Οι φυσιολογικές επιδράσεις των θυρεοειδικών ορμονών και ο μηχανισμός της δράσης τους

Οι θυρεοειδικές ορμόνες έχουν ένα ευρύ φάσμα δράσης, αλλά κυρίως η επίδρασή τους επηρεάζει τον πυρήνα του κυττάρου. Μπορούν άμεσα να επηρεάσουν τις διεργασίες που συμβαίνουν στα μιτοχόνδρια, καθώς και στη κυτταρική μεμβράνη.

Στα θηλαστικά και τους ανθρώπους, οι θυρεοειδικές ορμόνες είναι ιδιαίτερα σημαντικές για την ανάπτυξη του κεντρικού νευρικού συστήματος και για την ανάπτυξη του σώματος στο σύνολό του.

Έχει γίνει γνωστό διεγερτική επίδραση των ορμονών αυτών επί του ρυθμού της κατανάλωσης οξυγόνου (θερμίδων-γονίδιο επίδραση) σε όλο το σώμα, καθώς και τα επιμέρους ιστούς και υποκυτταρικά κλάσματα. Ουσιαστικό ρόλο στο μηχανισμό της φυσιολογικής θερμίδων-γονίδιο επίδραση της Τ ₄ και Τ ₃ μπορεί να παίξει τη διέγερση της σύνθεσης τέτοιων πρωτεϊνών ένζυμο, το οποίο κατά τη λειτουργία της χρησιμοποιούν την ενέργεια της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ΑΤΡ), για παράδειγμα, ευαίσθητα σε oubainu μεμβράνη νατρίου-καλίου-ΑΤΡάσης που εμποδίζει τη συσσώρευση των ενδοκυττάριων ιόντων νατρίου. θυρεοειδικές ορμόνες σε συνδυασμό με αδρεναλίνη και ινσουλίνη μπορούν να ενισχύσουν άμεσα κυτταρική πρόσληψη ασβεστίου και η αύξηση στη συγκέντρωση τους του κυκλικού μονοφωσφορικού αδενοσίνης οξέος (cAMP) καθώς και αμινοξέα και σάκχαρα μεταφορά κατά μήκος της κυτταρικής μεμβράνης.

Ένας ιδιαίτερος ρόλος διαδραματίζουν οι θυρεοειδικές ορμόνες στη ρύθμιση της λειτουργίας του καρδιαγγειακού συστήματος. Ταχυκαρδία με θυρεοτοξίκωση και βραδυκαρδία με υποθυρεοειδισμό είναι χαρακτηριστικά σημεία της διαταραχής του θυρεοειδούς. Αυτές (καθώς και πολλές άλλες) εκδηλώσεις των ασθενειών του θυρεοειδούς για μεγάλο χρονικό διάστημα αποδίδεται σε αύξηση του συμπαθητικού τόνου υπό την επίδραση των θυρεοειδικών ορμονών. Επί του παρόντος, ωστόσο, αποδείχθηκε ότι μια υπερβολική περιεκτικότητα του τελευταίου στο σώμα οδηγεί σε μείωση της σύνθεσης της αδρεναλίνης και της νοραδρεναλίνης στα επινεφρίδια και τη μείωση των συγκεντρώσεων των κατεχολαμινών στο αίμα. Με υποθυρεοειδισμό, η συγκέντρωση των κατεχολαμινών αυξάνεται. Δεν επιβεβαιώθηκαν τα στοιχεία σχετικά με την επιβράδυνση της αποικοδόμησης των κατεχολαμινών σε συνθήκες υπερβολικών επιπέδων θυρεοειδούς ορμόνης στο σώμα. Το πιο πιθανό, ότι από μόνη της (χωρίς τη συμμετοχή των αδρενεργικών μηχανισμούς) της δράσης των θυρεοειδικών ορμονών επί του ιστού αλλάζει την ευαισθησία του τελευταίου να κατεχολαμίνες και μεσολαβητής του παρασυμπαθητικού επιρροές. Πράγματι, με τον υποθυρεοειδισμό, περιγράφεται αύξηση του αριθμού των β-αδρενεργικών υποδοχέων σε έναν αριθμό ιστών (συμπεριλαμβανομένης της καρδιάς).

Οι μηχανισμοί διείσδυσης των θυρεοειδικών ορμονών σε κύτταρα δεν έχουν μελετηθεί επαρκώς. Ανεξάρτητα από το αν η παθητική διάχυση ή η ενεργή μεταφορά πραγματοποιείται εδώ, αυτές οι ορμόνες διεισδύουν γρήγορα σε κύτταρα στόχους. θέσεις σύνδεσης για Τ ₃ και Τ ₄ βρίσκονται όχι μόνο στο κυτταρόπλασμα, τα μιτοχόνδρια και τον πυρήνα, αλλά και επί της κυτταρικής μεμβράνης, αλλά είναι στην πυρηνική χρωματίνη των κυττάρων περιέχει περιοχές που ανταποκρίνονται καλύτερα στα κριτήρια των ορμονικών υποδοχέων. Η συγγένεια των αντίστοιχων πρωτεϊνών σε διάφορα ανάλογα της Τ ₄ είναι συνήθως ανάλογη με τη βιολογική δραστικότητα του τελευταίου. Ο βαθμός χρήσης τέτοιων θέσεων σε ορισμένες περιπτώσεις είναι ανάλογος με το μέγεθος της κυτταρικής αντίδρασης στην ορμόνη. Η πρόσδεση των ορμονών του θυρεοειδούς (κυρίως Ts) μεταφέρονται στον πυρήνα των μη-ιστόνης πρωτείνες χρωματίνης των οποίων το μοριακό βάρος μετά από διαλυτοποίηση των περίπου 50.000 daltons. Για τις πυρηνικές δράσεις των θυρεοειδικών ορμονών, κατά πάσα πιθανότητα, δεν απαιτεί προηγούμενη αλληλεπίδραση με πρωτεΐνες της κυτοσόλιο, όπως περιγράφεται για τις στεροειδείς ορμόνες. Συγκέντρωση των πυρηνικών υποδοχέων συνήθως ιδιαίτερα μεγάλη σε ιστούς που είναι γνωστό ότι είναι ευαίσθητα σε θυρεοειδικής ορμόνης (πρόσθιο λοβό της υπόφυσης, του ήπατος), και πολύ χαμηλή στο σπλήνα και τους όρχεις, οι οποίες αναφέρονται να μην αντιδρά σε Τ ₄ και Τ ₃.

Μετά από αλληλεπίδραση με υποδοχείς των θυρεοειδικών ορμονών χρωματίνης RNA αυξήσεις δραστικότητα πολυμεράσης επαρκώς γρήγορα και αυξάνει το σχηματισμό του υψηλού μοριακού βάρους RNA. Έχει αποδειχθεί ότι, εκτός από την γενικευμένη επίδραση επί του γονιδιώματος, Ts μπορεί να τονώσει επιλεκτικά τη σύνθεση του RNA που κωδικοποιεί την παραγωγή ειδικών πρωτεϊνών, όπως η α2-μακροσφαιρίνη στην αυξητική ορμόνη ήπαρ στα κύτταρα υπόφυσης και πιθανώς μιτοχονδριακού ενζύμου αλφα-γλυκεροφωσφορική αφυδρογονάση, και κυτταροπλασματική μηλικού ενζύμου . Σε φυσιολογικές συγκεντρώσεις των πυρηνικών υποδοχέων ορμονών του περισσότερο από 90% συνδεδεμένο με Τ ₃, ενώ Τ4 είναι παρούσα σε ένα συγκρότημα με υποδοχείς σε πολύ μικρές ποσότητες. Αυτό δικαιολογεί την άποψη ως Τ4 προορμόνη και Τ ₃ ως μια πραγματική θυρεοειδούς ορμόνης.

Ρύθμιση έκκρισης. Τ ₄ και Τ ₃ μπορεί να εξαρτάται όχι μόνο από την TSH υπόφυσης, αλλά επίσης και από άλλους παράγοντες, ιδίως η συγκέντρωση ιωδιδίου. Ωστόσο, ο κύριος ρυθμιστής της δραστηριότητας του θυρεοειδούς είναι ακόμα TSH, η έκκριση του οποίου βρίσκεται υπό διπλό έλεγχο: από την πλευρά του υποθαλαμικού TGH και των περιφερειακών θυρεοειδικών ορμονών. Εάν η συγκέντρωση του τελευταίου αυξάνεται, η αντίδραση της TSH στην TRH καταστέλλεται. έκκριση TSH αναστέλλεται όχι μόνο Τ ₃ και Τ ₄, αλλά υποθαλάμου παράγοντες - σωματοστατίνης και ντοπαμίνης. Η αλληλεπίδραση όλων αυτών των παραγόντων καθορίζει την πολύ λεπτή φυσιολογική ρύθμιση της λειτουργίας του θυρεοειδούς σύμφωνα με τις μεταβαλλόμενες ανάγκες του οργανισμού.

Το TSH είναι ένα γλυκοπεπτίδιο με μοριακό βάρος 28.000 daltons. Αποτελείται από 2 πεπτιδικές αλυσίδες (υπομονάδες), που συνδέονται με μη ομοιοπολικές δυνάμεις και περιέχουν 15% υδατάνθρακες. άλφα-υπομονάδα της TSH δεν διαφέρει από εκείνη σε άλλες πολυπεπτιδικές ορμόνες (LH, FSH, χοριακή γοναδοτροπίνη). Η βιολογική δραστικότητα και η ειδικότητα της TSH οφείλεται σε βήτα-υπομονάδα, η οποία συντίθεται ξεχωριστά υπόφυσης tireotrofami και στη συνέχεια συνδέεται προς τον άλφα-υπομονάδα. Αυτή η αλληλεπίδραση εμφανίζεται αρκετά γρήγορα μετά τη σύνθεση, αφού οι εκκριτικοί κόκκοι στα θυροτροφικά περιέχουν βασικά μια έτοιμη ορμόνη. Ωστόσο, ένας μικρός αριθμός μεμονωμένων υπομονάδων μπορεί να απελευθερωθεί υπό την επίδραση της TRH σε αναλογία μη ισορροπίας.

έκκριση της υπόφυσης TSH είναι πολύ ευαίσθητη σε μεταβολές στη συγκέντρωση των Τ ₄ και Τ ₃ στον ορό. Η μείωση ή η αύξηση αυτής της συγκέντρωσης ακόμη και κατά 15-20% οδηγεί σε αμοιβαίες μετατοπίσεις στην έκκριση της TSH και την αντίδρασή της στην εξωγενή TRH. Δραστηριότητα Τ ₄ 5-deiodinase στην υπόφυση είναι ιδιαίτερα υψηλή, έτσι Τ ορού ₄ εις αυτό να μετασχηματισθεί σε Τ ₃ πιο ισχυρή από ό, τι σε άλλα όργανα. Αυτός είναι πιθανώς ο λόγος μείωσης των Τ ₃ (ενώ διατηρείται φυσιολογική συγκέντρωση των Τ ₄ στον ορό), ο καταχωρίζων σε σοβαρή netireoidnyh ασθένειες σπάνια οδηγεί σε αυξημένη έκκριση της TSH. Οι θυρεοειδικές ορμόνες μειώνουν τον αριθμό των υποδοχέων TGH στην υπόφυση και η ανασταλτική τους επίδραση στην έκκριση της TSH περιορίζεται μόνο μερικώς από τους αναστολείς της πρωτεϊνικής σύνθεσης. Η μέγιστη αναστολή της έκκρισης της TSH εμφανίζεται πολύ μετά την μέγιστη συγκέντρωση των Τ ₄ και Τ ₃ στον ορό. Αντίθετα, μια απότομη πτώση στο επίπεδο των θυρεοειδικών ορμονών μετά την αφαίρεση του θυρεοειδούς αδένα έχει ως αποτέλεσμα την αποκατάσταση της βασικής έκκρισης της TSH και την αντίδρασή της στην TRH μόνο λίγους μήνες ή και αργότερα. Αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την αξιολόγηση του άξονα της υπόφυσης-θυρεοειδούς σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία για διαταραχές του θυρεοειδούς.

Υποθαλάμου έκκριση διεγερτικό TTG - tireoliberin (τριπεπτίδιο piroglyutamilgistidilprolinamid) - είναι παρούσα στη μεγαλύτερη συγκέντρωση στο μέσο υπεροχή και τοξοειδή πυρήνα. Ωστόσο, έχει βρεθεί και σε άλλες περιοχές του εγκεφάλου, καθώς και στη γαστρεντερική οδό και τα παγκρεατικά νησίδια, όπου η λειτουργία του είναι ελάχιστα κατανοητή. Όπως και άλλες πεπτιδικές ορμόνες, η TRH αλληλεπιδρά με τους υποδοχείς της μεμβράνης των υποφυσιακών κυττάρων. Ο αριθμός τους μειώνεται όχι μόνο υπό την επίδραση των θυρεοειδικών ορμονών, αλλά και με αύξηση του επιπέδου του ίδιου του TRH ("μείωση της ρύθμισης"). Εξωγενές TRH διεγείρει την έκκριση της TSH δεν είναι μόνο, αλλά και προλακτίνη, και μερικοί ασθενείς με ακρομεγαλία και χρόνιες διαταραχές του ήπατος και των νεφρών - και το σχηματισμό της ορμόνης ανάπτυξης. Ωστόσο, ο ρόλος της TRH στη φυσιολογική ρύθμιση της έκκρισης αυτών των ορμονών δεν έχει τεκμηριωθεί. Ο χρόνος ημιζωής του εξωγενούς TRH στον ανθρώπινο ορό είναι πολύ μικρός - 4-5 λεπτά. Οι θυρεοειδικές ορμόνες πιθανώς δεν επηρεάζουν την έκκριση του, αλλά το πρόβλημα της ρύθμισης των τελευταίων παραμένει πρακτικά ανεξερεύνητο.

Εκτός από την αναφερθείσα ανασταλτική δράση της σωματοστατίνης και ντοπαμίνης έκκριση της TSH, αυτό διαμορφώνεται από έναν αριθμό των στεροειδών ορμονών. Έτσι, τα οιστρογόνα και από του στόματος αντισυλληπτικά αυξήσουν την αντίδραση TTG επί TRH (ενδεχομένως με την αύξηση του αριθμού των υποδοχέων επί των κυττάρων TRH μεμβράνης πρόσθιας υπόφυσης), για να περιορίσει την δράση πέδησης των ντοπαμινεργικών φαρμάκων και θυρεοειδικές ορμόνες. Φαρμακολογικές δόσεις γλυκοκορτικοειδών μειώνουν την έκκριση βασικοκυτταρικό TSH, απάντησή της στο TRH και αυξάνοντας το επίπεδο του στα βραδινές ώρες της ημέρας. Ωστόσο, η φυσιολογική σημασία όλων αυτών των διαμορφωτών της έκκρισης της TSH είναι άγνωστη.

Έτσι, στο σύστημα ρύθμισης της λειτουργίας του θυρεοειδούς, οι θυρεοτροπίες του πρόσθιου λοβού της υπόφυσης καταλαμβάνουν την κεντρική θέση, εκκρίνεται TSH. Ο τελευταίος ελέγχει τις περισσότερες μεταβολικές διεργασίες στο παρεγχύσιμο του θυρεοειδούς. Η κύρια οξεία επίδραση μειώνεται στη διέγερση της παραγωγής και στην έκκριση θυρεοειδικών ορμονών και στη χρόνια - στην υπερτροφία και την υπερπλασία του θυρεοειδούς αδένα.

Στην επιφάνεια της μεμβράνης θυρεοκύτταρα παρόν ειδικό αλφα-υπομονάδα των υποδοχέων TSH. Μετά την αλληλεπίδραση με την ορμόνη τους ξετυλίγεται περισσότερο ή λιγότερο τυπική για πολυπεπτιδική αλληλουχία ορμόνες αντίδρασης. Το σύμπλοκο ορμόνης-υποδοχέα ενεργοποιεί αδενυλική κυκλάση που βρίσκεται σε μια εσωτερική επιφάνεια της κυτταρικής μεμβράνης. Δεσμευτική νουκλεοτίδια γουανίνης πρωτεΐνη, πιθανώς παίζει ένα ρόλο στην αλληλεπίδραση σύζευξη gormonretseptornogo πολύπλοκη και ενζύμου. Προσδιοριστή διεγερτική επιρροή υποδοχέα κυκλάσης, μπορεί να είναι το (3-υπομονάδα-TSA ορμόνη. Πολλές επιδράσεις TTG, προφανώς προκαλούμενη από το σχηματισμό του cAMP από ΑΤΡ με την δράση της αδενυλικής κυκλάσης. Αν και επανεισάγονται TTG συνεχίζει να δεσμεύονται σε υποδοχείς θυρεοκύτταρα, θυρεοειδούς για ορισμένο χρονικό διάστημα είναι ανθεκτική στην επαναλαμβανόμενη χορήγηση του μηχανισμού αυτής της αντίδρασης προς το άγνωστο TSH cAMP ορμόνη. αυτορύθμισης.

Που σχηματίζεται από τη δράση της TSH cAMP αλληλεπιδρά με κυτοσολικό cAMP-υπομονάδα σύνδεσης των πρωτεϊνικών κινασών, που οδηγεί σε διαχωρισμό τους από τις καταλυτικές υπομονάδες και ενεργοποίηση του τελευταίου, δηλ. Ε στη φωσφορυλίωση αρκετών πρωτεϊνικών υποστρωμάτων που αλλάζουν τη δραστηριότητά τους και έτσι το μεταβολισμό όλων των κυττάρων. Στο θυρεοειδή αδένα είναι παρόντα και φωσφοπρωτεΐνη φωσφατάση, αποκαθιστώντας την κατάσταση των αντίστοιχων πρωτεϊνών. Χρόνια δράση ΤΤΗ αυξάνει τον όγκο και το ύψος του θυρεοειδούς επιθηλίου? και στη συνέχεια αυξάνει τον αριθμό των κυττάρων του ωοθυλακίου που προκαλεί προεξοχή τους στο κολλοειδές χώρο. Στην κουλτούρα των θυρεοκύτταρα TSH προάγει δομές mikrofollikulyarnyh σχηματισμό.

Η TSH μειώνει πρώτα την ικανότητα συμπύκνωσης ιωδιδίου του θυρεοειδούς αδένα, πιθανώς λόγω της αύξησης της μεμβρανικής διαπερατότητας που προκαλείται από cAMP και συνοδεύει την αποπόλωση μεμβράνης. Ωστόσο, οι χρόνιες επιδράσεις της TSH αυξάνει δραματικά την απορρόφηση του ιωδιδίου, τι είναι προφανώς έμμεσα επηρεάζει αυξημένη σύνθεση μορίων μεταφορέα. Μεγάλες δόσεις ιωδιούχου δεν είναι μόνο από μόνα τους αναστέλλουν την μεταφορά και οργανοποίηση το τελευταίο, αλλά και να μειώσει την απόκριση cAMP σε TSH, ενώ δεν αλλάζει την επίδρασή του στη σύνθεση πρωτεΐνης στο θυρεοειδή αδένα.

Το TTG διεγείρει άμεσα τη σύνθεση και τη ιωδίωση της θυρεοσφαιρίνης. Υπό την επίδραση της TSH γρήγορα και δραματικά αυξάνει την κατανάλωση οξυγόνου του θυρεοειδούς αδένα, η οποία είναι πιθανόν να μην οφείλεται τόσο πολύ με μια αύξηση στην δραστικότητα των ενζύμων οξείδωσης, αλλά με την αυξανόμενη διαθεσιμότητα adenindifosfornoy οξύ - ADP. TTG αυξάνει το συνολικό επίπεδο της πυριδίνης σε θυρεοειδή ιστό, επιταχύνει τη σύνθεση κυκλώματος και φωσφολιπίδιο σε αυτό, αυξάνει τη δράση της φωσφολιπάσης Ag, η οποία επηρεάζει την ποσότητα του προδρόμου των προσταγλανδινών - αραχιδονικού οξέος.

Οι κατεχολαμίνες διεγείρουν την δραστικότητα της αδενυλικής κυκλάσης και της πρωτεϊνικής κινάσης του θυρεοειδούς, αλλά ειδικές επιδράσεις τους (διέγερση του σχηματισμού κολλοειδών σταγονιδίων και έκκριση Τ ₄ και Τ ₃ ) είναι εμφανής μόνο σε μια μειωμένη περιεκτικότητα TTG φόντο. Εκτός από την επίδραση στην θυρεοκύτταρα, κατεχολαμίνες επηρεάζουν τη ροή του αίματος στο θυρεοειδή αδένα και μεταβάλλει την ανταλλαγή των θυρεοειδικών ορμονών στην περιφέρεια, η οποία με τη σειρά της μπορεί να επηρεάσει την εκκριτική λειτουργία του.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]