Παθογένεια απλαστικής αναιμίας

Σύμφωνα με σύγχρονες ιδέες που βασίζονται σε πολυάριθμες καλλιέργειας, μικροσκοπία ηλεκτρονίων, ιστολογικές, βιοχημικές, ενζυμικές μέθοδοι για τη μελέτη, στην παθογένεση της απλαστικής αναιμίας έχουν αξία τρεις κύριους μηχανισμούς: απευθείας βλάβη πολυδύναμα βλαστοκύτταρα (PSC), μια αλλαγή στο μικροπεριβάλλον των βλαστικών κυττάρων και ως εκ τούτου η αναστολή ή διαταραχής τις λειτουργίες του · ανοσοπαθολογική κατάσταση.

Σύμφωνα με σύγχρονες αντιλήψεις, pantsntopenii αιτία σε κυτταρικό και κινητική επίπεδο είναι η σημαντική μείωση του αριθμού του PUK και τον πιο ώριμη ερυθρο- δεσμευτεί πρόδρομες ουσίες, μυελοειδή και trombotsitopoeza. Ένας ρόλος που παίζεται από την ποιότητα ελάττωμα των υπολειμματικών βλαστικών κυττάρων, που εκφράζεται σε ανικανότητα τους να παράγουν επαρκείς ποσότητες ώριμου απογόνων. Το μειονέκτημα της CPM είναι μια πρωτογενής διαταραχή που εκδηλώνεται ή ενισχύεται από την έκθεση σε διάφορους αιτιολογικούς παράγοντες. Προτεραιότητα της ελαττώματος CPM, ως ο κύριος παράγοντας της παθογένεσης της απλαστικής αναιμίας, βασίζεται στην ταυτοποίηση των ασθενών με μια απότομη πτώση στην ικανότητα των κυττάρων σχηματισμού αποικιών μυελού των οστών συνεχίστηκε ακόμη και κατά τη διάρκεια της κλινικής ύφεσης και ανιχνεύεται μορφολογικώς ελαττωματικά αιμοποιητικών κυττάρων, ενδεικτικό της λειτουργικά ανεπαρκούς CPM. Έχει βρεθεί ότι η μείωση του PSK επίπεδο άνω του 10% της κανονικής συμβαίνει διαδικασίες διαφοροποίησης και πολλαπλασιασμού ανισορροπία με την επικράτηση της διαφοροποίησης από πιθανό εξηγεί τη μείωση στην ικανότητα σχηματισμού αποικίας μυελού των οστών. Η υπεροχή του ελαττώματος UCS σε απλαστική αναιμία επιβεβαιώνεται από τα ακόλουθα γεγονότα:

• απλαστική αναιμία μπορεί να αναπτυχθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν χλωραμφενικόλη (levomitsetnna) αναστολή μη αντιστρεπτά ενσωμάτωση αμινοξέος εντός πρωτεϊνών, και τη σύνθεση μιτοχονδριακών RNA σε προγόνους του μυελού των οστών, η οποία οδηγεί σε διαταραχή του πολλαπλασιασμού και της διαφοροποίησης τους?
• η έκθεση σε ακτινοβολία προκαλεί το θάνατο μέρους του CPM και οι αλλαγές στο σύστημα κορμού των ακτινοβολημένων μεταβολών μπορεί να είναι η αιτία της απλαστικής αναιμίας.
• αποτελεσματικότητα της αλλογενής μεταμόσχευσης μυελού των οστών στην απλαστική αναιμία.
• απλαστική αναιμία επιβεβαιωμένη σχέση με κλωνική ασθένειες - πιθανή μετατροπή της απλαστικής αναιμίας σε παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία, μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο, οξεία μυελογενής λευχαιμία.

Πιστεύεται τώρα ότι η μείωση της πισίνας των αιμοποιητικών προγονικών κυττάρων διαμεσολαβείται από ενός μηχανισμού προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου (απόπτωση). Ο λόγος για την ανάπτυξη των αιμοποιητικών κυττάρων απλασία πιθανώς είναι μία αυξημένη απόπτωση των βλαστικών κυττάρων. Αυξημένη ευαισθησία σε βλαστικά κύτταρα απόπτωση μπορεί να είναι εκ γενετής (όπως προτεινόμενο μηχανισμό για συγγενή απλασία) που προκαλείται από υπερέκφραση ή προ-αποπτωτικών γονιδίων ενεργοποιείται συμμετέχοντες της ανοσολογικής απόκρισης (ιδιοπαθής απλασία, απλασία μετά την έγχυση λεμφοκυττάρων δότη) ή μυελοτοξικών επιδράσεις (y-ακτίνες). Έχει βρεθεί ότι το ποσοστό μείωσης των ειδικών μηχανισμών πισίνας προγονικά και απόπτωση τελεστή διαφέρουν για διαφορετικές εφαρμογές, AA

Μία σημαντική πτυχή της παθογένειας της απλαστικής αναιμίας είναι η παθολογία του αιματοποιητικού μικροπεριβάλλοντος. Πιθανές πρωτογενές ελάττωμα των αιμοποιητικών κυττάρων μικροπεριβάλλοντος, όπως αποδεικνύεται από μια μείωση στην σχηματισμού αποικίας λειτουργίες των ινοβλαστών μυελού των οστών και υπερδομικές αλλαγές και ultratsitohimicheskih δείκτες των στρωματικών κυττάρων του μυελού των οστών του μικροπεριβάλλοντος. Έτσι, σε ασθενείς με απλαστική αναιμία, μαζί με το σύνολο του λιπαρού εκφυλισμό κοινό για όλα παρατηρήθηκαν αλλαγές στα στρωματικά κύτταρα, ανεξάρτητα από τη θέση τους στο παρέγχυμα του μυελού των οστών. Επιπλέον, παρατηρήθηκε αύξηση της περιεκτικότητας των μιτοχονδρίων, ριβοσωμάτων και πολυσωμάτων στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων. Πιθανές ελαττωματικά λειτουργίες των στρωματικών κυττάρων του μυελού των οστών, η οποία οδηγεί σε μια μείωση στην ικανότητα των στρωματικών κυττάρων εκκρίνουν αιμοποιητικών αυξητικών παραγόντων. Ένας σημαντικός ρόλος στην αλλαγή του αιματοποιητικού μικροπεριβάλλοντος αποδίδεται στους ιούς. Είναι γνωστό ότι υπάρχει μια ομάδα ιών που μπορούν να επηρεάσουν το μυελό των οστών - είναι ο ιός της ηπατίτιδας C, τον ιό του δαγκείου, ο ιός Epstein-Barr, τον κυτταρομεγαλοϊό, παρβοϊό Β19, τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας. Οι ιοί μπορούν να επηρεάσουν τα αιμοποιητικά κύτταρα, τόσο άμεσα όσο και μέσω μιας αλλαγής σε αιμοποιητικά μικροπεριβάλλον, όπως αποδεικνύεται από την ανίχνευση πολλαπλών παθολογικών συμπερίληψη στους πυρήνες όλων σχεδόν των στρωματικών κυττάρων με ηλεκτρονική μικροσκοπία. Επίμονη ιικά σωματίδια μπορούν να επηρεάσουν την γενετική συσκευή των κυττάρων, στρέβλωση έτσι την μεταφορά αξίας των γενετικών πληροφοριών σε άλλα κύτταρα και διαταράσσοντας την αλληλεπίδραση κυττάρου-κυττάρου, η οποία μπορεί να κληρονομηθεί.

Σημαντικοί ανοσολογικοί μηχανισμοί ανάπτυξης απλαστικής αναιμίας. Περιγράφει διάφορες ανοσολογικές φαινόμενα που στοχεύουν μπορεί να είναι αιματοποιητικό ιστό: αυξημένη δραστηριότητα των Τ-λεμφοκυττάρων (κυρίως το CD φαινότυπος 8) με αυξημένη παραγωγή ιντερλευκίνης-2 και την αναστολή της ιντερλευκίνης-1, η δραστικότητα της κατάθλιψης των φυσικών κυττάρων φονέων, εξασθενημένη ωρίμανση των μονοκυττάρων σε μακροφάγα, αύξηση της παραγωγής ιντερφερόνης, πιθανώς την παρουσία αντισωμάτων που αναστέλλουν τη δραστηριότητα των κυττάρων που σχηματίζουν αποικίες. Αναφέρθηκαν σχετικά με την ενίσχυση της έκφρασης των αντιγόνων ιστοσυμβατότητας DR 2 και ένα αυξημένο επίπεδο του παράγοντα νέκρωσης όγκου, η οποία είναι ένας ισχυρός αναστολέας της αιμοποίησης. Αυτές οι ανοσολογικές μεταβολές οδηγούν στην αναστολή της αιμοποίηση και την προώθηση της ανάπτυξης των απλασία της αιμοποίησης.

Έτσι, οι πολυπαραγοντικοί παθολογικοί μηχανισμοί βρίσκονται στη βάση της ανάπτυξης της απλαστικής αναιμίας.

Ως αποτέλεσμα των τις βλαβερές συνέπειες του μυελού των οστών των ασθενών με απλαστική αναιμία που υποβάλλονται σε μερικές σημαντικές αλλαγές. Η αναπόφευκτη μείωση περιέχεται πολλαπλασιαζόμενα αιμοποιητικά κύτταρα, πράγμα που οδηγεί σε σημαντική μείωση σε διάφορους βαθμούς κυτταρικότητα (πυρήνα) του μυελού των οστών, καθώς επίσης και να αντικαταστάτη λίπους ιστού του μυελού των οστών (λιπώδη διήθηση), αύξηση του αριθμού των λεμφοειδών κυττάρων και των κυττάρων στρώματος. Σε σοβαρές περιπτώσεις, εμφανίζεται σχεδόν πλήρης εξαφάνιση του αιματοποιητικού ιστού. Είναι γνωστό ότι η διάρκεια ζωής των ερυθρών αιμοσφαιρίων σε απλαστική αναιμία βραχύνεται, που γενικά προκαλείται από μειωμένη δραστηριότητα των μεμονωμένων ενζύμων ερυθροειδή, συγχρόνως στην περίοδο της οξείας νόσου σημειώνονται αύξηση στο επίπεδο της εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης. Επιπλέον, έχει αποδειχθεί ότι συμβαίνει ενδοεγκεφαλική διάσπαση των ερυθροειδών κυττάρων.

Leykopoeza παθολογία εκδηλώνεται μια μείωση στον αριθμό των κοκκιοκυττάρων και την παραβίαση των λειτουργιών τους, υπάρχουν δομικές αλλαγές στα λεμφοειδή πισίνα σε συνδυασμό με διαταραγμένη κινητική λεμφοκυττάρου. Μειωμένες τιμές χυμικής ανοσίας (συγκέντρωση ανοσοσφαιρινών G και Α) και μη ειδικοί προστατευτικοί παράγοντες (β-λυσίνες, λυσοζύμη). Η παραβίαση της θρομβοκυτοπενίας εκφράζεται σε θρομβοπενία, απότομη μείωση του αριθμού των μεγακαρυοκυττάρων στον μυελό των οστών, διάφορες μορφολογικές μεταβολές. Η διάρκεια ζωής των αιμοπεταλίων μειώνεται ελαφρά.

Στην παθογένεια της κληρονόμησε απλαστική αναιμία αποδίδει μεγάλη σημασία στην γενετικά ελαττώματα και τις επιπτώσεις των αρνητικών επιπτώσεων στα αρχικά στάδια της εμβρυογένεσης. Έχει τώρα αποδειχθεί ότι η εμφάνιση των κληρονομικών απλαστικής αναιμίας που σχετίζεται με αυξημένη έμφυτη τάση σε απόπτωση CPM. Ίσως η κληρονομιά της αναιμίας Fanconi με αυτοσωματικό υπολειπόμενο τύπο. περίπου το 10-20% των ασθενών γεννιούνται από στενά συνδεδεμένους γάμους. Κυτταρογενετική μελέτες σε παιδιά με αναιμία Fanconi έχουν αποκαλύψει διακριτές μεταβολές της δομής των χρωμοσωμάτων σε μια ποικιλία χρωμοσωμικών ανωμαλιών (διαλείμματα χρωματίδων, κενά, αλλοίωση, ανταλλαγές, ενδοαναδιπλασιασμό) λόγω αλλαγών στις χρωμοσώματα 1 και 7 (πλήρης ή μερική διαγραφή, ή μετασχηματισμό). Προηγουμένως, θεωρήθηκε ότι η παθογένεση του Fanconi αναιμία είναι μια ατέλεια στην επιδιόρθωση του DNA, δεδομένου ότι πολλοί παράγοντες, που ονομάζεται κλαστογονική χρησιμοποιούνται για τη διάγνωση της αναιμίας Fanconi, που δείχνουν προς την προαναφερθείσα μηχανισμό. Αυτοί οι παράγοντες (μιτομυκίνη C, διεποξυβουτάνιο, μουστάρδα αζώτου) DNA βλάβη, προκαλώντας σταυροσύνδεσης της αλυσίδας μεταξύ των στο εσωτερικό του αλυσίδες και τα κενά τους. Αυτή τη στιγμή μπορεί να θεωρηθεί ως προτείνεται η εναλλακτική υπόθεση ότι η αυξημένη ευαισθησία των κυττάρων σε ασθενείς με αναιμία Fanconi μιτομυκίνη C σχετίζεται με βλάβη που προκαλείται από την ρίζα οξυγόνου μάλλον παρά διαταραχές σε διασταυρούμενη σύνδεση των κλώνων του DNA. Οι ελεύθερες ρίζες οξυγόνου περιλαμβάνουν ανιόν υπεροξειδίου, υπεροξείδιο υδρογόνου και ρίζα υδροξυλίου. Αποτελούν μεταλλαξιογόνες και ένα ιόν υδροξυλίου, ειδικότερα, μπορεί να προκαλέσει χρωμοσωμικές ανωμαλίες και τα διαλείμματα του DNA. Υπάρχουν διάφοροι μηχανισμοί αποτοξίνωσης για την αφαίρεση οξυγόνου ελεύθερες ρίζες και προστατεύει τα κύτταρα από βλάβες. Αυτές περιλαμβάνουν δισμουτάση ενζυμικό σύστημα δισμουτάσης (SOD) και η καταλάση. Η προσθήκη του SOD ή καταλάσης σε λεμφοκύτταρα ασθενών με αναιμία Fanconi μειώνει τη βλάβη στα χρωμοσώματα. Κλινικές μελέτες με χρήση ανασυνδυασμένων SOD έδειξαν ότι όταν ο σκοπός του σε ορισμένες περιπτώσεις, μειώνει τον αριθμό των βλαβών. Τα δεδομένα που λαμβάνονται χρησίμευσε ως βάση για μια επισκόπηση του ρόλου των ελευθέρων ριζών οξυγόνου στην ύπαρξη αυξημένη ευαισθησία των κυττάρων σε ασθενείς με αναιμία Fanconi μιτομυκίνη C, και για τη μελέτη του ρόλου της απόπτωσης σε μια δεδομένη κατάσταση. Η μιτομυκίνη C υπάρχει στην αδρανοποιημένη κατάσταση και με τη μορφή οξειδίου. Μια πληθώρα ενζύμων σε ένα κύτταρο μπορεί να καταλύει την απώλεια ενός ηλεκτρονίου ανά μόριο μιτομυκίνη C, η οποία είναι υψηλής δραστικότητας. Σε χαμηλή συγκέντρωση του οξυγόνου που υπάρχει στα κύτταρα gipoksirovannyh κυτταρικές γραμμές, μιτομυκίνη C, και αντιδρά με το DNA οδηγεί στο σχηματισμό διασταυρούμενων δεσμών. Ωστόσο, σε μία υψηλή συγκέντρωση οξυγόνου η οποία είναι τυπική για ένα συμβατικό κυτταρική καλλιέργεια, μιτομυκίνη C pereokislyaetsya οξυγόνου για να σχηματίσει ελεύθερες ρίζες οξυγόνου και την ικανότητά του να σχηματίζει σταυρωτές συνδέσεις με DNA μειώνονται σημαντικά. Μελέτη της απόπτωσης διεξάγεται μέσω ειδικών συστημάτων έρευνα έδειξε ότι σε χαμηλή (5%) διαφορές συγκέντρωση οξυγόνου στην έκφραση της απόπτωσης σε φυσιολογικά κύτταρα και τα κύτταρα των ασθενών με αναιμία Fanconi απούσα. Ωστόσο, όταν μια υψηλή συγκέντρωση οξυγόνου (20%), συμβάλλοντας στο σχηματισμό ελευθέρων ριζών υπό την επίδραση της απόπτωσης μιτομυκίνης C σε κύτταρα ασθενών με αναιμία Fanconi είναι πιο έντονη και είναι ποιοτικά διαφορετική από ό, τι στα φυσιολογικά κύτταρα.

Όταν Μαύρο αναιμία ανεμιστήρα Diamond διαπίστωσε ότι η ασθένεια δεν σχετίζεται με την απώλεια της ικανότητας να διατηρεί το μικροπεριβάλλον της ερυθροποίησης, ούτε με την αντίδραση του ανοσοποιητικού συστήματος έναντι ερυθροειδών προγονικών κυττάρων (μελέτες που υποστηρίζουν αυτή την υπόθεση έχουν δείξει μετάγγιση-εξαρτώμενη αλλοανοσοποίησης). Η πιο πιθανή υπόθεση της αναιμίας Μαύρο ανεμιστήρα Diamond - ένα ενδοκυτταρικό ελάττωμα στη μεταγωγή σήματος ή παράγοντες μεταγραφής μηχανισμούς κατά την πρώιμη αιματοποίηση (τα πρώτα πρόγονοι ερυθροειδών και πολυδύναμων βλαστοκυττάρων). Τέτοιες μεταβολές μπορεί να οδηγήσουν σε αύξηση της ευαισθησίας σε κύτταρα ερυθροειδή απόπτωση: όταν καλλιεργούνται in vitro χωρίς ερυθροποιητίνης τέτοια κύτταρα είναι σε προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο πιο γρήγορα από τα φυσιολογικά κύτταρα από την ομάδα ελέγχου.

Γενετική Μαύρο αναιμία ανεμιστήρα Diamond: περισσότερο από το 75% των περιπτώσεων - σποραδική, 25% των ασθενών που βρέθηκαν τη μετάλλαξη γονιδίου που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 19ql3, που κωδικοποιεί ριβοσωμική πρωτεΐνη S19. Μια συνέπεια αυτής της μετάλλαξης είναι η εμφάνιση αναιμίας Blackfang-Diamond. Η μετάλλαξη του γονιδίου εντοπίζεται σε σποραδικές και οικογενειακές περιπτώσεις αναιμίας, όταν αρκετές ασθενείς με αυτή την αναιμία παρατηρούνται σε μία οικογένεια. Οι οικογενειακές περιπτώσεις περιλαμβάνουν μια ρητή κυρίαρχη κληρονομικότητα της αναιμίας στο proband και έναν από τους γονείς ή η εμφάνιση ανωμαλιών στα αδέλφια που γεννιούνται το ένα μετά το άλλο. δεν αποκλείεται η δυνατότητα αυτοσωματικής υπολειπόμενης και X-συνδεδεμένης κληρονομικότητας χρωμοσωμάτων. Τυχαία ανωμαλίες βρέθηκαν στους περισσότερους ασθενείς με αναιμία Blackfang-Diamond, για παράδειγμα, ανωμαλίες των χρωμοσωμάτων 1 και 16.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]