχνεύθηκε καμία εμπλοκή αυτού του τόπου σε ασθενείς άλλων εθνικοτήτων, υποδεικνύοντας ένα πιθανό «φαινόμενο ιδρυτή». Υποψήφια γονίδια που βρίσκονται σε αυτήν την περιοχή δεν έχουν εντοπιστεί μέχρι σήμερα.

Παθογένεια της λεμφοϊστιοκυττάρωσης

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Συμπτώματα αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστοκυττάρωση.

Τα αρχικά συμπτώματα της λεμφοϊστιοκυττάρωσης είναι πολυάριθμα και μη ειδικά: πυρετός που συνοδεύεται από συμπτώματα γαστρεντερικής παθολογίας ή ιογενούς λοίμωξης, προοδευτική ηπατοσπληνομεγαλία, λεμφαδενοπάθεια, μη ειδικό εξάνθημα, ίκτερος, οίδημα, συμπτώματα βλάβης του ΚΝΣ και σπάνια αιμορραγικό σύνδρομο.

Έτσι, τα ακόλουθα συμπτώματα είναι πρακτικά υποχρεωτικά: παρατεταμένος πυρετός με αυθόρμητη υποχώρηση σε ορισμένους ασθενείς, ανθεκτικοί στην αντιβακτηριακή θεραπεία· ταχέως αυξανόμενος σπλήνας, συχνά σε συνδυασμό με διόγκωση του ήπατος. Όλες οι άλλες εκδηλώσεις ανιχνεύονται πολύ λιγότερο συχνά, κατά μέσο όρο στο ένα τρίτο των ασθενών. Μεταξύ αυτών: παροδικό κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, εκτεταμένη λεμφαδενοπάθεια μέτριας σοβαρότητας, απουσία συσσωματωμάτων και προσκόλλησης λεμφαδένων μεταξύ τους και στους περιβάλλοντες ιστούς· νευρολογικά συμπτώματα με τη μορφή αυξημένης διεγερσιμότητας, εμέτου, σπασμών, σημείων ενδοκρανιακής υπέρτασης και καθυστερημένης ψυχοκινητικής ανάπτυξης.

Συμπτώματα λεμφοϊστιοκυττάρωσης

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Διαγνωστικά αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστοκυττάρωση.

Τα πιο σημαντικά εργαστηριακά χαρακτηριστικά της λεμφοϊστιοκυττάρωσης είναι: αλλαγές στην εικόνα του περιφερικού αίματος, ορισμένες βιοχημικές παράμετροι και μέτρια πλειοκυττάρωση του εγκεφαλονωτιαίου υγρού λεμφοκυτταρικής-μονοκυτταρικής φύσης. Η αναιμία και η θρομβοπενία ανιχνεύονται συχνότερα. Η αναιμία είναι συνήθως νορμοκυτταρική, με ανεπαρκή δικτυοερυθροκυττάρωση, που προκαλείται από την ενδομυελική καταστροφή των ερυθρών αιμοσφαιρίων και την ανασταλτική δράση του TNF. Η θρομβοπενία είναι ένα πιο διαγνωστικά σημαντικό στοιχείο, επιτρέποντάς μας να αξιολογήσουμε τον βαθμό δραστηριότητας του συνδρόμου και τη δραστηριότητα της θεραπείας. Ο αριθμός των λευκοκυττάρων μπορεί να ποικίλλει, αλλά η λευκοπενία με επίπεδο ουδετερόφιλων μικρότερο από 1.000 ανά μl ανιχνεύεται συχνότερα. άτυπα λεμφοκύτταρα με υπερβασοφιλικό κυτταρόπλασμα ανιχνεύονται συχνά στον τύπο των λευκοκυττάρων.

Η περιφερική κυτταροπενία αίματος συνήθως δεν σχετίζεται με υποκυτταρικότητα ή δυσπλασία του μυελού των οστών. Αντίθετα, ο μυελός των οστών είναι πλούσιος σε κυτταρικά στοιχεία, εξαιρουμένων των όψιμων σταδίων της νόσου. Σύμφωνα με τον G. Janka, τα 2/3 των 65 ασθενών δεν εμφανίζουν αλλαγές στον μυελό των οστών ή συγκεκριμένες αλλαγές χωρίς διαταραχή της ωρίμανσης και υποκυτταρικότητα. Το φαινόμενο της αιμοφαγοκυττάρωσης δεν ανιχνεύεται σε όλους τους ασθενείς και συχνά μόνο επαναλαμβανόμενες μελέτες του μυελού των οστών και άλλων προσβεβλημένων οργάνων επιτρέπουν την ανίχνευση αιμοφαγοκυτταρικών κυττάρων.

Διάγνωση λεμφοϊστιοκυττάρωσης

[ 25 ], [ 26 ]

Θεραπεία αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστοκυττάρωση.

Στη συντριπτική πλειονότητα των περιπτώσεων, η νόσος είναι θανατηφόρα. Μία από τις πρώτες ανασκοπήσεις για την αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση ανέφερε ότι η διάμεση επιβίωση από την έναρξη των συμπτωμάτων της νόσου ήταν περίπου 6-8 εβδομάδες. Πριν από την εισαγωγή των σύγχρονων πρωτοκόλλων χημειο- και ανοσοκατασταλτικής θεραπείας και της BMT/HSCT, η διάμεση επιβίωση ήταν 2-3 μήνες.

Σύμφωνα με τα στοιχεία του G. Janka, που παρουσιάστηκαν σε μια βιβλιογραφική ανασκόπηση το 1983, 40 από τους 101 ασθενείς πέθαναν κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα της ασθένειας, άλλοι 20 τον δεύτερο μήνα της ασθένειας, μόνο το 12% των ασθενών έζησε περισσότερο από έξι μήνες, μόνο 3 παιδιά επέζησαν.

Η πρώτη πραγματική θεραπευτική επιτυχία στην αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση ήταν η χρήση της επιποδοφυλλοτοξίνης VP16-213 (VP-16) σε 2 παιδιά, η οποία επέτρεψε την επίτευξη πλήρους ύφεσης (1980). Ωστόσο, αργότερα και τα δύο παιδιά εμφάνισαν υποτροπή με βλάβη στο ΚΝΣ, η οποία κατέληξε σε θάνατο 6 μήνες και 2 χρόνια μετά τη διάγνωση. Με βάση το γεγονός ότι η VP-16 δεν διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, οι A. Fischer et al. το 1985 διεξήγαγαν συνδυασμένη θεραπεία τεσσάρων παιδιών με VP-16, στεροειδή σε συνδυασμό με ενδορραχιαία μεθοτρεξάτη ή κρανιακή ακτινοβολία. Και τα τέσσερα παιδιά ήταν σε ύφεση κατά τη στιγμή της δημοσίευσης με παρακολούθηση 13-27 μηνών.

Θεραπεία της λεμφοϊστιοκυττάρωσης