Τι προκαλεί ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα;

Υπάρχουν πολλά καρκινογόνα που μπορούν να προκαλέσουν όγκους σε ζώα σε ένα πείραμα, αλλά ο ρόλος τους στην ανάπτυξη όγκων στους ανθρώπους δεν έχει τεκμηριωθεί. Τέτοια καρκινογόνα περιλαμβάνουν βήτα- διμεθυλαμινοαζωβενζόλιο (κίτρινη βαφή), νιτροζαμίνες, αφλατοξίνη και αλκαλοειδή του κροταριού.

Η διαδικασία καρκινογένεσης από τη στιγμή της έναρξης έως την πρόοδο και την ανάπτυξη κλινικών εκδηλώσεων έχει πολλά στάδια. Ο καρκινογόνος δεσμεύεται στο DNA με ομοιοπολικούς δεσμούς. Η ανάπτυξη του καρκίνου εξαρτάται από την ικανότητα των κυττάρων-ξενιστών να επιδιορθώνουν το DNA ή από την ανοχή στην καρκινογένεση.

Σχέση με κίρρωση του ήπατος

Η κίρρωση, ανεξάρτητα από την αιτιολογία, μπορεί να θεωρηθεί ως προκαρκινική κατάσταση. Η οζώδης υπερπλασία προχωρεί σε καρκίνο. Δυσπλασία ηπατοκύτταρα, η οποία εκδηλώνεται με την αύξηση του μεγέθους τους, τα πυρηνικά πολυμορφισμό και παρουσία πολυπύρηνων, επηρεάζει ολόκληρη την ομάδα των κυττάρων ή κόμβων, και μπορεί να είναι ένα ενδιάμεσο στάδιο της ανάπτυξης του όγκου. Η δυσπλασία βρίσκεται στο 60% των ασθενών με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα με κίρρωση και μόνο το 10% των ασθενών με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα χωρίς κίρρωση. Στην κίρρωση με υψηλή πολλαπλασιαστική δράση ηπατοκυττάρων, υπάρχει μεγαλύτερος κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου του ήπατος. Επιπλέον, η καρκινογένεση μπορεί να συσχετισθεί με ένα γενετικό ελάττωμα ενός συγκεκριμένου κλώνου κυττάρων.

Πρωτοπαθής όγκοι του ήπατος

	Ωραία	Κακόηθες
Ηπατοκυτταρική	Αδενάμα	Ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα Καρκίνωμα ινώδους πλάκας Ηπατοβλάστωμα
Bilary	Αδενάμα Cystadenoma Παπιλωμάτωση	Χολαγγειοκαρκίνωμα Μικτό ηπατοχολλαγγειοκυτταρικό καρκίνωμα Cystadenocarcinoma
Μεσοδερμική	Gemangioma	Αγγειοσάρκωμα (αιμαγγειοενδοθηλίωμα) Επιθηλιοειδές αιμαγγειντεροθήλιο Σαρκόμα
Άλλο	Μεσεγχυματικό hamartoma Lipoma Φίμπα

Ο επιπολασμός του πρωτογενούς καρκίνου του ήπατος στον κόσμο

Γεωγραφική περιοχή	Συχνότητα ανά 100.000 άνδρες ανά έτος
Ομάδα 1
Μοζαμβίκη	98.2
Κίνα	17.0
Νότια Αφρική	14.2
Χαβάη	7.2
Νιγηρία	5.9
Σιγκαπούρη	5.5
Ουγκάντα	5.5

Ομάδα 2
Ιαπωνία	4.6
Δανία	3.4
Ομάδα 3
Αγγλία και Ουαλία	3.0
ΗΠΑ	2.7
Χιλή	2.6
Σουηδία	2.6
Ισλανδία	2.5
Τζαμάικα	2.3
Πουέρτο Ρίκο	2.1
Κολομβία	2.0
Γιουγκοσλαβία	1.9

Σε μία μελέτη, στην οποία συμμετείχαν 1073 ασθενείς με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, 658 (61,3%) είχαν επίσης κίρρωση. Ωστόσο, στο 30% των αφρικανικών ασθενών με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα που σχετίζεται με την ηπατίτιδα Β, δεν υπήρχε κίρρωση. Στο Ηνωμένο Βασίλειο, περίπου το 30% των ασθενών με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα δεν είχε κίρρωση. το προσδόκιμο ζωής σε αυτή την ομάδα ασθενών ήταν σχετικά υψηλό.

Υπάρχουν σημαντικές γεωγραφικές διαφορές στη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος. Ιδιαίτερα υψηλή συχνότητα αυτού του συνδυασμού στη Νότια Αφρική και την Ινδονησία, όπου ο καρκίνος αναπτύσσεται πάνω από το 30% των ασθενών με κίρρωση του ήπατος, ενώ στην Ινδία, τη Βρετανία και τη Βόρεια Αμερική, η συχνότητα του συνδυασμού κίρρωση και καρκίνο του ήπατος είναι περίπου 10-20%.

Επικοινωνία με ιούς

Σε ηπατική βλάβη του ιού, το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα αναπτύσσεται σε φόντο χρόνιας ηπατίτιδας και κίρρωσης. Σχεδόν όλοι οι ασθενείς με σχετιζόμενο με ιό ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα έχουν ταυτόχρονη κίρρωση. Νέκρωση και αυξημένη μιτωτική δραστηριότητα των ηπατοκυττάρων να συμβάλει στην ανάπτυξη των κόμβων αναγέννησης που υπό ορισμένες συνθήκες οδηγεί σε ηπατοκυττάρων δυσπλασία και την ανάπτυξη του καρκίνου. Αν και στις περισσότερες περιπτώσεις ο καρκίνος προηγείται από την αναγέννηση των κόμβων και την κίρρωση, ο όγκος μπορεί επίσης να εμφανιστεί χωρίς ταυτόχρονη κίρρωση. Σε τέτοιες περιπτώσεις, κατ 'αναλογία με χρόνια ηπατίτιδα μαρμότες (που προκαλείται κοντά στο HBV αντιπροσωπευτική οικογένεια gepadnavirusov) προϋπόθεση για την ανάπτυξη του καρκίνου είναι νέκρωση και φλεγμονή.

Επικοινωνία με τον ιό της ηπατίτιδας Β

Σύμφωνα με τις παγκόσμιες στατιστικές, ο επιπολασμός της μεταφοράς HBV συσχετίζεται με τη συχνότητα εμφάνισης ηπατοκυτταρικού καρκίνου. Η υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ηπατοκυτταρικού καρκίνου παρατηρείται σε χώρες με τον μεγαλύτερο αριθμό φορέων HBV. Αποδείχθηκε ότι ο κίνδυνος του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος σε φορείς HBV είναι υψηλότερος από ό, τι στον πληθυσμό. Στην ανάπτυξη του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος, έχει αποδειχθεί ο αιτιολογικός ρόλος άλλων αντιπροσώπων της οικογένειας των hepadnaviruses, για παράδειγμα του ιού των marmots της ηπατίτιδας. Το ΗΒν DNA βρίσκεται στον ιστό του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος.

Η καρκινογένεση είναι μια διαδικασία πολλαπλών σταδίων στην οποία τόσο ο ιός όσο και το σώμα του ξενιστή παίζουν κάποιο ρόλο. Το τελικό αποτέλεσμα αυτής της διαδικασίας είναι η αποδιοργάνωση και η αναδιοργάνωση του DNA των ηπατοκυττάρων. Στην ηπατίτιδα Β, ο ιός είναι ενσωματωμένος στο χρωμοσωμικό DNA του ξενιστή, αλλά ο μοριακός μηχανισμός του καρκινογόνου αποτελέσματος του HBV παραμένει ασαφής. Η ενσωμάτωση συνοδεύεται από χρωμοσωμικές διαγραφές και μετατοπίσεις, οι οποίες επηρεάζουν την ανάπτυξη και τη διαφοροποίηση των κυττάρων (μεταλλαξογένεση εισαγωγής). Ωστόσο, οι διαγραφές δεν αντιστοιχούν σε θέσεις ενσωμάτωσης ιογενούς DNA και σε 15% των περιπτώσεων δεν ανιχνεύεται ο καρκίνος της αλληλουχίας του ιικού γονιδιώματος στον ιστό του όγκου. Έχει αποδειχθεί ότι η ενσωμάτωση HBV-DNA στο γονιδίωμα του ξενιστή δεν συνοδεύεται από ήχο που υπερεκφράζει το οποιοδήποτε συγκεκριμένο πρωτοογκογονίδιο ή εξαλείψεις συγκεκριμένη περιοχή του γονιδιώματος που φέρει ένα δυνητικό αντι-ογκογονιδίου. Η φύση της ενσωμάτωσης στο γονιδίωμα του κυττάρου-ξενιστή δεν είναι σταθερή και το γονιδίωμα του ιού σε διάφορους ασθενείς μπορεί να ενσωματωθεί σε διαφορετικά μέρη του ϋΝΑ των καρκινικών κυττάρων.

Το αντιγόνο X του ΗΒν θεωρείται ένας διενεργοποιητής που αυξάνει τον ρυθμό μεταγραφής των ογκογονιδίων.

Η προ-S πρωτεΐνη της επικαλύψεως ΗΒν μπορεί να συσσωρεύεται σε τοξικές ποσότητες επαρκείς για ανάπτυξη όγκου. Αυξημένος σχηματισμός προ-S-πρωτεΐνης HBV σε διαγονιδιακούς ποντικούς οδηγεί σε σοβαρή φλεγμονή του ήπατος και αναγέννηση, ακολουθούμενη από την ανάπτυξη όγκων. Η διαταραγμένη ρύθμιση της έκφρασης πρωτεΐνης μεμβράνης HBV μπορεί να προκύψει από την ενσωμάτωση στο ϋΝΑ του κυττάρου ξενιστή.

Ενσωμάτωση του HBV-DNA οδηγεί στην μετατόπιση των ογκοκατασταλτικών γονιδίων επί του χρωμοσώματος 17. Έτσι, ογκοκατασταλτικά γονίδια, όπως το ρ53 ογκογονιδίου επί του χρωμοσώματος 17, μπορεί να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στην HBV-εξαρτώμενη gepatokantcerogeneze. Και αυξητικό παράγοντα μετασχηματισμού (ΤΟΡ-α) που εκφράζεται ισχυρά σε 80% των ασθενών με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα. Ίσως να παίζει ρόλο συμπαράγοντα. Ιστοχημικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο ΤΟΡ-α είναι εντοπισμένη στις ίδιες ηπατοκύτταρα, και ότι του HBsAg, αλλά όχι σε κύτταρα όγκου.

Η μεγαλύτερη αξία ως προκαρκινική κατάσταση είναι η χρόνια ηπατίτιδα Β με αποτέλεσμα στην κίρρωση. Το HBV οδηγεί στην ανάπτυξη καρκίνου μέσω ολοκλήρωσης, μετενεργοποίησης, μεταλλάξεων γονιδίων καταστολής όγκων και αύξησης του επιπέδου του ΤΟΡ-α.

Σε φορείς HBsAg που έχουν μολυνθεί με HDV, το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα είναι λιγότερο συχνές, πιθανώς λόγω της ανασταλτικής επίδρασης στην HDV.

Επικοινωνία με τον ιό της ηπατίτιδας C

Υπάρχει σαφής συσχέτιση μεταξύ της συχνότητας εμφάνισης της HCV μόλυνσης και του επιπολασμού του ηπατοκυτταρικού καρκίνου. Στην Ιαπωνία, στην πλειοψηφία των ασθενών με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, ανιχνεύονται αντι-HCV αντισώματα στον ορό και περίπου οι μισές από τις περιπτώσεις περιέχουν πληροφορίες σχετικά με τις μεταγγίσεις αίματος στην αναμνησία. Ένας σαφής συσχετισμός μεταξύ της επίπτωσης του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος και του HCV παρατηρείται επίσης στην Ιταλία, την Ισπανία, τη Νότιο Αφρική και τις Ηνωμένες Πολιτείες. Η σημασία του HCV στην ανάπτυξη του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος είναι μικρή σε περιοχές ενδημικές για μόλυνση με HBV, για παράδειγμα στο Χονγκ Κονγκ. Τα αποτελέσματα των επιδημιολογικών μελετών επηρεάστηκαν από την εισαγωγή ακριβέστερων μεθόδων διάγνωσης της λοίμωξης από HCV στην πράξη από εκείνες της πρώτης γενιάς. Έτσι, η συχνότητα μόλυνσης από HCV στο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα στη Νότια Αφρική δεν ήταν 46,1%, αλλά 19,5%. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, το 43% των ασθενών με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HBsAg-αρνητικό) διαγιγνώσκεται με αντι-ΗΟν χρησιμοποιώντας συστήματα δοκιμής δεύτερης γενιάς ή HCV-RNA στον ορό και στο ήπαρ. Ο HCV φαίνεται ότι παίζει σημαντικότερο αιτιολογικό ρόλο στην ανάπτυξη του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος από το HBV. Η επίπτωση του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος σε ασθενείς με αντι-ΗΟν είναι 4 φορές υψηλότερη από αυτή των φορέων HBsAg. Η ανάπτυξη του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος σε μόλυνση HCV δεν εξαρτάται από τον γονότυπο του ιού.

Η χαμηλή επίπτωση του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος λόγω του HCV στις Ηνωμένες Πολιτείες σε σύγκριση με την Ιαπωνία συνδέεται με την ηλικία των ασθενών. Το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα αναπτύσσεται μόνο 10-29 έτη μετά τη μόλυνση. Στην Ιαπωνία, η μόλυνση από τον ιό HCV πιθανότατα εμφανίστηκε κυρίως στην πρώιμη παιδική ηλικία όταν εγχύθηκε χρησιμοποιώντας μη αποστειρωμένες σύριγγες. Οι Αμερικανοί μολύνθηκαν κυρίως στην ενήλικη ζωή (τοξικομανία, μετάγγιση αίματος) και το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα δεν είχε χρόνο να αναπτυχθεί κατά τη διάρκεια της ζωής τους.

Σε αντίθεση με τον HBV, ο HCV είναι ένας ιός που περιέχει RNA, δεν έχει ένζυμο αντίστροφης μεταγραφάσης και δεν είναι σε θέση να ενσωματωθεί στο γονιδίωμα του κυττάρου-ξενιστή. Η ανάπτυξη του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος είναι ασαφής. προφανώς, εμφανίζεται στο υπόβαθρο του μεταβολισμού του ήπατος. Ωστόσο, στον όγκο και στον περιβάλλοντα ηπατικό ιστό αυτών των ασθενών, μπορεί να ανιχνευθεί το γονιδίωμα του HCV.

Ίσως η αλληλεπίδραση των HBV και HCV στην ανάπτυξη ηπατοκυτταρικού καρκινώματος καθώς και σε ασθενείς με HCV και HBV συν-μόλυνση (HBsAg-θετική) ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα αναπτύσσεται συχνότερα από ό, τι σε ασθενείς με την παρουσία μόνο αντι-ΗΟν.

φορείς του HCV καθώς και σε φορείς του HBV, θα πρέπει να ελέγχονται τακτικά για HCC με υπερήχους (US) και τον προσδιορισμό του επιπέδου της α-εμβρυϊκής πρωτεΐνης (alpha-FP) στον ορό του αίματος.

Σύνδεση με τη χρήση αλκοόλ

Στη Βόρεια Ευρώπη και τη Βόρεια Αμερική, ο κίνδυνος εμφάνισης πρωτογενούς ηπατοκυτταρικού καρκίνου είναι τέσσερις φορές υψηλότερος στους ασθενείς με αλκοολισμό, ειδικά στους ηλικιωμένους. Παρουσιάζουν πάντα σημάδια κίρρωσης, και το ίδιο το οινόπνευμα δεν είναι ηπατικό καρκινογόνο.

Το αλκοόλ μπορεί να είναι συν-καρκινογόνο του HBV. Σε ασθενείς με αλκοολική κίρρωση περιπλέκεται από ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, συχνά εντοπίζουν δείκτες των διεγερμένων επαγωγής ενζύμου αλκοόλη ηπατίτιδας Β μπορεί να ενισχύσει την μετατροπή kokantserogenov σε καρκινογόνους παράγοντες. Το αλκοόλ μπορεί επίσης να διεγείρει την καρκινογένεση λόγω αναστολής της ανοσίας. Η αλκοόλη επιβραδύνει την αλκυλίωση του DNA, που προκαλείται από καρκινογόνους παράγοντες.

Στο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, οι ασθενείς με αλκοολική κίρρωση έχουν μερικές φορές ενσωματωμένο DNA του εκφυλισμένου ηπατοκυττάρου HBV-DNA. Ωστόσο, το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα μπορεί να αναπτυχθεί σε άτομα με αλκοολισμό και απουσία μόλυνσης από τον ιό HBV (τρέχουσα ή προηγούμενη).

Μυκοτοξίνες

Η υψηλότερη τιμή των μυκοτοξινών είναι η αφλατοξίνη, που παράγεται από τον μύκητα Aspergillus flavis. Παρέχει έντονη καρκινογόνο δράση σε ιριδίζουσα πέστροφα, ποντίκια, ινδικά χοιρίδια και πιθήκους. Υπάρχουν διακριτές διαφορές στην ευαισθησία στην καρκινογόνο δράση της αφλατοξίνης. Η αφλατοξίνη και άλλες τοξικές ουσίες που βρίσκονται σε καλούπια μπορούν εύκολα να εισέλθουν σε τρόφιμα, ιδίως στα φιστίκια και τα δημητριακά, ειδικά όταν αποθηκεύονται σε τροπικές συνθήκες.

Σε διάφορα μέρη της Αφρικής, παρατηρήθηκε θετική συσχέτιση μεταξύ της περιεκτικότητας σε τρόφιμα της αφλατοξίνης και της επίπτωσης του ηπατοκυτταρικού καρκίνου. Η αφλατοξίνη μπορεί να δράσει ως συν-καρκινογόνο στην ιογενή ηπατίτιδα Β.

Μελέτες στη Μοζαμβίκη, τη Νότιο Αφρική και την Κίνα έχουν εντοπίσει μεταλλάξεις στο γονίδιο καταστολής όγκων του ρ53, το οποίο συσχετίστηκε με αυξημένη περιεκτικότητα αφλατοξίνης στα τρόφιμα. Στο Ηνωμένο Βασίλειο, όπου η πιθανότητα εισαγωγής αφλατοξίνης στα τρόφιμα είναι χαμηλή, οι μεταλλάξεις αυτές είναι σπάνιες σε ασθενείς με κακοήθεις όγκους του ήπατος.

Φυλή και φύλο

Απόδειξη του ρόλου της γενετικής προδιάθεσης στην ανάπτυξη του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος εκεί.

Σε παγκόσμιο επίπεδο, το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα είναι 3 φορές πιο συχνό στους άντρες παρά στις γυναίκες. Αυτό μπορεί εν μέρει να εξηγηθεί από την υψηλότερη συχνότητα μεταφοράς HBV στους άνδρες. Είναι δυνατό να ενισχυθεί η έκφραση των υποδοχέων ανδρογόνων και να κατασταλούν οι υποδοχείς οιστρογόνων σε κύτταρα όγκου. Η βιολογική σημασία αυτού του φαινομένου είναι άγνωστη.

Ο ρόλος των άλλων παραγόντων

Το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα περιπλέκει σπάνια την πορεία της αυτοάνοσης χρόνιας ηπατίτιδας και της κίρρωσης του ήπατος.

Η κατανάλωση αφλατοξίνης και η συχνότητα του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος

Χώρα	Το έδαφος	Η κατανάλωση αφλατοξίνης, ng / kg ανά ημέρα	Η συχνότητα της HCC ανά 100 χιλιάδες άτομα ετησίως
Κένυα	Highlands	3.5	1.2
Ταϊλάνδη	Sonka	5.0	2.0
Σουαζιλάνδη	Η στέπα (ψηλά πάνω από τη θάλασσα)	5.1	2.2
Κένυα	Βουνά μεσαίου ύψους	5.9	2.5
Σουαζιλάνδη	Βήμα (μέση υψόμετρο πάνω από τη στάθμη της θάλασσας)	8.9	3.8
Κένυα	Χαμηλά βουνά	10,0	4.0
Σουαζιλάνδη	Ανώτατο όριο του Lebombo	15.4	4.3
Ταϊλάνδη	Ρατμπούρι	45.6	6.0
Σουαζιλάνδη	Η στέπα (χαμηλά από το επίπεδο της θάλασσας)	43.1	9.2
Μοζαμβίκη	Inhambane City	222.4	13.0

Με τη νόσο του Wilson και την πρωτοπαθή χολική κίρρωση, το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα είναι επίσης πολύ σπάνιο.

Το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα είναι μια κοινή αιτία θανάτου σε ασθενείς με αιμοχρωμάτωση. Συχνά εμφανίζεται με ανεπάρκεια αλφα- ₁ -αντιτρυψίνης, γλυκογόνωση τύπου Ι και όψιμη δερματική πορφυρία.

Το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα μπορεί να είναι μια επιπλοκή της μαζικής ανοσοκατασταλτικής θεραπείας σε ασθενείς με μεταμοσχευμένο νεφρό.

Η κλονόροζος μπορεί να είναι πολύπλοκη με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα και χολαγγειοκυτταρικό καρκίνωμα.

Η σχέση μεταξύ σχιστοσωμίας και καρκίνου του ήπατος δεν έχει τεκμηριωθεί.

Στην Αφρική και την Ιαπωνία, το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα συνδυάζεται με μεμβρανώδη απόφραξη της κατώτερης κοίλης φλέβας.