Τι προκαλεί σπειραματονεφρίτιδα;

Τα αίτια της σπειραματονεφρίτιδας παραμένουν άγνωστα. Στην ανάπτυξη ορισμένων από αυτά, έχει διαπιστωθεί ο ρόλος της λοίμωξης - βακτηριακά, ιδιαίτερα νεφριτογόνα στελέχη του βήτα-αιμολυτικού στρεπτόκοκκου ομάδας Α (οι επιδημίες οξείας μεταστρεπτοκοκκικής σπειραματονεφρίτιδας εξακολουθούν να αποτελούν πραγματικότητα σήμερα), ιογενή, ιδιαίτερα ιούς ηπατίτιδας Β και C, λοίμωξη από HIV, φάρμακα (χρυσός, D-πενικιλλαμίνη), όγκοι και άλλοι παράγοντες εξωγενούς και ενδογενούς προέλευσης.

Παθογένεια της σπειραματονεφρίτιδας

Λοιμώδη και άλλα ερεθίσματα προκαλούν σπειραματονεφρίτιδα προκαλώντας ανοσοαπόκριση με το σχηματισμό και την εναπόθεση αντισωμάτων και ανοσοσυμπλεγμάτων στα σπειράματα των νεφρών ή/και ενισχύοντας την κυτταρική ανοσοαπόκριση. Μετά την αρχική βλάβη, συμβαίνει ενεργοποίηση του συμπληρώματος, στρατολόγηση κυκλοφορούντων λευκοκυττάρων, σύνθεση διαφόρων χημειοκινών, κυτοκινών και αυξητικών παραγόντων, έκκριση πρωτεολυτικών ενζύμων, ενεργοποίηση του καταρράκτη πήξης και σχηματισμός λιπιδικών μεσολαβητικών ουσιών. Η ενεργοποίηση των ενδημικών κυττάρων στους νεφρούς οδηγεί σε περαιτέρω εντατικοποίηση των καταστροφικών αλλαγών και στην ανάπτυξη συστατικών της εξωκυτταρικής μήτρας (ίνωση). Τέτοιες αλλαγές (αναδιαμόρφωση) της σπειραματικής και της διάμεσης μήτρας διευκολύνονται από αιμοδυναμικούς παράγοντες: συστηματική και προσαρμοστική ενδοσπειραματική υπέρταση και υπερδιήθηση, νεφροτοξική επίδραση της πρωτεϊνουρίας, διαταραχή της απόπτωσης. Με την επιμονή των φλεγμονωδών διεργασιών, υπάρχει αύξηση της σπειραματοσκλήρυνσης και της διάμεσης ίνωσης - η παθοφυσιολογική βάση για την εξέλιξη της νεφρικής ανεπάρκειας.

Με μικροσκοπία ανοσοφθορισμού, παρατηρούνται τα ακόλουθα στα σπειράματα των νεφρών:

• σε 75-80% των ασθενών - κοκκιώδης εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων που περιέχουν IgG στις σπειραματικές βασικές μεμβράνες και στο μεσαγγείο.
• σε 5% των ασθενών - συνεχής γραμμική εναπόθεση IgG κατά μήκος των τριχοειδών τοιχωμάτων.
• Σε 10-15% των ασθενών, δεν ανιχνεύονται ανοσολογικές εναποθέσεις.

Σπειραματονεφρίτιδα με αντίσωμα (αντι-GBM). Τα αντισώματα κατευθύνονται στο αντιγόνο του μη κολλαγονούχου τμήματος της σπειραματικής βασικής μεμβράνης (γλυκοπρωτεΐνη), μερικά από αυτά αντιδρούν επίσης με αντιγόνα της βασικής μεμβράνης των νεφρικών σωληναρίων και των πνευμονικών κυψελίδων. Η πιο σοβαρή δομική βλάβη στη σπειραματική βασική μεμβράνη παρατηρείται με την ανάπτυξη ημισελήνων, μαζικής πρωτεϊνουρίας και πρώιμης νεφρικής ανεπάρκειας. Ο κύριος μεσολαβητής της βλάβης είναι τα μονοκύτταρα, τα οποία διεισδύουν στα σπειράματα και σχηματίζουν επίσης ημισελήνους στην κοιλότητα της κάψουλας του Bowman (σπειραματική κάψουλα), διεισδύοντας εκεί ακολουθώντας την ινώδη μέσω ανατομικών ελαττωμάτων στη σπειραματική βασική μεμβράνη.

Ο ανοσοφθορισμός αντισωμάτων στη βασική μεμβράνη του σπειράματος δείχνει μια χαρακτηριστική γραμμική φωταύγεια ανοσοσφαιρινών κατά μήκος της βασικής μεμβράνης του σπειράματος. Η διάγνωση της σπειραματονεφρίτιδας κατά του GBM βασίζεται στην ανίχνευση με ανοσοφθορισμό χαρακτηριστικών εναποθέσεων αντισωμάτων IgG (αλλά μερικές φορές IgA ή IgM-AT) κατά μήκος της βασικής μεμβράνης του σπειράματος. Στα 2/3 των ασθενών, οι εναποθέσεις ανοσοσφαιρίνης συνοδεύονται από εναποθέσεις C3 και συστατικών της κλασικής οδού του συμπληρώματος. Τα κυκλοφορούντα αντισώματα στη βασική μεμβράνη του σπειράματος ανιχνεύονται με έμμεσο ανοσοφθορισμό ή με μια πιο ευαίσθητη ραδιοανοσοδοκιμασία.

Νεφρίτιδα ανοσοσυμπλέγματος

Τα ανοσοσύμπλοκα (IC) είναι μακρομοριακές ενώσεις που προκύπτουν από την αλληλεπίδραση ενός αντιγόνου με αντισώματα, τα οποία μπορούν να εμφανιστούν τόσο στην κυκλοφορία του αίματος (κυκλοφορούντα ανοσοσύμπλοκα) όσο και στους ιστούς. Τα κυκλοφορούντα ανοσοσύμπλοκα απομακρύνονται από την κυκλοφορία του αίματος κυρίως από σταθερά μονοπύρηνα φαγοκύτταρα στο ήπαρ.

Στα νεφρικά σπειράματα, υπό φυσιολογικές συνθήκες, τα κυκλοφορούντα ανοσοσυμπλέγματα εναποτίθενται στο μεσαγγειακό στρώμα, όπου φαγοκυττάρωνονται από τα μεσαγγειακά φαγοκύτταρα ή τα μονοκύτταρα-μακροφάγα που προέρχονται από την κυκλοφορία. Εάν η ποσότητα των εναποτιθέμενων κυκλοφορούντων ανοσοσυμπλόκων υπερβαίνει την ικανότητα καθαρισμού του μεσαγγείου, τότε τα κυκλοφορούντα ανοσοσυμπλέγματα διατηρούνται στο μεσαγγειακό στρώμα για μεγάλο χρονικό διάστημα, υφίστανται συσσωμάτωση με το σχηματισμό μεγάλων αδιάλυτων ανοσοσυμπλόκων, γεγονός που δημιουργεί συνθήκες για την καταστροφική ενεργοποίηση ολόκληρου του καταρράκτη του συμπληρώματος.

Οι εναποθέσεις ανοσοσυμπλόκων μπορούν επίσης να σχηματιστούν στα σπειράματα με άλλο τρόπο - τοπικά (in situ) με την εναπόθεση πρώτα του αντιγόνου στα σπειράματα και στη συνέχεια του αντισώματος, το οποίο συνδυάζεται με το αντιγόνο τοπικά, σχηματίζοντας εναποθέσεις ανοσοσυμπλόκων στο μεσαγγείο και υποενδοθηλιακά. Με αυξημένη διαπερατότητα του τριχοειδούς τοιχώματος, μόρια αντιγόνων και αντισωμάτων μπορούν να διασχίσουν τη βασική μεμβράνη των σπειραμάτων και να συνδυαστούν μεταξύ τους στον υποεπιθηλιακό χώρο.

Το αρνητικό φορτίο της σπειραματικής βασικής μεμβράνης προάγει την «εμφύτευση» θετικά φορτισμένων μορίων αντιγόνου (βακτηριακά, ιικά, καρκινικά αντιγόνα, φαρμακευτικά απτένια, κ.λπ.) στο τριχοειδές τοίχωμα, ακολουθούμενη από τον σχηματισμό ανοσοσυμπλεγμάτων in situ.

Σε μελέτες ανοσοφθορισμού νεφρικού ιστού, τα ανοσοσυμπλέγματα παράγουν έναν χαρακτηριστικό κοκκιώδη φθορισμό ανοσοσφαιρινών στο μεσαγγείο ή κατά μήκος της σπειραματικής βασικής μεμβράνης.

Ο ρόλος του συμπληρώματος στη σπειραματική βλάβη σχετίζεται με την τοπική ενεργοποίηση στα σπειράματα ανοσοσυμπλεγμάτων ή αντισωμάτων έναντι της σπειραματικής βασικής μεμβράνης. Ως αποτέλεσμα της ενεργοποίησης, σχηματίζονται παράγοντες που έχουν χημειοτακτική δράση για τα ουδετερόφιλα και τα μονοκύτταρα, προκαλώντας αποκοκκίωση των βασεόφιλων και των μαστοκυττάρων, καθώς και «παράγοντας προσβολής μεμβράνης» που βλάπτει άμεσα τις μεμβρανικές δομές. Ο σχηματισμός «παράγοντα προσβολής μεμβράνης» είναι ένας μηχανισμός βλάβης της σπειραματικής βασικής μεμβράνης στη μεμβρανώδη νεφροπάθεια, που σχετίζεται με την τοπική ενεργοποίηση του συμπληρώματος από υποεπιθηλιακές εναποθέσεις ανοσοσυμπλεγμάτων.

Οι κυτοκίνες και οι αυξητικοί παράγοντες παράγονται τόσο από τα διεισδυτικά φλεγμονώδη κύτταρα (λεμφοκύτταρα, μονοκύτταρα, ουδετερόφιλα) όσο και από τα ίδια τα σπειράματα και τα κύτταρα του ενδιάμεσου ιστού. Οι κυτοκίνες δρουν παρακρινώς (σε γειτονικά κύτταρα) ή αυτοκρινώς (στο κύτταρο που τα συνθέτει). Αυξητικοί παράγοντες εξωνεφρικής προέλευσης μπορούν επίσης να προκαλέσουν φλεγμονώδεις αντιδράσεις στα σπειράματα. Έχουν εντοπιστεί φυσικοί αναστολείς κυτοκινών και αυξητικών παραγόντων, συμπεριλαμβανομένων διαλυτών μορφών και ανταγωνιστών υποδοχέων. Έχουν εντοπιστεί κυτοκίνες με προφλεγμονώδεις (ιντερλευκίνη-1, TNF-άλφα), πολλαπλασιαστικές (αυξητικός παράγοντας που προέρχεται από αιμοπετάλια) και ινωτικές (TGF-b) επιδράσεις, αν και αυτή η διαίρεση είναι κάπως τεχνητή λόγω της σημαντικής επικάλυψης των φασμάτων δράσης τους.

Οι κυτοκίνες αλληλεπιδρούν με άλλους μεσολαβητές της νεφρικής βλάβης. Η αγγειοτασίνη II (All) in vivo επάγει την έκφραση του αυξητικού παράγοντα που προέρχεται από τα αιμοπετάλια και του TGF-b σε λεία μυϊκά κύτταρα και μεσαγγειακά κύτταρα, οδηγώντας σε πολλαπλασιασμό των κυττάρων και παραγωγή εξωκυττάριας ουσίας. Αυτή η επίδραση αναστέλλεται σημαντικά από τη χορήγηση αναστολέων ΜΕΑ ή ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης II.

Τυπικές εκδηλώσεις της σπειραματικής φλεγμονώδους απόκρισης σε ανοσολογική βλάβη είναι ο πολλαπλασιασμός (υπερκυτταρικότητα) και η επέκταση της μεσαγγειακής μήτρας. Η υπερκυτταρικότητα είναι ένα κοινό χαρακτηριστικό πολλών μορφών σπειραματικής φλεγμονής, συνέπεια της σπειραματικής διήθησης από κυκλοφορούντα μονοπύρηνα και ουδετερόφιλα λευκοκύτταρα, τα οποία αποτελούν την αιτία της βλάβης, και του αυξημένου πολλαπλασιασμού των μεσαγγειακών, επιθηλιακών και ενδοθηλιακών κυττάρων του ίδιου του σπειράματος. Έχει βρεθεί ότι πολλοί αυξητικοί παράγοντες διεγείρουν μεμονωμένους πληθυσμούς σπειραματικών και σωληναριακών κυττάρων να συνθέσουν συστατικά της εξωκυτταρικής μήτρας, γεγονός που οδηγεί στη συσσώρευσή της.

Η συσσώρευση σπειραματικής μήτρας είναι μια εκδήλωση μακροχρόνιας φλεγμονής, που συχνά συνοδεύεται από σκλήρυνση και εξάλειψη των σπειραμάτων και διάμεση ίνωση. Αυτό, με τη σειρά του, είναι το πιο εντυπωσιακό σημάδι της σταθερής εξέλιξης της νόσου και της ανάπτυξης χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας.

Η παθολογική ανοσολογική απόκριση που προκαλεί βλάβη στον νεφρικό ιστό: σπειράματα, διάμεσο χώρο και σωληνάρια, σε πολλές περιπτώσεις σταματά με την πάροδο του χρόνου και η βλάβη που προκαλεί καταλήγει σε αποκατάσταση (επούλωση) με ποικίλα αποτελέσματα - από την πλήρη αποκατάσταση της σπειραματικής δομής έως την ολική σπειραματοσκλήρυνση - τη βάση της προοδευτικής νεφρικής ανεπάρκειας.

Οι τρέχουσες αντιλήψεις για τη ρύθμιση της ινωδογένεσης υποδηλώνουν ότι οι διαφορές μεταξύ της επούλωσης με την αποκατάσταση της φυσιολογικής δομής και λειτουργίας και της ανάπτυξης ίνωσης των ιστών είναι συνέπεια της διαταραχής της τοπικής ισορροπίας μεταξύ ενδοκρινών, παρακρινών και αυτοκρινών παραγόντων που ρυθμίζουν τον πολλαπλασιασμό και τη συνθετική λειτουργία των ινοβλαστών. Ιδιαίτερο ρόλο σε αυτή τη διαδικασία παίζουν αυξητικοί παράγοντες όπως ο TGF-βήτα, ο αυξητικός παράγοντας που προέρχεται από τα αιμοπετάλια, ο βασικός αυξητικός παράγοντας ινοβλαστών και η αγγειοτενσίνη II, γνωστή για τις αιμοδυναμικές της επιδράσεις.

Η απορρόφηση και η αξιοποίηση της εναποτιθέμενης μεσαγγειακής και ενδιάμεσης μήτρας συμβαίνει υπό τη δράση των εκκρινόμενων πρωτεολυτικών ενζύμων. Τα φυσιολογικά σπειράματα περιέχουν ένζυμα που καταστρέφουν τη μήτρα, όπως οι πρωτεάσες σερίνης (ενεργοποιητές πλασμινογόνου, ελαστάση) και οι μεταλλοπρωτεϊνάσες μήτρας (διάμεση κολλαγενάση, ζελατινάση, στρομλυσίνη). Κάθε ένα από αυτά τα ένζυμα έχει φυσικούς αναστολείς, μεταξύ των οποίων ο αναστολέας ενεργοποιητή πλασμινογόνου τύπου 1 παίζει σημαντικό ρυθμιστικό ρόλο στους νεφρούς. Η αύξηση της έκκρισης του ινωδολυτικού ενζύμου ή η μείωση της δραστικότητας του αναστολέα μπορεί να προάγει την απορρόφηση προηγουμένως εναποτιθέμενων πρωτεϊνών της εξωκυτταρικής μήτρας. Έτσι, η συσσώρευση εξωκυτταρικής μήτρας συμβαίνει λόγω τόσο της αύξησης της σύνθεσης ορισμένων συστατικών της όσο και της μείωσης της διάσπασής τους.

Η ιδέα του πρωταγωνιστικού ρόλου των διαταραχών ρύθμισης της ινωδογένεσης στην εξέλιξη των νεφρικών παθήσεων εξηγεί σε μεγάλο βαθμό την υπόθεση της σημασίας των αιμοδυναμικών παραγόντων και της σπειραματικής υπερτροφίας. Αν και η νευροπάθεια (AN) είναι περισσότερο γνωστή ως παράγοντας που επηρεάζει τον αγγειακό τόνο, έχει πλέον βρεθεί ότι αποτελεί σημαντικό παράγοντα στον πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών κυττάρων των αγγείων και των σχετικών μεσαγγειακών κυττάρων των νεφρικών σπειραμάτων, στην επαγωγή της σύνθεσης του TGF-βήτα, του παράγοντα ανάπτυξης που προέρχεται από τα αιμοπετάλια, και στην ενεργοποίηση του TGF-βήτα από την λανθάνουσα μορφή του.

Ο ρόλος της αγγειοτενσίνης II ως δυνητικά επιβλαβούς αυξητικού παράγοντα μπορεί να εξηγήσει εν μέρει την παρατήρηση ότι η χρήση αναστολέων ΜΕΑ προστάτευε από την εξέλιξη της νόσου απουσία οποιωνδήποτε αλλαγών στην σπειραματική αιμοδυναμική ή αυξήσεων στην σπειραματική τριχοειδή πίεση, δηλαδή οι μηχανισμοί προσαρμογής στην απώλεια νεφρικής μάζας μπορεί να διεγείρουν την παραγωγή και να δρουν σε συνδυασμό με παράγοντες που προάγουν την ίνωση.

Ένα σταθερό χαρακτηριστικό των πρωτεϊνουρικών μορφών νεφρίτιδας είναι η παρουσία σπειραματικής και σωληναριοδιάμεσης φλεγμονής. Τα τελευταία χρόνια, έχει διαπιστωθεί ότι η σοβαρή και παρατεταμένη πρωτεϊνουρία δρα στο διάμεσο χώρο ως εσωτερική τοξίνη, καθώς η επαναπορρόφηση των φιλτραρισμένων πρωτεϊνών ενεργοποιεί το επιθήλιο των εγγύς σωληναρίων.

Η ενεργοποίηση των σωληναριακών κυττάρων σε απόκριση στην υπερφόρτωση πρωτεϊνών οδηγεί σε διέγερση γονιδίων που κωδικοποιούν φλεγμονώδεις και αγγειοδραστικές ουσίες - προφλεγμονώδεις κυτοκίνες, MCP-1 και ενδοθηλίνες. Αυτές οι ουσίες, που συντίθενται σε μεγάλες ποσότητες, εκκρίνονται μέσω των βασεοπλάγιων τμημάτων των σωληναριακών κυττάρων και, προσελκύοντας άλλα φλεγμονώδη κύτταρα, συμβάλλουν στην φλεγμονώδη διάμεση αντίδραση, η οποία στις περισσότερες μορφές σπειραματονεφρίτιδας συχνά προηγείται της ανάπτυξης νεφροσκλήρυνσης.

Ο TGF-βήτα είναι η πιο σημαντική ινωδογόνος κυτοκίνη, καθώς ενισχύει τη σύνθεση και καταστέλλει την αποικοδόμηση της εξωκυττάριας ουσίας, όντας ένα ισχυρό χημειοελκυστικό για τα μονοκύτταρα και τους ινοβλάστες. Η κύρια πηγή παραγωγής TGF-βήτα στη διάμεση φλεγμονή είναι προφανώς τα διάμεσα και σωληναριακά κύτταρα. Ο παράγοντας ανάπτυξης που προέρχεται από τα αιμοπετάλια έχει επίσης ινωδογόνο δράση και, όπως ο TGF-βήτα, μπορεί να μετασχηματίσει τους διάμεσους ινοβλάστες σε μυοϊνοβλάστες. Το AN παράγεται επίσης από σωληναριακά κύτταρα. Διεγείρει την παραγωγή TGF-βήτα σε νεφρικά σωληναριακά κύτταρα και προκαλεί έκφραση TGF-βήτα σε ινοβλάστες. Τέλος, ένας άλλος ινωδογόνος μεσολαβητής είναι η ενδοθηλιακή-1, η οποία, εκτός από άλλα μόνιμα κύτταρα, εκφράζεται από εγγύς και άπω σωληναριακά κύτταρα. Είναι ικανή να διεγείρει τον πολλαπλασιασμό των νεφρικών ινοβλαστών και να ενισχύσει τη σύνθεση κολλαγόνου σε αυτά.