Θεραπεία των παροξύνσεων της σκλήρυνσης κατά πλάκας

Γλυκοκορτικοειδή και κορτικοτροπίνη στη θεραπεία της σκλήρυνσης κατά πλάκας

Το 1949, ο Philipp Hench ανέφερε βελτίωση σε 14 ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα με την ένωση Ε (κορτιζόνη) και κορτικοτροπίνη. Ο Δρ. Hench και δύο βιοχημικοί, οι EC Kendall και T. Reichstein, τιμήθηκαν με το βραβείο Νόμπελ Ιατρικής ή Φυσιολογίας για την ανακάλυψη της κλινικά σημαντικής αντιφλεγμονώδους δράσης των στεροειδών. Αυτό οδήγησε σε ευρεία χρήση αυτών των φαρμάκων στη θεραπεία αυτοάνοσων νοσημάτων και φλεγμονωδών καταστάσεων. Η πρώτη αναφορά χρήσης τους στη σκλήρυνση κατά πλάκας έγινε το 1950, όταν χορηγήθηκε αδρενοκορτικοτρόπος ορμόνη (ACTH) σε μια μικρή ομάδα ασθενών χρησιμοποιώντας ανοιχτή μέθοδο. Αν και αυτές οι μελέτες απέτυχαν να αποδείξουν την αποτελεσματικότητα της ACTH, η κατάσταση των ασθενών βελτιώθηκε με τη θεραπεία. Ωστόσο, άλλες ανεξέλεγκτες μελέτες της ACTH έχουν δείξει ότι δεν έχει σημαντική επίδραση στη χρόνια πορεία της νόσου, αν και παρέχει κάποιο όφελος μειώνοντας τη σοβαρότητα των εξάρσεων. Ομοίως, δοκιμές ACTH στην οπτική νευρίτιδα βρήκαν σημαντική βελτίωση στον ρυθμό και την έκταση της οπτικής αποκατάστασης εντός του πρώτου μήνα θεραπείας, αλλά καμία διαφορά μεταξύ των ομάδων μετά από 1 έτος. Παρόλο που αρκετές μελέτες που χρησιμοποίησαν πρεδνιζολόνη από το στόμα ανέφεραν παρόμοιες βελτιώσεις στη λειτουργία μετά από μια έξαρση, η χρόνια χρήση στεροειδών από το στόμα για έως και 2 χρόνια δεν είχε καμία επίδραση στην εξέλιξη του νευρολογικού ελλείμματος.

Στις αρχές της δεκαετίας του 1980, δημοσιεύθηκαν τόσο ανοιχτές όσο και τυφλές μελέτες που έδειξαν ότι η ενδοφλέβια πρεδνιζολόνη βελτίωσε τη βραχυπρόθεσμη έκβαση ασθενών με υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας. Τυχαιοποιημένες δοκιμές που συνέκριναν την ACTH με την ενδοφλέβια μεθυλπρεδνιζολόνη έδειξαν ότι η τελευταία ήταν εξίσου αποτελεσματική με την ACTH αλλά είχε λιγότερες παρενέργειες. Η αρχική δόση ενδοφλέβιας μεθυλπρεδνιζολόνης κυμαινόταν από 20 mg/kg/ημέρα για 3 ημέρες έως 1 g για 7 ημέρες. Ως αποτέλεσμα αυτών των αναφορών, το ενδιαφέρον για τη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή ανανεώθηκε επειδή η βραχείας διάρκειας ενδοφλέβια μεθυλπρεδνιζολόνη ήταν πιο βολική για τον ασθενή και είχε λιγότερες παρενέργειες από την ACTH.

Η συνιστώμενη δόση μεθυλπρεδνιζολόνης για ενδοφλέβια χορήγηση κυμαίνεται από 500 έως 1500 mg ημερησίως. Χορηγείται ημερησίως ως εφάπαξ δόση ή σε διαιρεμένες δόσεις για 3 έως 10 ημέρες. Η διάρκεια της θεραπείας μπορεί να μειωθεί εάν υπάρχει ταχεία ανταπόκριση ή να αυξηθεί εάν δεν υπάρχει βελτίωση.

Ο κίνδυνος επιπλοκών με βραχείες αγωγές ενδοφλέβιας μεθυλπρεδνιζολόνης είναι ελάχιστος. Καρδιακή αρρυθμία, αναφυλακτικές αντιδράσεις και επιληπτικές κρίσεις εμφανίζονται σπάνια. Ο κίνδυνος αυτών των παρενεργειών μπορεί να ελαχιστοποιηθεί με την έγχυση του φαρμάκου σε διάστημα 2-3 ωρών. Συνιστάται η διεξαγωγή του πρώτου μαθήματος σε νοσοκομειακό περιβάλλον υπό την επίβλεψη έμπειρων εργαζομένων στον τομέα της υγειονομικής περίθαλψης. Άλλες επιπλοκές που σχετίζονται με την εισαγωγή αυτού του φαρμάκου είναι μικρές λοιμώξεις (ουρολοιμώξεις, στοματική ή κολπική καντιντίαση), υπεργλυκαιμία, γαστρεντερικές διαταραχές (δυσπεψία, γαστρίτιδα, επιδείνωση πεπτικού έλκους, οξεία παγκρεατίτιδα), ψυχικές διαταραχές (κατάθλιψη, ευφορία, συναισθηματική αστάθεια), έξαψη προσώπου, διαταραχές γεύσης, αϋπνία, ήπια αύξηση βάρους, παραισθησία και ακμή. Το σύνδρομο στέρησης στεροειδών είναι επίσης γνωστό, το οποίο εμφανίζεται όταν οι υψηλές δόσεις ορμονών διακόπτονται ξαφνικά και χαρακτηρίζεται από μυαλγία, αρθραλγία, κόπωση και πυρετό. Μπορεί να ελαχιστοποιηθεί με τη σταδιακή διακοπή των γλυκοκορτικοειδών χρησιμοποιώντας πρεδνιζόνη από το στόμα ξεκινώντας με δόση 1 mg/kg/ημέρα. Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα όπως η ιβουπροφαίνη μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν αντί της πρεδνιζόνης.

Η χορήγηση υψηλών δόσεων γλυκοκορτικοειδών μειώνει τον αριθμό των βλαβών που ενισχύουν το γαδολίνιο στην μαγνητική τομογραφία, πιθανώς λόγω της αποκατάστασης της ακεραιότητας του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Ορισμένες φαρμακολογικές ιδιότητες των γλυκοκορτικοειδών μπορεί να συμβάλλουν σε αυτές τις επιδράσεις. Έτσι, τα γλυκοκορτικοειδή αντισταθμίζουν την αγγειοδιαστολή αναστέλλοντας την παραγωγή των μεσολαβητών της, συμπεριλαμβανομένου του μονοξειδίου του αζώτου. Η ανοσοκατασταλτική δράση των γλυκοκορτικοειδών μπορεί να μειώσει τη διείσδυση φλεγμονωδών κυττάρων στους περιφλεβικούς χώρους του εγκεφάλου. Επιπλέον, τα γλυκοκορτικοειδή αναστέλλουν την παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών, μειώνουν την έκφραση δεικτών ενεργοποίησης σε ανοσολογικά και ενδοθηλιακά κύτταρα και μειώνουν την παραγωγή αντισωμάτων. Αναστέλλουν επίσης τη δραστηριότητα των Τ-λεμφοκυττάρων και των μακροφάγων και μειώνουν την έκφραση των IL-1, -2, -3, -4, -6, -10, TNFa και INFy. Τα γλυκοκορτικοειδή αναστέλλουν επίσης την έκφραση των υποδοχέων IL-2 και, κατά συνέπεια, τη μετάδοση σήματος, καθώς και την έκφραση μορίων MHC κατηγορίας II σε μακροφάγα. Επιπλέον, η χρήση αυτών των παραγόντων αποδυναμώνει τη λειτουργία των CD4 λεμφοκυττάρων σε μεγαλύτερο βαθμό από ό,τι των CD8 λεμφοκυττάρων. Ταυτόχρονα, τα γλυκοκορτικοειδή δεν έχουν καμία μόνιμη επίδραση στις ανοσολογικές παραμέτρους στη σκλήρυνση κατά πλάκας. Στους περισσότερους ασθενείς, ο δείκτης ολιγοκλωνικών αντισωμάτων δεν αλλάζει κατά τη διάρκεια της θεραπείας και η προσωρινή μείωση της σύνθεσης IgG στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό δεν συσχετίζεται με κλινική βελτίωση.

Είναι δύσκολο να διαχωριστεί η ανοσοκατασταλτική δράση από την άμεση αντιφλεγμονώδη δράση των γλυκοκορτικοειδών στη σκλήρυνση κατά πλάκας. Ωστόσο, τα αποτελέσματα της Μελέτης Αποτελεσματικότητας των Γλυκοκορτικοειδών στην Οπτική Νευρίτιδα είναι αξιοσημείωτα, δείχνοντας ότι η υψηλή δόση μεθυλπρεδνιζολόνης (σε αντίθεση με το εικονικό φάρμακο ή την από του στόματος πρεδνιζόνη) μείωσε τον κίνδυνο ενός δεύτερου επεισοδίου απομυελίνωσης σε διάστημα 2 ετών.

Στη μελέτη των Beck et al (1992), 457 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε τρεις ομάδες: η μία έλαβε ενδοφλέβια μεθυλπρεδνιζολόνη σε δόση 1 g/ημέρα για 3 ημέρες, ακολουθούμενη από αλλαγή σε από του στόματος πρεδνιζόνη σε δόση 1 mg/kg/ημέρα για 11 ημέρες. Στη δεύτερη ομάδα δόθηκε από του στόματος πρεδνιζόνη σε δόση 1 mg/kg/ημέρα για 14 ημέρες και στην τρίτη δόθηκε εικονικό φάρμακο για την ίδια περίοδο. Την 15η ημέρα, αξιολογήθηκε ο βαθμός αποκατάστασης των οπτικών λειτουργιών. Η κατάσταση των οπτικών πεδίων και η ευαισθησία στην αντίθεση (αλλά όχι η οπτική οξύτητα) ήταν καλύτερες στην ομάδα ασθενών που έλαβαν ενδοφλέβια μεθυλπρεδνιζολόνη σε σχέση με τις άλλες δύο ομάδες. Μέχρι τον 6ο μήνα μετά τη θεραπεία, διατηρήθηκε μια μικρή αλλά κλινικά σημαντική βελτίωση στις παραμέτρους που μελετήθηκαν. Μετά από 2 χρόνια παρακολούθησης, το ποσοστό υποτροπής της οπτικής νευρίτιδας ήταν σημαντικά υψηλότερο σε ασθενείς που έλαβαν πρεδνιζόνη (27%) σε σχέση με εκείνους που έλαβαν μεθυλπρεδνιζολόνη (13%) ή εικονικό φάρμακο (15%). Από τους ασθενείς που δεν πληρούσαν τα κριτήρια για οριστική ή πιθανή σκλήρυνση κατά πλάκας κατά την έναρξη της μελέτης, το 13% (50 από τους 389) παρουσίασε δεύτερη υποτροπή εντός 2 ετών που θα επέτρεπε τη διάγνωση της νόσου. Ο κίνδυνος ήταν υψηλότερος σε περιπτώσεις όπου η μαγνητική τομογραφία κατά την έναρξη αποκάλυψε τουλάχιστον δύο βλάβες με τυπικά μεγέθη και θέσεις για σκλήρυνση κατά πλάκας. Σε αυτήν την ομάδα, ο κίνδυνος υποτροπής ήταν σημαντικά χαμηλότερος με την ενδοφλέβια μεθυλπρεδνιζολόνη (16%) σε σχέση με την πρεδνιζόνη (32%) ή το εικονικό φάρμακο (36%). Ωστόσο, η επίδραση της ενδοφλέβιας μεθυλπρεδνιζολόνης στην επιβράδυνση της εξέλιξης της κλινικά σημαντικής σκλήρυνσης κατά πλάκας δεν διατηρήθηκε στα 3 και 4 χρόνια μετά τη θεραπεία.

Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, η χορήγηση υψηλής ενδοφλέβιας μεθυλπρεδνιζολόνης μπορεί να συνιστάται για τη θεραπεία των εξάρσεων της οπτικής νευρίτιδας παρουσία μη φυσιολογικών μαγνητικών τομογραφιών, αν όχι για την επιτάχυνση της ανάρρωσης, τότε για την καθυστέρηση της ανάπτυξης κλινικά εμφανούς σκλήρυνσης κατά πλάκας.

Ωστόσο, μεταγενέστερες μελέτες που συνέκριναν τα από του στόματος χορηγούμενα γλυκοκορτικοειδή (πρεδνιζόνη και μεθυλοπρεδνιζολόνη) με τις τυπικές δόσεις ενδοφλέβιας μεθυλπρεδνιζολόνης στη θεραπεία των παροξύνσεων δεν διαπίστωσαν κανένα όφελος από την υψηλή δόση ενδοφλέβιας μεθυλοπρεδνιζολόνης. Ωστόσο, τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης θα πρέπει να εξετάζονται με προσοχή, επειδή χρησιμοποιήθηκαν μη ισοδύναμες δόσεις, δεν υπήρχε ομάδα ελέγχου και δεν αποδείχθηκε η βελτίωση με την ενδοφλέβια θεραπεία που έχει αποδειχθεί σε άλλες μελέτες. Επιπλέον, δεν χρησιμοποιήθηκε μαγνητική τομογραφία για την αξιολόγηση της επίδρασης. Επομένως, απαιτούνται πιο πειστικές κλινικές δοκιμές που περιλαμβάνουν αξιολόγηση του αιματοεγκεφαλικού φραγμού (συμπεριλαμβανομένης της μαγνητικής τομογραφίας) για την αξιολόγηση της χρησιμότητας των ενδοφλέβιων γλυκοκορτικοειδών.

Χρόνια ανοσοκαταστολή στη θεραπεία της σκλήρυνσης κατά πλάκας

[ 1 ], [ 2 ]

Ανοσοκαταστολή με κυκλοφωσφαμίδη

Τα κυτταροτοξικά φάρμακα χρησιμοποιούνται για την πρόκληση μακροχρόνιας ύφεσης σε ασθενείς με ταχέως εξελισσόμενη σκλήρυνση κατά πλάκας. Το καλύτερα μελετημένο φάρμακο για την αποτελεσματικότητά του στη σκλήρυνση κατά πλάκας είναι η κυκλοφωσφαμίδη, ένας αλκυλιωτικός παράγοντας που αναπτύχθηκε πριν από 40 χρόνια για τη θεραπεία του καρκίνου. Η κυκλοφωσφαμίδη έχει δοσοεξαρτώμενη κυτταροτοξική δράση στα λευκοκύτταρα και σε άλλα ταχέως διαιρούμενα κύτταρα. Αρχικά, ο αριθμός των λεμφοκυττάρων μειώνεται περισσότερο από τον αριθμό των κοκκιοκυττάρων, ενώ υψηλότερες δόσεις επηρεάζουν και τους δύο τύπους κυττάρων. Σε δόση μικρότερη από 600 mg/m2 ^, ο αριθμός των Β κυττάρων μειώνεται σε μεγαλύτερο βαθμό από τον αριθμό των Τ κυττάρων, και το φάρμακο επηρεάζει τα CD8 λεμφοκύτταρα σε μεγαλύτερο βαθμό από τα CD κύτταρα. Υψηλότερες δόσεις επηρεάζουν και τους δύο τύπους Τ κυττάρων εξίσου. Προσωρινή σταθεροποίηση έως και 1 έτους σε ασθενείς με ταχέως εξελισσόμενη νόσο επιτυγχάνεται με υψηλή ενδοφλέβια δόση κυκλοφωσφαμίδης (400-500 mg ημερησίως για 10-14 ημέρες), η οποία μειώνει τον αριθμό των λευκών αιμοσφαιρίων κατά 900-2000 κύτταρα/ ^mm3. Αυτές οι μελέτες απέτυχαν να διατηρήσουν την τύφλωση λόγω της απροσδόκητης εμφάνισης αλωπεκίας σε ασθενείς που λάμβαναν κυκλοφωσφαμίδη. Επανάληψη της εξέλιξης μετά από 1 έτος παρατηρήθηκε στα δύο τρίτα των ασθενών που έλαβαν εντατική θεραπεία, απαιτώντας επαναλαμβανόμενη πρόκληση ύφεσης με υψηλή δόση κυκλοφωσφαμίδης ή μηνιαία εφάπαξ χορήγηση ("αναμνηστική") 1 mg. Αυτό το θεραπευτικό σχήμα ήταν πιο αποτελεσματικό σε νεότερα άτομα με μικρότερη διάρκεια νόσου. Μια άλλη τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη απέτυχε να επιβεβαιώσει την αποτελεσματικότητα της πρόκλησης ύφεσης με κυκλοφωσφαμίδη.

Άλλες μελέτες έχουν επιβεβαιώσει την αποτελεσματικότητα των θεραπευτικών σχημάτων συντήρησης με κυκλοφωσφαμίδη που χορηγούνται κυρίως ή μετά από ένα θεραπευτικό σχήμα σε ασθενείς με δευτερογενώς προοδευτική ή υφέσιμη νόσο. Η μηνιαία χορήγηση «αναμνηστικής» κυκλοφωσφαμίδης μετά από ένα θεραπευτικό σχήμα μπορεί να καθυστερήσει σημαντικά (έως και 2,5 έτη) την έναρξη αντοχής στη θεραπεία σε ασθενείς κάτω των 40 ετών με δευτερογενώς προοδευτική σκλήρυνση κατά πλάκας. Ωστόσο, η χρήση του φαρμάκου περιορίζεται σημαντικά από τις παρενέργειές του, όπως ναυτία, έμετο, αλωπεκία και αιμορραγική κυστίτιδα. Επί του παρόντος, η κυκλοφωσφαμίδη χρησιμοποιείται σε ένα μικρό ποσοστό νεαρών ασθενών που είναι ικανοί για ανεξάρτητη κίνηση, των οποίων η νόσος είναι ανθεκτική σε άλλες μεθόδους θεραπείας και συνεχίζει να εξελίσσεται.

Ανοσοκαταστολή με κλαδριβίνη

Η κλαδριβίνη (2-χλωροδεοξυαδενοσίνη) είναι ένα ανάλογο πουρίνης που είναι ανθεκτικό στην απαμίνωση από την αδενοσίνη απαμινάση. Η κλαδριβίνη έχει επιλεκτική τοξική επίδραση στα διαιρούμενα και σε ηρεμία λεμφοκύτταρα, επηρεάζοντας την οδό παράκαμψης που χρησιμοποιείται κατά προτίμηση από αυτά τα κύτταρα. Μία μόνο αγωγή μπορεί να προκαλέσει λεμφοπενία που επιμένει έως και 1 έτος. Παρόλο που μία διπλά τυφλή διασταυρούμενη μελέτη έδειξε ότι η θεραπεία είχε ως αποτέλεσμα τη σταθεροποίηση ασθενών με ταχέως εξελισσόμενη νόσο, αυτά τα αποτελέσματα δεν έχουν αναπαραχθεί σε ασθενείς με πρωτοπαθή ή δευτεροπαθώς προοδευτική σκλήρυνση κατά πλάκας. Η κλαδριβίνη μπορεί να καταστείλει τη λειτουργία του μυελού των οστών, επηρεάζοντας τον σχηματισμό όλων των στοιχείων του αίματος. Μια σημαντική μείωση στον αριθμό των λεμφοκυττάρων με δείκτες CD3, CD4, CD8 και CD25 επιμένει για ένα έτος μετά τη θεραπεία. Η κλαδριβίνη παραμένει προς το παρόν μια πειραματική θεραπεία.

Ανοσοκαταστολή με μιγοξαντρόνη

Η μιτοξαντρόνη είναι ένα αντικαρκινικό φάρμακο ανθρακενοδιόνης που αναστέλλει τη σύνθεση DNA και RNA. Η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου έχει μελετηθεί τόσο στην υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα όσο και στη δευτερογενώς προοδευτική σκλήρυνση κατά πλάκας, με δόσεις 12 mg/m2 ^και 5 mg/ ^m2 χορηγούμενες ενδοφλεβίως κάθε 3 μήνες για 2 χρόνια. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, μια υψηλότερη δόση μιτοξαντρόνης οδηγεί σε σημαντική μείωση της συχνότητας των εξάρσεων και του αριθμού των νέων ενεργών βλαβών στην μαγνητική τομογραφία, και επίσης μειώνει τον ρυθμό συσσώρευσης νευρολογικών ελαττωμάτων. Γενικά, η μιτοξαντρόνη είναι καλά ανεκτή. Ωστόσο, η ικανότητά της να προκαλεί καρδιοτοξικότητα προκαλεί ιδιαίτερη ανησυχία, γι' αυτό συνιστάται ο περιορισμός της συνολικής δόσης μιτοξαντρόνης που λαμβάνεται κατά τη διάρκεια της ζωής. Από αυτή την άποψη, η συνεχής τριμηνιαία χορήγηση του φαρμάκου σε δόση 12 mg/m2 ^{μπορεί να} συνεχιστεί για όχι περισσότερο από 2-3 χρόνια. Επί του παρόντος, το φάρμακο έχει εγκριθεί για χρήση σε ασθενείς τόσο με υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας (με τάση εξέλιξης και αναποτελεσματικότητα άλλων φαρμάκων) όσο και με δευτερογενώς προοδευτική σκλήρυνση κατά πλάκας.

Άλλοι ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες

Η ανάγκη για μακροχρόνια θεραπεία της σκλήρυνσης κατά πλάκας έχει επιβάλει τη μελέτη και χρήση άλλων ανοσοκατασταλτικών παραγόντων που θα ήταν ασφαλέστεροι για μακροχρόνια χορήγηση. Δεδομένου ότι μελέτες έχουν δείξει ότι ορισμένοι από αυτούς τους παράγοντες έχουν μερική δράση και επιβραδύνουν κάπως την εξέλιξη της νόσου, εξακολουθούν να χρησιμοποιούνται σε ένα ορισμένο ποσοστό ασθενών.

Αζαθειοπρίνη

Η αζαθειοπρίνη είναι ένας ανταγωνιστής πουρίνης που μετατρέπεται στον ενεργό μεταβολίτη της, 6-μερκαπτοπουρίνη, στο εντερικό τοίχωμα, στο ήπαρ και στα ερυθρά αιμοσφαίρια. Το φάρμακο χρησιμοποιείται κυρίως για την πρόληψη της απόρριψης αλλομοσχεύματος, για την καταστολή της αντίδρασης του μοσχευμένου ιστού έναντι του ξενιστή και στη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας που είναι ανθεκτική σε άλλες θεραπείες. Η 6-μερκαπτοπουρίνη αναστέλλει τη δράση των ενζύμων που διασφαλίζουν την παραγωγή πουρίνης, γεγονός που οδηγεί στην εξάντληση των κυτταρικών αποθεμάτων πουρίνης και στην καταστολή της σύνθεσης DNA και RNA. Ως αποτέλεσμα, το φάρμακο έχει καθυστερημένη τοξική επίδραση στα λευκοκύτταρα, τα οποία είναι σχετικά επιλεκτικά για την αναπαραγωγή κυττάρων που ανταποκρίνονται σε αντιγόνα. Σε νευρολογικές παθήσεις, η αζαθειοπρίνη χρησιμοποιείται ιδιαίτερα ευρέως στη μυασθένεια gravis και τη σκλήρυνση κατά πλάκας σε δόσεις 2,0 έως 3,0 mg/kg/ημέρα. Ωστόσο, έχει αποδειχθεί μόνο περιορισμένη θεραπευτική δράση του φαρμάκου σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας. Μια τριετής, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη που διεξήχθη από την Βρετανική και Ολλανδική Ομάδα Δοκιμής Αζαθειοπρίνης για την Πολλαπλή Σκλήρυνση (1988) στην οποία συμμετείχαν 354 ασθενείς έδειξε ότι η μέση βαθμολογία EEDS μειώθηκε κατά 0,62 μονάδες κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ενώ μειώθηκε κατά 0,8 μονάδες κατά τη διάρκεια του εικονικού φαρμάκου. Μια μικρή μείωση στη μέση συχνότητα των παροξύνσεων από 2,5 σε 2,2 δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Μια άλλη μελέτη έδειξε μια μέτρια μείωση στη συχνότητα των παροξύνσεων, η οποία ήταν πιο έντονη κατά το δεύτερο έτος θεραπείας. Μια εκτεταμένη μετα-ανάλυση τυφλών μελετών για την αζαθειοπρίνη επιβεβαίωσε μικρές διαφορές υπέρ των ασθενών που έλαβαν αζαθειοπρίνη, οι οποίες έγιναν εμφανείς μόνο κατά το δεύτερο και τρίτο έτος της θεραπείας.

Υπάρχει ένας ελάχιστος μακροπρόθεσμος κίνδυνος που σχετίζεται με τη θεραπεία με αζαθειοπρίνη, ο οποίος σχετίζεται με μια μικρή αύξηση της πιθανότητας εμφάνισης καρκίνου, αλλά αυτό ανιχνεύεται μόνο όταν η διάρκεια της θεραπείας υπερβαίνει τα 5 έτη. Οι παρενέργειες στο γαστρεντερικό σωλήνα μπορεί να οδηγήσουν σε βλεννογονίτιδα, οι εκδηλώσεις της οποίας (εάν είναι ήπιες) μπορούν να μειωθούν με τη μείωση της δόσης ή τη λήψη του φαρμάκου με τροφή.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Κυκλοσπορίνη

Η κυκλοσπορίνη Α απομονώνεται από τον μύκητα του εδάφους Tolypocladium inflatum. Αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των αυτοαντιδραστικών Τ-λεμφοκυττάρων αναστέλλοντας τις οδούς μεταγωγής σήματος, είναι αποτελεσματική στην πρόληψη της απόρριψης μοσχεύματος σε μεταμοσχεύσεις οργάνων και βελτιώνει τα αποτελέσματα αλλογενών μεταμοσχεύσεων μυελού των οστών. Η κυκλοσπορίνη συνδέεται με ενδοκυτταρικούς υποδοχείς ανοσοφιλίνης και δρα στην καλνευρίνη και τη σερίνη-θρεονίνη φωσφατάση. Η χορήγηση κυκλοσπορίνης σε ασθενείς με ταχέως εξελισσόμενη σκλήρυνση κατά πλάκας σε δόσεις επαρκείς για να διατηρήσουν τη συγκέντρωσή της στο αίμα στα 310-430 ng/ml για 2 χρόνια οδήγησε σε στατιστικά σημαντική αλλά μέτρια μείωση της σοβαρότητας της λειτουργικής βλάβης και καθυστέρησε τον χρόνο που ο ασθενής καθηλώθηκε σε αναπηρικό καροτσάκι. Ωστόσο, κατά τη διάρκεια της μελέτης, ένας σημαντικός αριθμός ασθενών αποχώρησε τόσο από την ομάδα της κυκλοσπορίνης (44%) όσο και από την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (33%). Η αρχική δόση ήταν 6 mg/kg/ημέρα, η οποία στη συνέχεια προσαρμόστηκε έτσι ώστε το επίπεδο κρεατινίνης ορού να μην αυξηθεί περισσότερο από 1,5 φορές από το αρχικό επίπεδο. Η νεφροτοξικότητα και η αρτηριακή υπέρταση ήταν οι δύο πιο συχνές επιπλοκές που απαιτούσαν διακοπή του φαρμάκου. Μια άλλη τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη διάρκειας 2 ετών έδειξε ευνοϊκή επίδραση του φαρμάκου στον ρυθμό εξέλιξης της σκλήρυνσης κατά πλάκας, στη συχνότητα των εξάρσεών της και στη σοβαρότητα της λειτουργικής βλάβης. Γενικά, η χρήση της κυκλοσπορίνης στη σκλήρυνση κατά πλάκας είναι περιορισμένη λόγω της χαμηλής αποτελεσματικότητας, της νεφροτοξικότητας και της πιθανότητας άλλων παρενεργειών που σχετίζονται με τη μακροχρόνια χρήση του φαρμάκου.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Μεθοτρεξάτη

Η χορήγηση μικρών δόσεων μεθοτρεξάτης από το στόμα έχει αποδειχθεί αποτελεσματική, σχετικά μη τοξική μέθοδος για τη θεραπεία διαφόρων φλεγμονωδών παθήσεων, κυρίως της ρευματοειδούς αρθρίτιδας και της ψωρίασης. Η μεθοτρεξάτη, ένας ανταγωνιστής του φολικού οξέος, αναστέλλει διάφορες βιοχημικές αντιδράσεις, επηρεάζοντας τη σύνθεση πρωτεϊνών, DNA και RNA. Ο μηχανισμός δράσης της μεθοτρεξάτης στη σκλήρυνση κατά πλάκας παραμένει άγνωστος, αλλά έχει αποδειχθεί ότι το φάρμακο αναστέλλει τη δραστικότητα της IL-6, μειώνει το επίπεδο των υποδοχέων IL-2 και TNFa και έχει αντιπολλαπλασιαστική δράση στα μονοπύρηνα κύτταρα. Στην υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας, η χρήση μεθοτρεξάτης μειώνει σημαντικά τη συχνότητα των παροξύνσεων. Ωστόσο, μια 18μηνη μελέτη απέτυχε να αποδείξει την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου στην δευτεροπαθώς προοδευτική πορεία. Σε μια μεγάλη, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη 60 ασθενών με δευτεροπαθώς προοδευτική νόσο, η χαμηλή δόση μεθοτρεξάτης (7,5 mg εβδομαδιαίως) δεν απέτρεψε την επιδείνωση της βάδισης, αλλά διατήρησε τη λειτουργία του άνω άκρου. Έτσι, η μεθοτρεξάτη είναι μια σχετικά ασφαλής θεραπεία για ασθενείς με προοδευτική σκλήρυνση κατά πλάκας που διατηρούν ανεξάρτητη βάδιση.

Άλλες μη ειδικές μέθοδοι ανοσοθεραπείας

Ολική ακτινοβόληση λεμφαδένων

Η ολική ακτινοβόληση των λεμφαδένων χρησιμοποιείται για τη θεραπεία τόσο κακοηθειών όσο και αυτοάνοσων νοσημάτων, συμπεριλαμβανομένης της νόσου Hodgkin και της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, που είναι ανθεκτικά σε άλλες θεραπείες. Επιπλέον, αυτή η μέθοδος παρατείνει την επιβίωση του μοσχεύματος σε μεταμοσχεύσεις οργάνων και προκαλεί μακροχρόνια ανοσοκαταστολή με απόλυτη μείωση του αριθμού των λεμφοκυττάρων. Σε δύο διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (η ομάδα ελέγχου έλαβε εικονική ακτινοβολία), η ολική ακτινοβόληση των λεμφαδένων σε δόση 1980 c1p για 2 εβδομάδες επιβράδυνε την εξέλιξη της νόσου. Το αποτέλεσμα συσχετίστηκε με τον βαθμό λεμφοπενίας και παρατάθηκε με τη χορήγηση χαμηλών δόσεων γλυκοκορτικοειδών.

Πλασμαφαίρεση

Υπάρχουν αναφορές για την ικανότητα της πλασμαφαίρεσης να σταθεροποιεί την κατάσταση ασθενών με κεραυνοβόλες μορφές απομυελίνωσης του ΚΝΣ, συμπεριλαμβανομένης της οξείας διάχυτης εγκεφαλομυελίτιδας. Σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας, η πλασμαφαίρεση σε συνδυασμό με ACTH και κυκλοφωσφαμίδη επιτάχυνε την ανάρρωση σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας, αλλά μετά από ένα χρόνο, δεν παρατηρήθηκε σημαντική κλινική επίδραση. Σε μια μικρή τυχαιοποιημένη, μονά-τυφλή διασταυρούμενη μελέτη σε ασθενείς με δευτερογενή προοδευτική νόσο, η σύγκριση της πλασμαφαίρεσης και της αζαθειοπρίνης δεν αποκάλυψε σημαντικές διαφορές στον αριθμό των ενεργών βλαβών σύμφωνα με τα δεδομένα μαγνητικής τομογραφίας.

Ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη

Μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη έδειξε ότι η ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη, όταν χορηγείται μηνιαίως σε δόση 0,2 g/kg για 2 χρόνια, μπορεί να μειώσει τη συχνότητα των εξάρσεων και τη σοβαρότητα της νευρολογικής βλάβης σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας. Ωστόσο, αυτά τα αποτελέσματα απαιτούν επιβεβαίωση. Όπως και η πλασμαφαίρεση, η ανοσοσφαιρίνη χρησιμοποιείται για τη σταθεροποίηση ασθενών με ADEM και κεραυνοβόλες μορφές σκλήρυνσης κατά πλάκας. Το φάρμακο δοκιμάζεται επί του παρόντος στη θεραπεία ανθεκτικών μορφών οπτικής νευρίτιδας και δευτερογενούς προοδευτικής σκλήρυνσης κατά πλάκας. Γενικά, η θέση της ενδοφλέβιας ανοσοσφαιρίνης στη θεραπεία της σκλήρυνσης κατά πλάκας, καθώς και το βέλτιστο σχήμα για τη χρήση της, παραμένουν ασαφή.

Οξική γλατιραμέρη

Η οξική γλατιραμέρη, που προηγουμένως ονομαζόταν συμπολυμερές, εγκρίθηκε για χρήση σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας το 1996. Το φάρμακο χορηγείται με υποδόρια ένεση καθημερινά σε δόση 20 mg. Τα επίπεδα του φαρμάκου στο αίμα είναι μη ανιχνεύσιμα. Το φάρμακο είναι ένα μείγμα συνθετικών πολυπεπτιδίων που αποτελείται από οξικά άλατα τεσσάρων L-αμινοξέων - γλουταμίνη, αλανίνη, τυροσίνη και λυσίνη. Μετά την ένεση, η οξική γλατιραμέρη διασπάται γρήγορα σε μικρότερα θραύσματα. Το φάρμακο χρησιμοποιείται για τη μείωση της συχνότητας των παροξύνσεων σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας. Στην κύρια κλινική δοκιμή φάσης III, η οξική γλατιραμέρη μείωσε τη συχνότητα των παροξύνσεων κατά το ένα τρίτο. Μια πιο έντονη μείωση στη συχνότητα των παροξύνσεων παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ελάχιστη ή ήπια λειτουργική δυσλειτουργία. Ήπιες δερματικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένου του ερυθήματος ή του οιδήματος, μπορεί να εμφανιστούν στο σημείο της ένεσης. Αν και το φάρμακο σπάνια προκαλεί συστηματικές παρενέργειες, η χρήση του μπορεί να είναι περιορισμένη σε ασθενείς που εμφανίζουν «αγγειογενετικές» αντιδράσεις αμέσως μετά τη χορήγηση. Όσον αφορά την ασφάλεια κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, το φάρμακο ταξινομείται στην κατηγορία C, υποδεικνύοντας την απουσία επιπλοκών όταν χορηγείται σε έγκυα ζώα, ενώ οι ιντερφερόνες ταξινομούνται στην κατηγορία Β. Συνεπώς, σε περίπτωση εγκυμοσύνης, θα πρέπει να προτιμάται η οξική γλατιραμέρη μεταξύ των ανοσοτροποποιητικών παραγόντων.

Η οξική γλατιραμέρη είναι ένα από μια σειρά φαρμάκων που αναπτύχθηκαν στο Ινστιτούτο Weizmann στις αρχές της δεκαετίας του 1970 για τη μελέτη της πειραματικής αλλεργικής εγκεφαλομυελίτιδας. Περιέχει αμινοξέα που βρίσκονται σε αφθονία στη βασική πρωτεΐνη μυελίνης. Ωστόσο, αντί να προκαλεί EAE, το φάρμακο εμπόδισε την ανάπτυξή της σε έναν αριθμό εργαστηριακών ζώων στα οποία εγχύθηκε εκχύλισμα λευκής ουσίας ή βασική πρωτεΐνη μυελίνης με πλήρες ανοσοενισχυτικό Freund. Αν και ο μηχανισμός δράσης είναι άγνωστος, πιστεύεται ότι συνδέεται απευθείας με μόρια MHC τάξης II για να σχηματίσει ένα σύμπλοκο ή για να αποτρέψει τη σύνδεσή τους με τη βασική πρωτεΐνη μυελίνης. Η επαγωγή κατασταλτικών κυττάρων ειδικών για την MBP είναι επίσης δυνατή.

Τα αποτελέσματα της κύριας μελέτης επανέλαβαν εκείνα μιας προηγούμενης ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο δοκιμής, η οποία διαπίστωσε σημαντική μείωση στο ποσοστό υποτροπών και αύξηση στο ποσοστό των ασθενών χωρίς υποτροπή. Ωστόσο, η μελέτη δύο κέντρων δεν κατάφερε να βρει σημαντική επιβράδυνση στην εξέλιξη της λειτουργικής βλάβης στη δευτεροπαθώς προοδευτική σκλήρυνση κατά πλάκας, αν και ένα κέντρο έδειξε μια μικρή αλλά στατιστικά σημαντική επίδραση.

Η κύρια μελέτη φάσης III πραγματοποιήθηκε σε 251 ασθενείς σε 11 κέντρα και αποκάλυψε ότι η εισαγωγή της γλατιραμέρης οξικής μείωσε σημαντικά τη συχνότητα των παροξύνσεων, αύξησε το ποσοστό των ασθενών χωρίς παροξύνσεις και παρέτεινε τον χρόνο έως την πρώτη έξαρση στους ασθενείς. Η ικανότητα του φαρμάκου να επιβραδύνει την εξέλιξη του νευρολογικού ελαττώματος αποδείχθηκε έμμεσα από το γεγονός ότι ένα μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο παρουσίασαν επιδείνωση στο EDSS κατά 1 βαθμό ή περισσότερο και ότι ένα μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν το δραστικό φάρμακο παρουσίασαν βελτίωση στη βαθμολογία EDSS κατά 1 βαθμό ή περισσότερο. Ωστόσο, το ποσοστό των ασθενών των οποίων η κατάσταση δεν επιδεινώθηκε ήταν περίπου το ίδιο και στις δύο ομάδες. Οι παρενέργειες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με γλατιραμέρη οξική ήταν γενικά ελάχιστες σε σύγκριση με εκείνες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ιντερφερόνες. Ωστόσο, το 15% των ασθενών παρουσίασαν μια παροδική αντίδραση που χαρακτηρίστηκε από έξαψη, αίσθημα σφιξίματος στο στήθος, αίσθημα παλμών, άγχος και δύσπνοια. Παρόμοιες αισθήσεις εμφανίστηκαν μόνο στο 3,2% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Αυτή η αντίδραση, η αιτία της οποίας είναι άγνωστη, διαρκεί από 30 δευτερόλεπτα έως 30 λεπτά και δεν συνοδεύεται από αλλαγές στο ΗΚΓ.