Υποξεία νεκρωτική εγκεφαλομυοπάθεια του Ley

Η νόσος αναφέρθηκε για πρώτη φορά το 1951. Μέχρι σήμερα, έχουν περιγραφεί περισσότερες από 120 περιπτώσεις. Η νόσος Leigh (OMIM 256000) είναι μια γενετικά ετερογενής νόσος που μπορεί να κληρονομηθεί είτε πυρηνικά (αυτοσωμικά υπολειπόμενα ή φυλοσύνδετα) είτε μιτοχονδριακά (λιγότερο συχνή).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Αιτίες του συνδρόμου Leah

Η νόσος βασίζεται σε ανεπάρκεια ενζύμων που παρέχουν παραγωγή ενέργειας, κυρίως λόγω διαταραχής του μεταβολισμού του πυροσταφυλικού οξέος και ελαττώματος στη μεταφορά ηλεκτρονίων στην αναπνευστική αλυσίδα. Αναπτύσσεται ανεπάρκεια του συμπλόκου πυροσταφυλικής αφυδρογονάσης (υπομονάδα α-Ε1), της πυροσταφυλικής καρβοξυλάσης, του συμπλόκου 1 (NAD-συνένζυμο Q-αναγωγάση) και του συμπλόκου 4 (κυτοχρωμική οξειδάση) της αναπνευστικής αλυσίδας.

Έχει διαπιστωθεί ότι τα ελαττώματα της πυροσταφυλικής καρβοξυλάσης, του συμπλόκου 1 (NAD-συνένζυμο Q-αναγωγάση) και του συμπλόκου 4 (κυτοχρωμική οξειδάση) της αναπνευστικής αλυσίδας κληρονομούνται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο, ενώ τα ελαττώματα του συμπλόκου πυροσταφυλικής αφυδρογονάσης (υπομονάδα α-Ε1) κληρονομούνται με φυλοσύνδετο υπολειπόμενο τρόπο. Στην περίπτωση σημειακών μεταλλάξεων του μιτοχονδριακού DNA, οι οποίες επηρεάζουν την 6η υπομονάδα της ΑΤΡάσης, η μιτοχονδριακή κληρονομικότητα είναι τυπική. Συχνότερα, εμφανίζεται μια μετάλλαξη miscens, που σχετίζεται με την αντικατάσταση της θυμίνης με γουανίνη ή κυτοσίνη στη θέση 8993 του μιτοχονδριακού DNA. Λιγότερο συχνή είναι μια μετάλλαξη στη θέση 9176 του μιτοχονδριακού DNA. Λόγω του γεγονότος ότι η μετάλλαξη T8993G είναι το κύριο ελάττωμα στο σύνδρομο NARP, έχουν περιγραφεί οικογένειες με αυτές τις δύο ασθένειες. Στα παιδιά, έχει επίσης περιγραφεί μια μετάλλαξη στο μιτοχονδριακό DNA στη θέση 8344, η οποία εμφανίζεται στο σύνδρομο MERRF.

Υποτίθεται ότι σε περίπτωση συσσώρευσης μεταλλαγμένου μιτοχονδριακού DNA στα περισσότερα μιτοχόνδρια, αναπτύσσεται μια σοβαρή πορεία του συνδρόμου Leigh. Στη μιτοχονδριακή γένεση αυτής της πάθησης, το μεταλλαγμένο μιτοχονδριακό DNA βρίσκεται στο 90% όλων των μιτοχονδρίων. Η παθογένεση σχετίζεται με παραβίαση του σχηματισμού ενέργειας στα κύτταρα και την ανάπτυξη γαλακτικής οξέωσης.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Συμπτώματα του συνδρόμου Leah

Τα πρώτα σημάδια της νόσου εμφανίζονται σε νεαρή ηλικία (1-3 έτη). Ωστόσο, υπάρχουν γνωστές περιπτώσεις εμφάνισης της νόσου στις 2 εβδομάδες και στα 6-7 έτη. Αρχικά, αναπτύσσονται μη ειδικές διαταραχές: καθυστερημένη ψυχοκινητική ανάπτυξη, μειωμένη όρεξη, επεισόδια εμέτου, απώλεια σωματικού βάρους. Στη συνέχεια, τα νευρολογικά συμπτώματα εντείνονται: μυϊκή υποτονία ή δυστονία με μετάβαση σε υπερτονία, κρίσεις μυοκλονίας ή τονικοκλονικές κρίσεις, τρόμος των άκρων, χορειοαθέτωση, διαταραχή συντονισμού, μειωμένα αντανακλαστικά των τενόντων, λήθαργος, υπνηλία. Η εγκεφαλική νευροεκφύλιση είναι προοδευτική. Τα συμπτώματα της πυραμιδικής και εξωπυραμιδικής ανεπάρκειας εντείνονται, η πράξη της κατάποσης διαταράσσεται. Συχνά παρατηρούνται αλλαγές στο όργανο όρασης όπως η πτώση, η οφθαλμοπληγία, η ατροφία των οπτικών νεύρων, λιγότερο συχνά η μελαγχρωστική εκφύλιση του αμφιβληστροειδούς. Μερικές φορές αναπτύσσεται υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια, εμφανίζονται επεισόδια ταχύπνοιας.

Σπάνια, η νόσος εξελίσσεται ως οξεία εγκεφαλοπάθεια. Πιο τυπική είναι μια χρόνια ή υποξεία πορεία, η οποία οδηγεί σε θανατηφόρο έκβαση αρκετά χρόνια μετά την έναρξη της νόσου. Με μια ταχεία πορεία (αρκετές εβδομάδες), ο θάνατος επέρχεται ως αποτέλεσμα της παράλυσης του αναπνευστικού κέντρου.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Διαγνωστικά του συνδρόμου Leah

Μια βιοχημική εξέταση αίματος αποκαλύπτει γαλακτική οξέωση λόγω της συσσώρευσης γαλακτικών και πυροσταφυλικών οξέων στο αίμα και στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό, καθώς και αύξηση της περιεκτικότητας σε αλανίνη στο αίμα. Το επίπεδο των κετονικών σωμάτων μπορεί επίσης να είναι αυξημένο. Αυξημένη απέκκριση οργανικών οξέων ανιχνεύεται στα ούρα: γαλακτικό, φουμαρικό κ.λπ. Το επίπεδο καρνιτίνης στο αίμα και τους ιστούς συχνά μειώνεται.

Τα αποτελέσματα του ΗΕΓ αποκαλύπτουν εστιακά σημάδια επιληπτικής δραστηριότητας. Τα δεδομένα της μαγνητικής τομογραφίας αποκαλύπτουν διόγκωση των εγκεφαλικών κοιλιών, αμφοτερόπλευρη εγκεφαλική βλάβη, ασβεστοποίηση των βασικών γαγγλίων (κερκοφόρος πυρήνας, κέλυφος, μέλαινα ουσία, ωχρή σφαίρα). Μπορεί επίσης να ανιχνευθεί ατροφία των εγκεφαλικών ημισφαιρίων και της εγκεφαλικής ουσίας.

Η μορφολογική εξέταση αποκαλύπτει μακροσκοπικές αλλαγές στην εγκεφαλική ουσία: συμμετρικές εστίες νέκρωσης, απομυελίνωση και σπογγώδη εκφύλιση του εγκεφάλου, κυρίως των μεσαίων τμημάτων, της γέφυρας, των βασικών γαγγλίων, του θαλάμου και του οπτικού νεύρου. Η ιστολογική εικόνα περιλαμβάνει κυστική εκφύλιση του εγκεφαλικού ιστού, αστροκυτταρική γλοίωση, νευρωνικό θάνατο και αύξηση του αριθμού των μιτοχονδρίων στα κύτταρα. Στους σκελετικούς μύες, παρατηρείται συσσώρευση λιπιδικών εγκλεισμάτων, μείωση της ιστοχημικής αντίδρασης στα σύμπλοκα 1 και 4 της αναπνευστικής αλυσίδας, υποσαρκολεμματική συσσώρευση μιτοχονδρίων, ανώμαλα μιτοχόνδρια με αποδιοργάνωση των κρυστάλλων. Το φαινόμενο RRF συχνά δεν ανιχνεύεται.