Βήτα-θαλασσαιμία

Η βήτα-θαλασσαιμία είναι μια ετερογενής ομάδα ασθενειών που χαρακτηρίζονται από μείωση ή απουσία σύνθεσης αλυσίδων βήτα-σφαιρίνης. Ανάλογα με τη σοβαρότητα της πάθησης, υπάρχουν 3 μορφές βήτα-θαλασσαιμίας: μείζων, ενδιάμεσος και ελάσσονας. Η σοβαρότητα των κλινικών εκδηλώσεων είναι άμεσα ανάλογη με τον βαθμό ανισορροπίας των αλυσίδων σφαιρίνης. Ανάλογα με τον βαθμό μείωσης της σύνθεσης αλυσίδων βήτα-σφαιρίνης, υπάρχουν:

• βήτα ^0- θαλασσαιμία (βήτα ^0- θαλ), στην οποία η σύνθεση αλυσίδων βήτα-σφαιρίνης απουσιάζει εντελώς.
• βήτα ⁺ -θαλασσαιμία (βήτα ⁺ -θαλ), στην οποία διατηρείται η σύνθεση αλυσίδων βήτα-σφαιρίνης.

Η βήτα θαλασσαιμία είναι η πιο κοινή μορφή θαλασσαιμίας και προκαλείται από μειωμένη παραγωγή βήτα αλυσίδων.

Το γονίδιο είναι κοινό μεταξύ των εθνοτικών ομάδων που ζουν στη λεκάνη της Μεσογείου, ιδιαίτερα στην Ιταλία, την Ελλάδα και τα νησιά της Μεσογείου, καθώς και στην Τουρκία, την Ινδία και τη Νοτιοανατολική Ασία. Μεταξύ 3% και 8% των Αμερικανών ιταλικής ή ελληνικής καταγωγής και 0,5% των Αμερικανών νεγροειδούς καταγωγής φέρουν το γονίδιο της βήτα-θαλασσαιμίας. Σποραδικές περιπτώσεις της νόσου εμφανίζονται σε όλες τις περιοχές του κόσμου. Πρόκειται για αυθόρμητες μεταλλάξεις ή για εισαγωγή από περιοχές με υψηλή συχνότητα του γονιδίου της βήτα-θαλασσαιμίας. Η θαλασσαιμία ενδημεί σε αρκετές περιοχές του Αζερμπαϊτζάν και της Γεωργίας. Όπως και το γονίδιο της δρεπανοκυτταρικής αναιμίας, το γονίδιο της θαλασσαιμίας σχετίζεται με αυξημένη αντοχή στην ελονοσία, γεγονός που μπορεί να εξηγήσει τη γεωγραφική κατανομή της νόσου.

Αιτίες της βήτα θαλασσαιμίας

Η βήτα θαλασσαιμία προκαλείται από έναν αριθμό μεταλλάξεων στον τόπο βήτα σφαιρίνης στο χρωμόσωμα 11 που διαταράσσουν τη σύνθεση της αλυσίδας βήτα σφαιρίνης. Έχουν περιγραφεί περισσότερες από 100 μεταλλάξεις, που οδηγούν σε αποκλεισμό διαφόρων σταδίων γονιδιακής έκφρασης, συμπεριλαμβανομένης της μεταγραφής, της επεξεργασίας mRNA και της μετάφρασης. Οι μεταλλάξεις υποκινητή που περιορίζουν τη μεταγραφή του mRNA και οι μεταλλάξεις που διαταράσσουν τη συρραφή του mRNA συνήθως μειώνουν τη σύνθεση της βήτα αλυσίδας (βήτα ⁺ -θαλασσαιμία), ενώ οι ανερμηνεύσιμες μεταλλάξεις στην κωδικοποιητική περιοχή που προκαλούν πρόωρη διακοπή της σύνθεσης της αλυσίδας βήτα σφαιρίνης οδηγούν στην πλήρη απουσία τους (βήτα ⁰ -θαλασσαιμία).

Παθογένεια της βήτα-θαλασσαιμίας

Η παθογένεση της βήτα-θαλασσαιμίας σχετίζεται τόσο με την αδυναμία σύνθεσης επαρκών ποσοτήτων φυσιολογικής αιμοσφαιρίνης όσο και με την παρουσία σχετικά αδιάλυτων τετραμερών α-αλυσίδας που σχηματίζονται λόγω ανεπαρκούς αριθμού βήτα αλυσίδων. Η υποχρωμική μικροκυτταρική αναιμία εμφανίζεται ως αποτέλεσμα της ανεπαρκούς σύνθεσης αιμοσφαιρίνης και η μη ισορροπημένη συσσώρευση αλυσίδων α-σφαιρίνης έχει ως αποτέλεσμα τον σχηματισμό α4 τετραμερών που καθιζάνουν στα αναπτυσσόμενα και ώριμα ερυθροκύτταρα. Τα κύτταρα του δικτυοενδοθηλιακού συστήματος απομακρύνουν τα ενδοκυτταρικά ιζήματα αιμοσφαιρίνης από τα ερυθροκύτταρα, γεγονός που βλάπτει τα τελευταία, μειώνει τη διάρκεια ζωής τους και καταστρέφει τα ερυθροκύτταρα στον μυελό των οστών, καθώς και τα δικτυοερυθροκύτταρα και τα ερυθροκύτταρα του περιφερικού αίματος στον σπλήνα, αναπτύσσοντας αιμόλυση. Στη βήτα _{0-γαλασαιμία}^{, υπάρχει υπερβολική συσσώρευση εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης (HbF, OC2Y2}₎ στα ερυθροκύτταρα. Μερικοί ασθενείς έχουν επίσης αυξημένη περιεκτικότητα σε HbA2 ₍ a252 ). Η HbF έχει αυξημένη συγγένεια για το οξυγόνο, με αποτέλεσμα αυξημένη υποξία ιστών και μειωμένη ανάπτυξη και ανάπτυξη του παιδιού. Η αιμόλυση οδηγεί σε έντονη υπερπλασία των ερυθροειδών και σημαντική επέκταση του όγκου των αιμοποιητικών ζωνών, η οποία με τη σειρά της προκαλεί σκελετικές ανωμαλίες. Η αναποτελεσματική ερυθροποίηση (καταστροφή των ερυθροκυττάρων στον μυελό των οστών) προκαλεί αυξημένη απορρόφηση σιδήρου, επομένως ακόμη και ασθενείς με θαλασσαιμία που δεν έχουν λάβει μεταγγίσεις αίματος μπορεί να αναπτύξουν παθολογική υπερφόρτωση σιδήρου.

Βήτα θαλασσαιμία ελάσσων

Εμφανίζεται ως αποτέλεσμα μίας μόνο βήτα-θαλασσαιμικής μετάλλαξης μόνο ενός χρωμοσώματος από το ζεύγος 11. Σε ετερόζυγους ασθενείς, η νόσος είναι συνήθως ασυμπτωματική, το επίπεδο αιμοσφαιρίνης αντιστοιχεί στο κατώτερο όριο του φυσιολογικού ή είναι ελαφρώς μειωμένο. Οι δείκτες MCV και MCH μειώνονται σε ένα τυπικό επίπεδο 60-70 fl (φυσιολογικό - 85-92 fl) και 20-25 pg (φυσιολογικό - 27-32 pg), αντίστοιχα.

Τα αιματολογικά χαρακτηριστικά περιλαμβάνουν επίσης:

• μικροκυττάρωση;
• υποχρωμία;
• ανισοποικιλοκυττάρωση με σχήμα στόχου και βασεόφιλη παρακέντηση ερυθροκυττάρων περιφερικού αίματος.
• ελαφρά επέκταση της ερυθροειδούς γραμμής στον μυελό των οστών.

Η διεύρυνση του σπλήνα αναπτύσσεται σπάνια και είναι συνήθως ήπια.

Το αιμόγραμμα αποκαλύπτει υποχρωμική υπεραναγεννητική αναιμία ποικίλης σοβαρότητας. Σε τυπικές περιπτώσεις, το επίπεδο αιμοσφαιρίνης είναι μικρότερο από 50 g/l πριν από τη διόρθωση της αναιμίας με μεταγγίσεις αίματος. Σε ασθενείς με ενδιάμεση θαλασσαιμία, το επίπεδο αιμοσφαιρίνης διατηρείται στα 60-80 g/l χωρίς μεταγγίσεις αίματος. Το επίχρισμα αίματος αποκαλύπτει ερυθροκυττάρια πιποχρωμία, μικροκυττάρωση και πολυάριθμα παράξενα διαμορφωμένα κατακερματισμένα ποικιλοκύτταρα και κύτταρα-στόχους. Ένας μεγάλος αριθμός νορμοκυττάρων (πυρήνων κυττάρων) βρίσκεται στο περιφερικό αίμα, ειδικά μετά από σπληνεκτομή.

Βιοχημικά, ανιχνεύεται έμμεση υπερχολερυθριναιμία. Τα αυξημένα επίπεδα σιδήρου στον ορό συνδυάζονται με μειωμένη ικανότητα δέσμευσης σιδήρου στον ορό. Τα επίπεδα γαλακτικής αφυδρογονάσης είναι αυξημένα, γεγονός που αντανακλά αναποτελεσματική ερυθροποίηση.

Ένα χαρακτηριστικό βιοχημικό χαρακτηριστικό είναι η αύξηση του επιπέδου της εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης στα ερυθροκύτταρα. Το επίπεδό της υπερβαίνει το 70% κατά τα πρώτα χρόνια της ζωής, αλλά καθώς το παιδί μεγαλώνει, αρχίζει να μειώνεται. Το επίπεδο της αιμοσφαιρίνης Α2 _είναι περίπου 3%, αλλά η αναλογία HbA2 _προς HbA αυξάνεται σημαντικά. Σε ασθενείς με ελάσσονα θαλασσαιμία, το επίπεδο της HbF αυξάνεται στο 2-6%, το επίπεδο της HbA2 _{αυξάνεται} στο 3,4-7%, κάτι που έχει διαγνωστική αξία. ορισμένοι ασθενείς έχουν φυσιολογικό επίπεδο HbA2 _και επίπεδο HbF εντός 15-20% (η λεγόμενη παραλλαγή της βήτα-θαλασσαιμίας με υψηλό επίπεδο εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης).

Η μείζων θαλασσαιμία (αναιμία Cooley) είναι μια ομόζυγη μορφή του βήτα αλληλόμορφου (J-θαλασσαιμία), που εμφανίζεται ως σοβαρή προοδευτική αιμολυτική αναιμία. Οι εκδηλώσεις της μείζονος θαλασσαιμίας συνήθως ξεκινούν στο δεύτερο μισό του πρώτου έτους ζωής. Ο ασθενής έχει έντονη ωχρότητα του δέρματος, ίκτερο, σοβαρή αναιμία (αιμοσφαιρίνη - 60-20 g/l, ερυθροκύτταρα - έως 2 x 10 ¹² /l). Χαρακτηριστική είναι η καθυστέρηση της ανάπτυξης και οι αλλαγές στο σκελετικό σύστημα, ειδικά στα οστά του κρανίου. Οι ασθενείς έχουν παραμόρφωση του κρανίου, που οδηγεί στο σχηματισμό του "προσώπου ασθενούς με αναιμία Cooley" - ένα κρανίο πύργου, μια αύξηση της άνω γνάθου, απομάκρυνση των οφθαλμικών κόγχων και μια μογγολική τομή των ματιών, προεξοχή των κοπτήρων και των σκύλων με διαταραχή δαγκώματος. Ακτινογραφικά, το κρανίο στην περιοχή των κρανιακών κόλπων έχει μια χαρακτηριστική εμφάνιση "τριχωτής" - σύμπτωμα "τριχωτού κρανίου" ή "σκαντζόχοιρου", το λεγόμενο βελόνα. περιόστωση. Στα μακρά σωληνοειδή οστά, οι κοιλότητες του μυελού των οστών επεκτείνονται, το φλοιώδες στρώμα λεπταίνει, τα παθολογικά κατάγματα είναι συχνά.

Τα πρώιμα σημάδια της μείζονος θαλασσαιμίας είναι η σημαντική διεύρυνση του σπλήνα και του ήπατος, η οποία συμβαίνει λόγω εξωμυελικής αιμοποίησης και αιμοσιδήρωσης. Με την ανάπτυξη υπερσπληνισμού σε συνδυασμό με λευκοπενία και θρομβοπενία, οι λοιμώδεις επιπλοκές είναι συχνές και αναπτύσσεται δευτερογενές αιμορραγικό σύνδρομο.

Τα μεγαλύτερα παιδιά εμφανίζουν καθυστέρηση στην ανάπτυξη και σπάνια φτάνουν στην εφηβεία λόγω ενδοκρινικών διαταραχών.

Μια σοβαρή επιπλοκή της νόσου είναι η αιμοσιδήρωση. Η αιμοσιδήρωση και ο ίκτερος σε φόντο ωχρότητας προκαλούν μια πρασινωπή-καφέ απόχρωση του δέρματος. Η αιμοσιδήρωση του ήπατος καταλήγει σε ίνωση, η οποία σε συνδυασμό με συνυπάρχουσες λοιμώξεις οδηγεί σε κίρρωση. Η ίνωση του παγκρέατος περιπλέκεται από τον σακχαρώδη διαβήτη. Η αιμοσιδήρωση του μυοκαρδίου προκαλεί την ανάπτυξη καρδιακής ανεπάρκειας. Παθήσεις όπως η περικαρδίτιδα και η συμφορητική χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια συχνά οδηγούν σε τερματική κατάσταση.

Σε ασθενείς που δεν λαμβάνουν θεραπεία ή σε ασθενείς που μεταγγίζονται μόνο κατά τη διάρκεια περιόδων επιδείνωσης της αναιμίας και της αιμόλυσης και όχι αρκετά συχνά, εμφανίζεται υπερτροφία του ερυθροποιητικού ιστού, εντοπισμένη τόσο στον μυελό των οστών όσο και εκτός αυτού. Η αύξηση του αριθμού των ερυθροειδών γεννητικών κυττάρων στον μυελό των οστών δεν είναι πραγματική υπερπλασία του βλαστού, αλλά αποτέλεσμα της συσσώρευσης ελαττωματικών ερυθροειδών στοιχείων. Η αύξηση του αριθμού τους οφείλεται σε σημαντική υπεροχή των πυρηνοποιημένων κυττάρων του ερυθρού βλαστού και όχι στην ωρίμανση και τη διαφοροποίησή τους. Υπάρχει συσσώρευση μορφών που δεν είναι σε θέση να διαφοροποιηθούν, οι οποίες καταστρέφονται στον μυελό των οστών, δηλαδή παρατηρείται σε σημαντικό βαθμό αναποτελεσματική ερυθροποίηση. Γενικότερα, η αναποτελεσματική ερυθροποίηση νοείται όχι μόνο ως η διαδικασία της ενδομυελικής λύσης των πυρηνοποιημένων ερυθροειδών κυττάρων, αλλά και η απελευθέρωση λειτουργικά ελαττωματικών ερυθροκυττάρων στο περιφερικό αίμα, η αναιμία και η απουσία δικτυοερυθροκυττάρωσης.

Ο θάνατος ενός ασθενούς που εξαρτάται από συνεχείς μεταγγίσεις αίματος συμβαίνει συνήθως κατά τη 2η δεκαετία της ζωής. Μόνο λίγοι από αυτούς επιβιώνουν έως την 3η δεκαετία. Σύμφωνα με την επιβίωση, υπάρχουν τρεις βαθμοί σοβαρότητας της ομόζυγης βήτα-θαλασσαιμίας: σοβαρή, που αναπτύσσεται από τους πρώτους μήνες της ζωής ενός παιδιού και καταλήγει γρήγορα στον θάνατό του· χρόνια, η πιο κοινή μορφή της νόσου, στην οποία τα παιδιά επιβιώνουν έως 5-8 έτη· ήπια, στην οποία οι ασθενείς επιβιώνουν μέχρι την ενηλικίωση.

Ενδιάμεση θαλασσαιμία (συνδυασμός μεταλλάξεων βήτα ⁰ και βήτα ⁺ ).

Αυτός ο όρος αναφέρεται σε ασθενείς των οποίων οι κλινικές εκδηλώσεις της νόσου καταλαμβάνουν μια ενδιάμεση θέση μεταξύ μείζονος και ελάσσονος μορφής όσον αφορά τη σοβαρότητα. Οι ασθενείς συνήθως κληρονομούν δύο μεταλλάξεις της βήτα-θαλασσαιμίας: μία ασθενή και μία σοβαρή. Κλινικά παρατηρείται ίκτερος και μέτρια σπληνομεγαλία. Το επίπεδο αιμοσφαιρίνης είναι 70-80 g/l. Η απουσία σοβαρής αναιμίας επιτρέπει την αποφυγή συνεχών μεταγγίσεων αίματος, αλλά η μεταγγιστική θεραπεία σε αυτούς μπορεί να βοηθήσει στην πρόληψη αισθητών αισθητών ελαττωμάτων και οστικών ανωμαλιών. Ακόμα και χωρίς τακτικές μεταγγίσεις, μεγάλες ποσότητες σιδήρου κατακρατούνται στο σώμα αυτών των ασθενών, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε αιμοσιδήρωση. Η σπληνεκτομή συχνά ενδείκνυται.

Οι ασθενείς σχηματίζουν μια ετερογενή ομάδα: ορισμένοι έχουν ομόζυγες μορφές της νόσου, άλλοι είναι ετερόζυγοι φορείς του γονιδίου της θαλασσαιμίας σε συνδυασμό με γονίδια για άλλες παραλλαγές της θαλασσαιμίας (βήτα, 5, αιμοσφαιρίνη Lepore).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]