Ζολίζα

Το Zolinza είναι ένα αντινεοπλασματικό φάρμακο.

Ενδείξεις Ζολίζα

Χρησιμοποιείται για θεραπεία με δερματικό λέμφωμα Τ-κυττάρων (προοδευτική ή υποτροπιάζουσα μορφή). Η θεραπεία με το φάρμακο πραγματοποιείται χωρίς αναφορά στην παράλληλη χημειοθεραπεία.

[1], [2]

Τύπος απελευθέρωσης

Το φάρμακο παράγεται σε κάψουλες, 120 τεμάχια μέσα σε φιάλη από πολυαιθυλένιο. Σε μια συσκευασία - 1 τέτοια φιάλη.

Φαρμακοδυναμική

Vorinostat - μια ουσία που αναστέλλει αποτελεσματικά την δεακετυλάσης ιστόνης (όπως HDAC1, HDAC2 και με HDAC3 (κατηγορία Ι) και HDAC6 (Κατηγορία ΙΙ)) (τιμές IC50 <86 nM). Αυτά τα ένζυμα καταλύουν την διάσπαση ακυλο-στοιχείων από υπολείμματα πρωτεΐνης λυσίνης, μεταξύ των οποίων οι παράγοντες μεταγραφής και οι ιστόνες.

Το αντικαρκινικό αποτέλεσμα του βοιρινόστατο αναπτύσσεται με την καταστολή της δραστικότητας του συστατικού HDAC και την περαιτέρω συσσώρευση ακετυλιωμένων πρωτεϊνών, μεταξύ των οποίων είναι οι ιστόνες. ιστόνης Μέθοδος ακετυλίωση πυροδοτεί μεταγραφική ενεργοποίηση του γονιδίου (εδώ περιλαμβάνουν γονίδια που έχουν μια κατασταλτική επίδραση επί του όγκου), ενώ η έκφραση τους προάγει τη διαφοροποίηση των κυττάρων, ή απόπτωση, και αναστολή της ανάπτυξης του όγκου. Ταυτόχρονα απαιτείται για τη συσσώρευση ακετυλιωμένων ιστονών δεικτών vorinostat βοηθήσει να σταματήσει τον κυτταρικό κύκλο και την απόπτωση εκτός από την τροποποίηση ή διαφοροποίηση κυττάρων.

Εντός των κυτταρικών καλλιεργειών, η ουσία προκαλεί απόπτωση πολλών τύπων μεταλλαγμένων κυττάρων όγκου. Στο εσωτερικό οι φαρμάκου καλλιέργειες νεοπλασματικών κυττάρων έδειξε ένα συνεργιστικό ή πρόσθετο επιδράσεις όταν συνδυάζονται με άλλους τύπους θεραπείας του καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου συνεδρίες ακτινοβολίας θεραπεία καθώς και τη χρήση κυτταροτοξικών φαρμάκων, τα φάρμακα που επιβραδύνουν τη δραστικότητα των κινασών, και επαγωγείς κυτταρικής διαφοροποίησης.

In vivo, το vorinostat δείχνει το αντικαρκινικό αποτέλεσμα μιας σχετικά μεγάλης ποικιλίας μοντέλων καρκίνου σε τρωκτικά. Μεταξύ αυτών των μοντέλων είναι ξενομοσχεύματα νεοπλασμάτων κακοήθους φύσης στην περιοχή των ανθρώπινων μαστικών αδένων και του προστάτη με παχύ έντερο.

[3], [4], [5]

Φαρμακοκινητική

Αναρρόφηση.

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του φαρμάκου μελετήθηκαν σε 23 ασθενείς με συνηθισμένη μορφή καρκίνου, ο οποίος έχει έναν ανθεκτικό ή επαναλαμβανόμενο χαρακτήρα.

Όταν διαθέσιμου μμ κατά τμήματα 0,4 g (μαζί με λιπαρά γεύματα) μέσος (± τυπική τιμή AUC) του φαρμάκου σε Cmax ορού, αντίστοιχα, 5,5 ± 1,8 pmol / hr και 1.2 ± 0.62 pmol , και το επίπεδο Tmax του φτάνει σε 4 (εντός 2-10) ωρών.

Σε μία χρήση δοσολογίες 0.4g νηστεία διάμεση AUC και Cmax φτάνει 4,2 ± 1,9 mmol / h και 1.2 ± 0.35 pmol, και η μέση Tmax ήταν 1.5 (στην κλίμακα 0, 5-10) ώρες.

Αυτό οδηγεί στο συμπέρασμα ότι η χρήση των φαρμάκων σε συνδυασμό με το λιπαρό γεύμα οδηγεί σε μία αύξηση κατά 33% τη διάρκεια της απορρόφησης του, και μια μικρή μείωση της ταχύτητας του (ποσοστό Tmax καταγράφονται για 2,5 ώρες αργότερα) σε σύγκριση με τη χρήση Zolinzy νηστείας. Κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών, σε άτομα με λέμφωμα τύπου Τ-λεμφοκυττάρων, το vorinostat λήφθηκε με τροφή.

Επαναχρησιμοποιήσιμο φαρμακευτική αγωγή υποδοχής μέσα (ένα τμήμα 0,4 g) μαζί με ένα γεύμα κατέληξε σε επιτυγχάνοντας παραμέτρους μέση ισορροπία AUC και Cmax, η οποία έφθασε, αντίστοιχα, 6,0 ± 2,0 pmol / hr και 1,2 ± 0,53 pmol, και επιπλέον, το μέσο επίπεδο Tmax, ίσο με το 4ο (στην περιοχή των 0,5-14) ωρών.

Διαδικασίες διανομής.

Στο φάσμα των δεικτών πλάσματος 0,5-50 μg / ml, περίπου το 71% της ουσίας συντίθεται με πρωτεΐνες εντός του πλάσματος αίματος. Το Vorinostat με υψηλή ταχύτητα διεισδύει στον πλακούντα (σε αρουραίους με κουνέλια - όταν χρησιμοποιούν ημερήσιες δόσεις, ίσες, αντίστοιχα, 15 και 150 mg / kg). Στην περίπτωση αυτή, η ισορροπία του τρανσακχαρίτη επιτυγχάνεται περίπου μετά από μισή ώρα μετά την εισαγωγή.

Διαδικασίες ανταλλαγής.

Μεταξύ των κύριων τρόπων μεταβολικών φαρμάκων μετασχηματισμού - οι διεργασίες γλυκουρονισμού, καθώς και η υδρόλυση με περαιτέρω β-οξείδωση. Μέσα στον ορό του ανθρώπινου αίματος, μετρήθηκαν οι παράμετροι δύο προϊόντων αποσάθρωσης: βορνιοστάτη ο-γλυκουρονιδίου με 4-αναλο-4-οξοβουτανοϊκό οξύ. Και τα δύο στοιχεία δεν έχουν δραστικότητα φαρμάκου.

Σε σύγκριση με ένα vorinostatin στοιχείο, η έκθεση ισορροπία των 2 μεταβολισμού του φαρμάκου προϊόντα υψηλότερη από εκείνη του vorinostat, αντίστοιχα, 4 (O-γλυκουρονίδιο vorinostat) και 13 (4-ανιλίνης-4-οξοβουτανοϊκού οξέος) φορές.

Δοκιμές in vitro που διεξήχθησαν σε ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα δείχνουν ότι το φάρμακο είναι κακώς βιο-μετασχηματισμένο υπό την επίδραση των ενζύμων του συστήματος της αιμοπρωτεΐνης Ρ450 (CYP).

Εξάλειψη.

Ο βωρινοστάτης εκκρίνεται κυρίως κατά τη διάρκεια του μεταβολισμού και μόνο λιγότερο από το 1% της δόσης αποβάλλεται αμετάβλητα μαζί με τα ούρα. Αυτό μας επιτρέπει να καθορίσουμε ότι η απέκκριση μέσω των νεφρών παίζει σχεδόν καθόλου ρόλο στις διαδικασίες έκκρισης φαρμάκων από το σώμα.

τιμές ισορροπίας στα ούρα είναι θεραπευτικά αδρανές προϊόν του μεταβολισμού του φαρμάκου 2 - proglyukuronid vorinostat (16 ± 5,8% της παρτίδας) και 4-ανιλίνης-4-οξοβουτανοϊκού οξέος (36 ± 8,6% μερίδες). Η ολική απέκκριση του δραστικού συστατικού και των 2 προϊόντων αποσύνθεσης ήταν κατά μέσο όρο 52 ± 13,3% της δοσολογίας του Zolinz.

Ο χρόνος ημιζωής του δραστικού στοιχείου του φαρμάκου και του μεταβολίτη Ο-γλυκουρονιδίου είναι περίπου 2 ώρες και ο χρόνος ημίσειας ζωής του 4-αλαννο-4-οξοβουτανοϊκού οξέος είναι περίπου 11 ώρες.

[6]

Δοσολογία και χορήγηση

Τα φάρμακα καταναλώνονται από το στόμα, μαζί με τα τρόφιμα. Το συνιστώμενο μέγεθος διατροφής είναι 0,4 g (αντιστοιχεί σε 4 κάψουλες), με 1 φορά ανά ημέρα. Εάν απαιτείται, η δοσολογία μπορεί να μειωθεί σε 3 κάψουλες (0,3 g ουσίας), οι οποίες επίσης λαμβάνουν 1 ημέρα για μία ημέρα. Η δοσολογία μπορεί να μειωθεί σε 5 συνεχόμενες ημέρες την εβδομάδα.

Η θεραπεία πραγματοποιείται μέχρι τη στιγμή που όλα τα συμπτώματα της εξέλιξης της παθολογίας εξαφανίζονται τελείως ή υπάρχουν ενδείξεις τοξικότητας.

[8]

Χρήση Ζολίζα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης

Δεν πραγματοποιήθηκαν επαρκείς και κατάλληλα ελεγχόμενες δοκιμές σχετικά με τη χρήση του Zolinz κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας συνιστώνται να εγκαταλείψουν τον προγραμματισμό της σύλληψης για την περίοδο της θεραπείας. Εάν πρέπει να παίρνετε φάρμακα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή όταν έρχεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ο ασθενής πρέπει να ενημερωθεί ότι η θεραπεία μπορεί να έχει δυνητικά αρνητική επίδραση στο έμβρυο.

Δεν υπάρχουν στοιχεία για το αν το φάρμακο μπορεί να περάσει στο μητρικό γάλα. Επειδή πολλά φάρμακα απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα και υπάρχει κίνδυνος σοβαρών παρενεργειών στο μωρό, συνιστάται να σταματήσετε το θηλασμό κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Αντενδείξεις

Οι κύριες αντενδείξεις:

• ισχυρή ευαισθησία σε οποιοδήποτε στοιχείο του φαρμάκου.
• μια διαταραχή στο έργο του ήπατος, η οποία έχει μια σοβαρή μορφή έκφρασης.

[7]

Παρενέργειες Ζολίζα

Η εφάπαξ χρήση 0,4 g ουσίας την ημέρα οδηγεί στην εμφάνιση τέτοιων παρενεργειών:

• Διαταραχές της γαστρεντερικής οδού: ναυτία, δυσκοιλιότητα, απώλεια βάρους, διάρροια, εξασθένηση της όρεξης, έμετος και ανορεξία.
• κοινές εκδηλώσεις: ρίγη και αίσθηση αδυναμίας.
• διαταραχές της αιματοποιητικής δραστηριότητας: αναιμία ή θρομβοπενία.
• διαταραχές της γεύσης: βλεννογόνο του ξηρού στόματος ή δυσγευσία.

Εκτός από τις παραπάνω περιγραφόμενες διαταραχές, εμφανίζονται συχνά αρκετές αρνητικές ενδείξεις (μετά από μία δόση 0,4 g φαρμάκου ανά ημέρα):

• ήττα της επιδερμίδας: ανάπτυξη αλωπεκίας;
• Διαταραχές που επηρεάζουν το μυοσκελετικό σύστημα: μυϊκοί σπασμοί.
• δεδομένα εργαστηριακών δοκιμών: αύξηση των τιμών αίματος της κρεατινίνης.

Σε άτομα που παίρνουν το φάρμακο σε άλλες δόσεις, το προφίλ των αρνητικών συμπτωμάτων ήταν γενικά παρόμοιο:

• μολυσματικά ή διεισδυτικά σημεία: η βακτηριαιμία της στρεπτοκοκκικής προέλευσης περιστασιακά αναπτύχθηκε.
• διαταραχές των διατροφικών και μεταβολικών διεργασιών: συχνά έντονη αφυδάτωση,
• δυσλειτουργία του αγγειακού συστήματος: μερικές φορές μειώνουν την αρτηριακή πίεση ή αναπτύσσονται θρόμβωση στις βαθιές φλέβες.
• προβλήματα με την αναπνευστική δραστηριότητα: συχνά εμβολή στα πνευμονικά αγγεία.
• σημεία που επηρεάζουν την εργασία του πεπτικού συστήματος: μερικές φορές υπήρξε αιμορραγία στο γαστρεντερικό σωλήνα.
• Διαταραχές στη λειτουργία της ηπατοκολπίτιδας: περιστασιακά υπήρξε ισχαιμία στην περιοχή του ήπατος.
• προβλήματα με το έργο της Εθνοσυνέλευσης: μερικές φορές λιποθυμούσαν ή εμφανίστηκε ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο.
• συστηματικές εκδηλώσεις: μερικές φορές υπήρχαν οδυνηρές αισθήσεις μέσα στο στέρνο ή αύξηση της θερμοκρασίας και, για άγνωστο λόγο, ο θάνατος ήρθε.

Υπερβολική δόση

Δεν υπάρχουν συγκεκριμένα δεδομένα σχετικά με τη θεραπεία για δηλητηρίαση με το Zolinzoy.

Κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών, δοκιμάστηκαν ημερήσιες δόσεις: 0,6 g (μία φορά την ημέρα), 0,8 g (2 φορές την ημέρα για 0,4 g) και 0,9 g (3 φορές την ημέρα για 0,3 g). Σε 4 άτομα που χρησιμοποίησαν δόση που υπερβαίνει το συνιστώμενο (αλλά όχι το υψηλότερο), δεν παρατηρήθηκαν αρνητικές αντιδράσεις.

Η θεραπευτική επίδραση των φαρμάκων μπορεί να αναπτυχθεί ακόμη και μετά την ανίχνευση του στοιχείου φαρμάκου στον ορό του αίματος. Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τον βαθμό έκκρισης της ουσίας στην αιμοκάθαρση.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να κρατήσει τα συνήθη υποστηρικτικά μέτρα: να αποσύρει το φάρμακο από τη μη απορροφημένη γαστρεντερικό σωλήνα, και στη συνέχεια ακολουθήστε το έργο σημαντικών οργάνων και συστημάτων, και που (αν απαιτείται) η υποστήριξη των διαδικασιών.

[9], [10]

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα

Παράγωγα κουμαρίνης μαζί με αντιπηκτικά.

Ο συνδυασμός των μορφών κουμαρίνης των αντιπηκτικών με το φάρμακο οδηγεί σε αύξηση των τιμών PTV, καθώς και στην αύξηση του επιπέδου του INR. Εάν απαιτείται θεραπεία με την ταυτόχρονη χρήση των Zolinz και των παραγώγων κουμαρίνης, είναι απαραίτητο να παρακολουθούνται τακτικά οι δείκτες του MNO και του PTV καθ 'όλη τη διάρκεια της θεραπείας.

Άλλα φάρμακα που επιβραδύνουν τη δραστηριότητα της αποακετυλάσης ιστόνης.

Απαγορεύεται ο συνδυασμός του φαρμάκου με άλλους παράγοντες με παρόμοιο αποτέλεσμα (για παράδειγμα, με βαλπροϊκό οξύ), επειδή αυτό μπορεί να ενισχύσει τη σοβαρότητα των αρνητικών συμπτωμάτων που χαρακτηρίζουν αυτή την κατηγορία φαρμάκων.

Συνδυασμένη χρήση Zolinzy και του βαλπροϊκού οξέος είχε ως αποτέλεσμα την εμφάνιση της θρομβοπενίας σε ασθενείς που έχουν έντονη (4η ισχύος), καθώς επίσης και αναιμία και αιμορραγία στην γαστρεντερική οδό.

Παραμένοντα φάρμακα.

Vorinostat αναστέλλει ισοένζυμα μικροσωματικής εντός αιμοπρωτεΐνη CYP συστήματος, τα οποία εμπλέκονται στο μεταβολισμό άλλων φαρμάκων, μόνον όταν χρησιμοποιείται σε υψηλότερες συγκεντρώσεις (IC50 επίπεδο> 75-mol). Κατά τη διάρκεια της μελέτης της γονιδιακής έκφρασης σε ανθρώπινα ηπατοκύτταρα ανιχνεύθηκε δυναμικό vorinostat δράση αναστολής ισοενζύμων CYP2C9, CYP3A4 και, αλλά σε τιμές της ≥10-πέντε μικρογραμμομόρια - υπερβαίνει θεραπευτικά πολύτιμες.

Συνεπώς, στην κλινική πρακτική, δεν αναμένεται η επίδραση των φαρμάκων στα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά άλλων φαρμάκων. Επειδή οι συμμετέχοντες ισοένζυμα σύστημα CYP μεταβολικές μετασχηματισμοί δεν αιμοπρωτεΐνη ΡΜ δεν αναμένεται και η ανάπτυξη της αλληλεπίδρασης με άλλα φάρμακα στη συνδυασμένη υποδοχή Zolinzy με ουσίες καταστολής ή επαγωγή αιμοπρωτεΐνη σύστημα ένζυμα CYP.

Ωστόσο, είναι απαραίτητο να ληφθεί υπόψη ότι δεν πραγματοποιήθηκαν οι αντίστοιχες κλινικές δοκιμές με τη μελέτη των αλληλεπιδράσεων άλλων φαρμάκων και βωρινοστάτης.

[11], [12]

Συνθήκες αποθήκευσης

Το Zolens πρέπει να φυλάσσεται σε χώρο που είναι κλειστός από την πρόσβαση μικρών παιδιών. Οι τιμές θερμοκρασίας δεν υπερβαίνουν τους 30 ° C.

[13]

Διάρκεια ζωής

Το Zolinza μπορεί να χρησιμοποιηθεί εντός 24 μηνών από την απελευθέρωση του θεραπευτικού φαρμάκου.

[14]

Αίτηση για παιδιά

Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με την πιθανή αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του φαρμάκου στα παιδιά, γι 'αυτό και δεν χρησιμοποιείται στην παιδιατρική.

[15], [16]

Αναλόγους

Ένα ανάλογο του φαρμάκου είναι το φάρμακο Vorinostat.

[17], [18], [19], [20]