Θεραπεία για τη σχιζοφρένεια

Τα νευροληπτικά είναι η κύρια κατηγορία φαρμάκων που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας. Χωρίζονται σε δύο κύριες κατηγορίες: τα τυπικά νευροληπτικά και τα άτυπα νευροληπτικά. Οι φαρμακολογικές ιδιότητες, συμπεριλαμβανομένων των παρενεργειών, καθεμίας από αυτές τις κατηγορίες φαρμάκων συζητούνται παρακάτω.

Θεραπεία της σχιζοφρένειας με τυπικά νευροληπτικά

Οι περισσότεροι ασθενείς με σχιζοφρένεια δυσκολεύονται να εφαρμόσουν αποτελεσματικά προγράμματα αποκατάστασης χωρίς αντιψυχωσικά φάρμακα. [ 1 ] Η θεραπεία της σχιζοφρένειας ξεκίνησε το 1952 με την ανακάλυψη των αντιψυχωσικών ιδιοτήτων της χλωροπρομαζίνης (Delay και Deniker, 1952). Μετά την επίδειξη της αποτελεσματικότητας της χλωροπρομαζίνης σε μια πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή, άρχισαν να εμφανίζονται νέα φάρμακα για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας. Είναι εξαιρετικά σημαντικό να ξεκινήσει η φαρμακευτική αγωγή άμεσα, ειδικά εντός πέντε ετών από το πρώτο οξύ επεισόδιο, καθώς τότε συμβαίνουν οι περισσότερες από τις αλλαγές στον εγκέφαλο που σχετίζονται με τη νόσο. Αυτοί οι παράγοντες, οι οποίοι ανήκουν στα τυπικά (παραδοσιακά) νευροληπτικά, χωρίζονται σε πέντε ομάδες.

Τα ακόλουθα τυπικά νευροληπτικά διακρίνονται:

• Φαινοθειαζίνες
• Αλειφατικό (π.χ., χλωροπρομαζίνη)
• Πιπεραζίνες (π.χ. λερφαιναζίνη, τριφλουοπεραΐνη, φλουφαιναζίνη)
• Πιπεριδίνες (π.χ. θειοριδαζίνη)
• Μπουγκεροφαινόνες (π.χ. αλοπεριδόλη)
• Θειοξανθίνες (π.χ. θειοθειξένη)
• Διβενζοξαζεπίνες (π.χ., λοξαπίνη)
• Διυδροϊνδολόνες (π.χ. μολινδόνη)

Μηχανισμός δράσης

Η αντιψυχωσική δράση όλων των νευροληπτικών, με εξαίρεση την κλοζαπίνη, συσχετίζεται στενά με την ικανότητά τους να μπλοκάρουν τους υποδοχείς ντοπαμίνης D2. Οι υποδοχείς ντοπαμίνης D2 εντοπίζονται στα βασικά γάγγλια, τον επικλινή πυρήνα και τον μετωπιαίο φλοιό, όπου παίζουν πρωταγωνιστικό ρόλο στη ρύθμιση της ροής πληροφοριών μεταξύ του εγκεφαλικού φλοιού και του θαλάμου. [ 2 ], [ 3 ] Έτσι, τα τυπικά νευροληπτικά μπορούν να βοηθήσουν στην αποκατάσταση της ομοιόστασης αυτού του συστήματος. Υποτίθεται ότι σε κυτταρικό επίπεδο, τα τυπικά νευροληπτικά δρουν μπλοκάροντας την αποπόλωση των μελανοραβδωτών (κυτταρική ομάδα A9) και μεσομεταιχμιακών (κυτταρική ομάδα A10) ντοπαμινεργικών νευρώνων. Ωστόσο, το θεραπευτικό αποτέλεσμα εμφανίζεται νωρίτερα από ό,τι συμβαίνει ο αποκλεισμός της αποπόλωσης, σε σχέση με το οποίο υποτίθεται ότι αυτό το φυσιολογικό αποτέλεσμα μπορεί να αποτρέψει την ανάπτυξη ανοχής στα νευροληπτικά. Η ικανότητα των ντοπαμινεργικών παραγόντων όπως η αμφεταμίνη, η μεθυλοφαινιδάτη, η L-DOPA να προκαλούν παρανοϊκή ψύχωση παρόμοια με τις εκδηλώσεις της σχιζοφρένειας αποτελεί ένα επιπλέον επιχείρημα υπέρ της υπόθεσης του βασικού ρόλου του ντοπαμινεργικού συστήματος στον μηχανισμό δράσης των νευροληπτικών. Ωστόσο, δεδομένης της έλλειψης σύνδεσης μεταξύ του μεταβολισμού της ντοπαμίνης και της αντίδρασης στα νευροληπτικά, καθώς και της αντίστασης ορισμένων ασθενών στα τυπικά νευροληπτικά, μπορεί να συναχθεί το συμπέρασμα ότι η ντοπαμινεργική δραστηριότητα είναι μόνο ένας από τους πιθανούς παράγοντες που εμπλέκονται στην παθογένεση της σχιζοφρένειας. [ 4 ]

Για τη μείωση των θετικών συμπτωμάτων της σχιζοφρένειας, πρέπει να εμπλέκεται τουλάχιστον το 60-65% των υποδοχέων D2. [ 5 ] Τα τυπικά νευροληπτικά δρουν επίσης σε ποικίλους βαθμούς σε άλλους υποδοχείς: σεροτονίνη (5-HT1C και 5-HT2A), μουσκαρινικούς, άλφα- και βήτα-αδρενεργικούς υποδοχείς, καθώς και υποδοχείς ντοπαμίνης D1-, D3- και D4. Η κλοζαπίνη και τα νευροληπτικά νέας γενιάς έχουν μεγαλύτερη συγγένεια για ορισμένους από αυτούς τους υποδοχείς από ό,τι για τους υποδοχείς ντοπαμίνης D2.

Παρενέργειες των τυπικών νευροληπτικών

Τα τυπικά νευροληπτικά προκαλούν ένα ευρύ φάσμα παρενεργειών. Τα νευροληπτικά υψηλής ισχύος, όπως η φλουφαιναζίνη και η αλοπεριδόλη, είναι πιο πιθανό να προκαλέσουν εξωπυραμιδικές επιδράσεις, ενώ τα νευροληπτικά χαμηλής ισχύος, όπως η χλωροπρομαζίνη ή η θειοριδαζίνη, είναι πιο πιθανό να προκαλέσουν υπνηλία και ορθοστατική υπόταση.[ 6 ]

Το φάσμα των παρενεργειών για κάθε φάρμακο εξαρτάται από τα χαρακτηριστικά της φαρμακολογικής του δράσης. Έτσι, τα νευροληπτικά με ισχυρότερη αντιχολινεργική δράση προκαλούν συχνότερα διαταραχή προσαρμογής, δυσκοιλιότητα, ξηροστομία και κατακράτηση ούρων. Η ηρεμιστική δράση είναι πιο χαρακτηριστική των φαρμάκων με έντονη αντιισταμινική δράση και η ορθοστατική υπόταση είναι χαρακτηριστική των φαρμάκων που μπλοκάρουν τους άλφα1-αδρενεργικούς υποδοχείς. Συνήθως αναπτύσσεται ανοχή στις επιδράσεις που σχετίζονται με τον αποκλεισμό των ισταμινικών και άλφα1-αδρενεργικών υποδοχέων. Ο αποκλεισμός της χολινεργικής, νοραδρενεργικής ή ντοπαμινεργικής διαβίβασης από τα νευροληπτικά μπορεί να προκαλέσει μια σειρά διαταραχών στη σεξουαλική σφαίρα, όπως αμηνόρροια ή δυσμηνόρροια, ανοργασμία, διαταραχή λίπανσης, γαλακτόρροια, πρήξιμο και πόνο των μαστικών αδένων και μειωμένη ισχύ. Οι παρενέργειες στη σεξουαλική σφαίρα εξηγούνται κυρίως από τις χολινεργικές και αδρενεργικές ιδιότητες αποκλεισμού αυτών των φαρμάκων, καθώς και από την αύξηση της έκκρισης προλακτίνης λόγω του αποκλεισμού των υποδοχέων ντοπαμίνης.

Οι πιο σοβαρές παρενέργειες σχετίζονται με την επίδραση των τυπικών νευροληπτικών στις κινητικές λειτουργίες. Αποτελούν τον πιο συνηθισμένο λόγο διακοπής του φαρμάκου. Οι τρεις κύριες παρενέργειες που σχετίζονται με την επίδραση στην κινητική σφαίρα περιλαμβάνουν πρώιμες εξωπυραμιδικές διαταραχές, όψιμη δυσκινησία και κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο. [ 7 ]

Κύριες παρενέργειες

Κεντρικό νευρικό σύστημα

• Παραβίαση της θερμορύθμισης
• Εξωπυραμιδικές διαταραχές
• Νευροληπτικό κακόηθες σύνδρομο
• Υπνηλία
• Επιληπτικές κρίσεις

Καρδιαγγειακό σύστημα

• Αλλαγές στο ΗΚΓ
• Ορθοστατική υπόταση
• Ταχυκαρδία
• Ταχυκαρδία «πιρουέτας»

Δέρμα

• Αλλεργικές αντιδράσεις
• Αυξημένη ευαισθησία του δέρματος στο φως

Ενδοκρινείς αδένες

• Αμηνόρροια
• Γαλακτόρροια
• Σεξουαλική δυσλειτουργία
• Αύξηση βάρους

Γαστρεντερική οδός

• Χολοστατικός ίκτερος
• Δυσκοιλιότητα

Σύστημα αίματος

• Ακοκκιοκυτταραιμία
• Λευκοπενία

Μάτια

• Διαταραχή προσαρμογής
• Μελαγχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια

Ουροποιητικό σύστημα

• Κατακράτηση ούρων

Πρώιμα εξωπυραμιδικά σύνδρομα

Τα πρώιμα εξωπυραμιδικά σύνδρομα περιλαμβάνουν παρκινσονισμό, δυστονία και ακαθησία. [ 8 ] Τα συμπτώματα της νόσου του Πάρκινσον (πρόσωπο που μοιάζει με μάσκα, ακινησία, τρόμος ηρεμίας, δυσκαμψία) πιστεύεται ότι σχετίζονται με τον αποκλεισμό των υποδοχέων ντοπαμίνης D2 στα βασικά γάγγλια. Αυτά τα συμπτώματα εμφανίζονται αμέσως μετά την έναρξη λήψης ενός νευροληπτικού και, εάν δεν διορθωθούν, μπορούν να επιμείνουν για μεγάλο χρονικό διάστημα. Είναι σημαντικό να τα διακρίνουμε από τα εξωτερικά παρόμοια αρνητικά συμπτώματα της σχιζοφρένειας, όπως η συναισθηματική αποξένωση, η άμβλυνση του συναισθήματος και η απάθεια. Για τη διόρθωση των συμπτωμάτων του Πάρκινσον, συνταγογραφείται ένα αντιχολινεργικό (για παράδειγμα, βενζοτροπίνη ή τριεξυφαινιδύλιο), μειώνεται η δόση του νευροληπτικού ή αντικαθίσταται με ένα φάρμακο νέας γενιάς.

Η οξεία δυστονική αντίδραση συνήθως εκδηλώνεται ως αιφνίδιες συσπάσεις των μυών του προσώπου, του λαιμού ή του κορμού, όπως ραιβόκρανο, οφθαλμογυρική κρίση ή οπισθότονος. Όπως και ο παρκινσονισμός, η οξεία δυστονική αντίδραση εμφανίζεται συνήθως κατά τις πρώτες ημέρες της θεραπείας. Συνήθως ανταποκρίνεται καλά στις ενδομυϊκές ενέσεις διφαινυδραμίνης ή βενζοτροπίνης. Η όψιμη δυστονία συνήθως περιλαμβάνει τους μύες του λαιμού και, σε αντίθεση με την οξεία δυστονική αντίδραση, ανταποκρίνεται λιγότερο καλά στα αντιχολινεργικά.

Η ακαθησία χαρακτηρίζεται από ένα αίσθημα εσωτερικής ανησυχίας και ανάγκης για κίνηση (π.χ., βηματισμός) και συνήθως εμφανίζεται νωρίς στη θεραπεία. Αν και η ακαθησία μπορεί να αναπτυχθεί μαζί με άλλες εξωπυραμιδικές διαταραχές, συχνά εμφανίζεται μεμονωμένα. [ 9 ] Η ακαθησία είναι δύσκολο να ανεχθεί από τους ασθενείς και μπορεί να είναι η αιτία επιθετικής συμπεριφοράς ή αυτοκτονικών τάσεων.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Όψιμη δυσκινησία

Η όψιμη δυσκινησία (ΟΔ) εκδηλώνεται με ακούσιες κινήσεις που μπορούν να περιλαμβάνουν οποιαδήποτε μυϊκή ομάδα, αλλά συχνότερα τους μύες της γλώσσας και του στόματος. Στα πρώτα 8 χρόνια θεραπείας με νευροληπτικά, η ΟΔ εμφανίζεται σε περίπου 3-5% των ασθενών. Έχει διαπιστωθεί ότι το 20-25% των νέων και μεσήλικων ασθενών που λαμβάνουν τυπικά νευροληπτικά αναπτύσσουν τουλάχιστον ήπιες εκδηλώσεις ΟΔ, και η συχνότητά της είναι ακόμη υψηλότερη σε ηλικιωμένα άτομα. Η όψιμη δυσκινησία είναι συνήθως μια επιπλοκή της μακροχρόνιας χρήσης τυπικών νευροληπτικών και η διάρκεια της θεραπείας είναι ο κύριος παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξή της. Ωστόσο, έχουν περιγραφεί περιπτώσεις στις οποίες εμφανίστηκαν εκδηλώσεις ΟΔ σε ασθενείς που δεν έλαβαν θεραπεία για σχιζοφρένεια. [ 22 ] Η ΟΔ αναπτύσσεται συχνότερα σε ηλικιωμένες γυναίκες και ασθενείς με συναισθηματικές διαταραχές. Υποτίθεται ότι η ΟΔ προκαλείται από την αύξηση του αριθμού των υποδοχέων ντοπαμίνης στο ραβδωτό σώμα, αν και τα GABAεργικά και άλλα συστήματα νευροδιαβιβαστών μπορεί επίσης να εμπλέκονται στην παθογένεσή της. Η σοβαρότητα της PD ποικίλλει, αλλά στις περισσότερες περιπτώσεις είναι ήπια. Σε σοβαρές περιπτώσεις, η Πάρκινσον μπορεί να προκαλέσει την αναπηρία του ασθενούς και συχνά είναι μη αναστρέψιμη. [ 23 ]

Παρόλο που έχουν προταθεί διάφοροι παράγοντες και μέθοδοι για τη θεραπεία της Πάρκινσον, δεν υπάρχει καθολικά αποτελεσματική θεραπεία για την Πάρκινσον. Υποστηρίζεται ότι η βιταμίνη Ε μπορεί να έχει μέτρια επίδραση σε αυτή την πάθηση. Το πιο αποτελεσματικό μέτρο για την Πάρκινσον είναι η μείωση της δόσης του νευροληπτικού, αλλά αυτό δεν είναι πάντα δυνατό. Επομένως, η μέτρια ή σοβαρή Πάρκινσον μπορεί να χρησιμεύσει ως ένδειξη για μετάβαση σε κλοζαπίνη ή σε άλλο άτυπο νευροληπτικό. [ 24 ]

Νευροληπτικό κακόηθες σύνδρομο

Το κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο (ΚΝΣ) είναι μια σπάνια απειλητική για τη ζωή επιπλοκή της νευροληπτικής θεραπείας. Χαρακτηρίζεται από μυϊκή ακαμψία, υπερθερμία, δυσλειτουργία του αυτόνομου νευρικού συστήματος και αλλαγές στην ψυχική κατάσταση. Το ΚΝΣ χαρακτηρίζεται από λευκοκυττάρωση και αυξημένη δραστηριότητα της κρεατινικής φωσφοκινάσης (CPK) στον ορό. [ 25 ] Αυτή η πάθηση μπορεί να οδηγήσει σε ραβδομυόλυση και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Οι παράγοντες κινδύνου για το ΚΝΣ περιλαμβάνουν λοιμώξεις, αφυδάτωση, σωματική εξάντληση, παιδική ηλικία ή γήρας και ταχείες αλλαγές στη δόση των νευροληπτικών. Η συχνότητα εμφάνισης του ΚΝΣ είναι 0,2% έως 3,2%. [ 26 ]

Η παθογένεση αυτού του συνδρόμου δεν είναι σαφής, αλλά θεωρείται ότι αναπτύσσεται ως αποτέλεσμα του υπερβολικού αποκλεισμού των υποδοχέων ντοπαμίνης και της μειωμένης δραστηριότητας του ντοπαμινεργικού συστήματος. Το NMS θα πρέπει να διαφοροποιείται από το εγκεφαλικό επεισόδιο, την εμπύρετη κατατονία και την κακοήθη υπερθερμία. [ 27 ]

Το κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο είναι μια οξεία επείγουσα κατάσταση που απαιτεί άμεση νοσηλεία και θεραπεία υποκατάστασης υγρών. Οποιαδήποτε νευροληπτικά φάρμακα χορηγούνται αυτήν τη στιγμή στον ασθενή θα πρέπει να διακόπτονται. Οι αγωνιστές ντοπαμίνης (π.χ. βρωμοκρυπτίνη), η αμανταδίνη ή τα μυοχαλαρωτικά (π.χ. δαντρολένιο) μπορεί να είναι χρήσιμα σε ορισμένες περιπτώσεις, αλλά η αποτελεσματικότητά τους δεν έχει μελετηθεί συστηματικά. Η επαρκής ενυδάτωση και η συμπτωματική θεραπεία είναι οι πιο σημαντικές στη θεραπεία του NMS. Μετά την υποχώρηση ενός επεισοδίου NMS, τα νευροληπτικά δεν πρέπει να ξαναρχίζουν για τουλάχιστον δύο εβδομάδες. Στη συνέχεια, μπορεί να συνταγογραφηθεί ένα νευροληπτικό χαμηλής ισχύος ή ένα φάρμακο νέας γενιάς που είναι λιγότερο πιθανό να προκαλέσει εξωπυραμιδικές παρενέργειες. [ 28 ] Η δόση του νεοσυνταγογραφούμενου φαρμάκου θα πρέπει να αυξάνεται σταδιακά, με τακτική παρακολούθηση των ζωτικών σημείων, του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων και των επιπέδων CPK στο αίμα.

Τοξικότητα τυπικών νευροληπτικών

Τα τυπικά νευροληπτικά σπάνια προκαλούν απειλητικές για τη ζωή επιπλοκές. Οι εκδηλώσεις της υπερδοσολογίας φαρμάκων εξαρτώνται κυρίως από τις αντιαδρενεργικές και αντιχολινεργικές τους επιδράσεις. Δεδομένου ότι τα νευροληπτικά έχουν ισχυρή αντιεμετική δράση, συνιστάται η γαστρική πλύση για την απομάκρυνση του φαρμάκου από τον οργανισμό, αντί της συνταγογράφησης εμετικών. Η αρτηριακή υπόταση, κατά κανόνα, είναι συνέπεια του αποκλεισμού των άλφα1-αδρενεργικών υποδοχέων και θα πρέπει να διορθώνεται με τη χορήγηση ντοπαμίνης και νορεπινεφρίνης. Σε περίπτωση καρδιακής αρρυθμίας, ενδείκνυται η λιδοκαΐνη. Η υπερδοσολογία ενός νευροληπτικού με μακράς δράσης δράση απαιτεί καρδιακή παρακολούθηση για αρκετές ημέρες. [ 29 ]

Θεραπεία της σχιζοφρένειας με κλοζαπίνη

Η κλοζαπίνη είναι μια διβενζοδιαζεπίνη που συντέθηκε για πρώτη φορά το 1959. Εμφανίστηκε στην ευρωπαϊκή φαρμακευτική αγορά τη δεκαετία του 1960 και σχεδόν αμέσως αναγνωρίστηκε ως πιο αποτελεσματική από τα τυπικά νευροληπτικά. Αλλά το 1975, οκτώ ασθενείς πέθαναν στη Φινλανδία λόγω λοιμωδών επιπλοκών που προκλήθηκαν από ακοκκιοκυτταραιμία που προκλήθηκε από κλοζαπίνη.

Ως αποτέλεσμα, η χρήση της κλοζαπίνης ήταν περιορισμένη και συνταγογραφούνταν μόνο σε μεμονωμένους ασθενείς για τους οποίους άλλα φάρμακα ήταν αναποτελεσματικά. Η επιτυχής χρήση της κλοζαπίνης σε αυτή την κατηγορία ασθενών οδήγησε σε μια πολυκεντρική μελέτη στις Ηνωμένες Πολιτείες για να προσδιοριστεί εάν η κλοζαπίνη ήταν πιο αποτελεσματική από τα τυπικά νευροληπτικά σε ασθενείς ανθεκτικούς στη θεραπεία. Μετά την λήψη θετικών αποτελεσμάτων, η κλοζαπίνη εγκρίθηκε για χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες από τον FDA (Food and Drug Administration) το 1990. Το φάρμακο εγκρίθηκε για χρήση σε περιπτώσεις αντοχής θετικών συμπτωμάτων στα τυπικά νευροληπτικά ή δυσανεξίας σε αυτά. Η κλοζαπίνη είναι το μόνο φάρμακο του οποίου το πλεονέκτημα έναντι των τυπικών νευροληπτικών στη σχιζοφρένεια ανθεκτική στη θεραπεία έχει αποδειχθεί ακράδαντα. Επιπλέον, ανακουφίζει από τις εκδηλώσεις εχθρότητας και επιθετικότητας, την όψιμη δυσκινησία και μειώνει τον κίνδυνο αυτοκτονίας.

Μηχανισμός δράσης της κλοζαπίνης

Η κλοζαπίνη τροποποιεί τη δραστηριότητα ενός αριθμού νευροδιαβιβαστικών συστημάτων. Είναι ανταγωνιστής τόσο των υποδοχέων ντοπαμίνης D1 όσο και D2. Ωστόσο, σε αντίθεση με τα τυπικά νευροληπτικά, η κλοζαπίνη έχει την υψηλότερη συγγένεια για τους υποδοχείς EM και η συγγένειά της για τους υποδοχείς D1 είναι υψηλότερη από ό,τι για τους υποδοχείς D2. Επιπλέον, η κλοζαπίνη είναι ένας ισχυρός αναστολέας υποδοχέων σεροτονίνης, η συγγένειά της για τους υποδοχείς 5-HT2a είναι υψηλότερη από ό,τι για οποιονδήποτε τύπο υποδοχέα ντοπαμίνης. Η κλοζαπίνη αναστέλλει επίσης τους υποδοχείς σεροτονίνης 5-HT2Ca, 5-HT6 και 5-HT7, τους α1 και α2 αδρενεργικούς υποδοχείς, τους χολινεργικούς υποδοχείς (τόσο νικοτινικούς όσο και μουσκαρινικούς) και τους υποδοχείς ισταμίνης (H1). [ 30 ]

Η κλοζαπίνη διαφέρει από τα τυπικά νευροληπτικά σε μια σειρά από άλλες ιδιότητες. Σε πειραματόζωα, η κλοζαπίνη δεν προκαλεί καταληψία, δεν μπλοκάρει τις στερεοτυπίες που προκαλούνται από την απομορφίνη ή την αμφεταμίνη και δεν αυξάνει τα επίπεδα προλακτίνης στον ορό ή την ευαισθησία των υποδοχέων ντοπαμίνης. Επιπλέον, η κλοζαπίνη μπλοκάρει την αποπόλωση μόνο των νευρώνων ντοπαμίνης Α10, κάτι που συμφωνεί με τα δεδομένα που ελήφθησαν κατά την αξιολόγηση της αύξησης στην έκφραση της πρωτεΐνης c-fos που προκαλείται από την κλοζαπίνη. Η κλοζαπίνη αυξάνει την έκφραση του c-fos (ενός νέου δείκτη κυτταρικής δραστηριότητας) στον επικλινή πυρήνα, το κοιλιακό ραβδωτό σώμα, το πρόσθιο προσαγωγίο και τον έσω προμετωπιαίο φλοιό. Σε αντίθεση με την κλοζαπίνη, η αλοπεριδόλη ενεργοποιεί την έκφραση του c-fos σε δομές που νευρώνονται από ντοπαμινεργικούς νευρώνες που ανήκουν στην ομάδα Α9, όπως το ραχιαίο ραβδωτό σώμα. Αλλά μέχρι σήμερα παραμένει ασαφές σε ποιες φαρμακολογικές ιδιότητες οφείλει η κλοζαπίνη την υψηλή αντιψυχωσική της δράση.

Παρενέργειες της κλοζαπίνης

Παρά την υψηλή αποτελεσματικότητά της, η κλοζαπίνη χρησιμοποιείται με φειδώ λόγω του κινδύνου εμφάνισης ορισμένων παρενεργειών, αν και από πολλές απόψεις αυτό το φάρμακο είναι ασφαλέστερο από άλλα αντιψυχωσικά. Σε σύγκριση με τα τυπικά νευροληπτικά, η κλοζαπίνη πολύ σπάνια προκαλεί πρώιμες ή όψιμες εξωπυραμιδικές επιπλοκές. Παρκινσονισμός ή ακαθησία σπάνια εμφανίζονται με την κλοζαπίνη και δεν έχουν αναφερθεί καθόλου περιπτώσεις οξείας δυστονικής αντίδρασης. Επιπλέον, η κλοζαπίνη δεν φαίνεται να προκαλεί όψιμη δυσκινησία. Αν και έχουν αναφερθεί αρκετές τέτοιες περιπτώσεις, η σχέση τους με τη χρήση κλοζαπίνης παραμένει ασαφής. Επιπλέον, έχει παρατηρηθεί σχέση μεταξύ της ευρείας χρήσης του φαρμάκου και της μείωσης της συχνότητας εμφάνισης όψιμης δυσκινησίας. Η κλοζαπίνη έχει επίσης αποδειχθεί χρήσιμη στη θεραπεία της όψιμης δυστονίας και της σοβαρής ακαθησίας. Λόγω του χαμηλού κινδύνου κακοήθους νευροληπτικού συνδρόμου, η κλοζαπίνη θα πρέπει να θεωρείται το φάρμακο επιλογής σε ασθενείς που έχουν προηγουμένως βιώσει αυτή την επιπλοκή. [ 31 ]

Ωστόσο, κατά τη χρήση κλοζαπίνης, είναι πιθανές ορισμένες σοβαρές παρενέργειες, η πιο επικίνδυνη από τις οποίες είναι η ακοκκιοκυττάρωση, η οποία εμφανίζεται στο 0,25-1,0% των ασθενών. Συχνότερα, αναπτύσσεται κατά τη διάρκεια των πρώτων 4-18 εβδομάδων θεραπείας, αν και έχουν περιγραφεί περιπτώσεις εμφάνισής της περισσότερο από ένα χρόνο μετά την έναρξη της θεραπείας. Η ακοκκιοκυττάρωση μπορεί να αναπτυχθεί γρήγορα ή σταδιακά. Αυτή η επιπλοκή είναι πιο συχνή σε ηλικιωμένες γυναίκες και άτομα που λαμβάνουν άλλα φάρμακα που μπορούν να καταστείλουν την αιματοποίηση. Ο μηχανισμός της ακοκκιοκυττάρωσης είναι άγνωστος, αλλά θεωρείται ότι αναπτύσσεται ως αποτέλεσμα άμεσων τοξικών επιδράσεων, ανοσολογικής αντίδρασης ή συνδυασμένου τοξικο-ανοσολογικού μηχανισμού. Υπάρχουν μη επιβεβαιωμένα δεδομένα σχετικά με μια πιθανή σύνδεση μεταξύ του απλότυπου HLA και του αυξημένου κινδύνου ακοκκιοκυττάρωσης. [ 32 ] Επιπλέον, θεωρείται ότι ο μεταβολίτης της κλοζαπίνης, η νορκλοζαπίνη, έχει τοξική επίδραση στα κύτταρα του μυελού των οστών. Σύμφωνα με τις συστάσεις που αναπτύχθηκαν από τον FDA, η εβδομαδιαία παρακολούθηση του επιπέδου των λευκών αιμοσφαιρίων είναι απαραίτητη κατά τη χορήγηση του φαρμάκου. Ο κίνδυνος ακοκκιοκυττάρωσης είναι μεγαλύτερος κατά τη διάρκεια των πρώτων 6 μηνών θεραπείας, επομένως αυτές οι συστάσεις ενδέχεται να χρειαστεί να αναθεωρηθούν για μακροπρόθεσμη θεραπεία. Στους ασθενείς δεν πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα φάρμακα που καταστέλλουν τη λειτουργία του μυελού των οστών, όπως η καρβαμαζεπίνη. Εάν ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων πέσει κάτω από 2000/mm3 ⁽ και ο αριθμός των κοκκιοκυττάρων κάτω από 1000/ ^mm3 ), η κλοζαπίνη θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και ο ασθενής θα πρέπει να νοσηλευτεί σε θάλαμο απομόνωσης (για την πρόληψη της λοίμωξης). Κατά τη διάρκεια της νοσηλείας, ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων θα πρέπει να μετράται τουλάχιστον κάθε δεύτερη μέρα. Ο παράγοντας διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων φιλγαστρίμη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την ενίσχυση της αναγέννησης των κοκκιοκυττάρων. Στους ασθενείς που αναπτύσσουν ακοκκιοκυττάρωση δεν πρέπει να χορηγείται ξανά κλοζαπίνη. Δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποδηλώνουν αυξημένο κίνδυνο ακοκκιοκυττάρωσης λόγω της επίδρασης άλλων φαρμάκων σε ασθενείς με αυτή την επιπλοκή της θεραπείας με κλοζαπίνη.

Άλλες σημαντικές παρενέργειες που μπορεί να εμφανιστούν με την κλοζαπίνη περιλαμβάνουν υπνηλία, υπερσιελόρροια και αύξηση βάρους, η οποία συνήθως είναι ήδη αυξημένη κατά τη συνταγογράφηση της κλοζαπίνης λόγω προηγούμενης αντιψυχωσικής θεραπείας. [ 33 ], [ 34 ] Άλλες παρενέργειες που πρέπει να αναφερθούν περιλαμβάνουν ταχυκαρδία, ορθοστατική υπόταση και επιληπτικές κρίσεις. Ο κίνδυνος γενικευμένων κρίσεων με την κλοζαπίνη είναι σχετικά υψηλός (έως 10%). Μπορεί επίσης να προκαλέσει μυοκλονικές και ατονικές παροξυσμούς. Οι μυοκλονικές σπασμοί συχνά προηγούνται της ανάπτυξης γενικευμένης κρίσης. Η πιθανότητα ηλεκτροεγκεφαλογραφικών (ΗΕΓ) αλλαγών και κρίσεων εξαρτάται από τη δόση. Ο κίνδυνος αυξάνεται σημαντικά με δόσεις κλοζαπίνης που υπερβαίνουν τα 600 mg/ημέρα. Η ανάπτυξη κρίσεων δεν αποτελεί αντένδειξη για περαιτέρω χρήση κλοζαπίνης, αλλά απαιτεί μείωση της δόσης στο μισό της τελευταίας δόσης χωρίς κρίση. Επιπλέον, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η χρήση αντιεπιληπτικών φαρμάκων όπως το βαλπροϊκό οξύ. Η καρβαμαζεπίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται λόγω του κινδύνου ακοκκιοκυττάρωσης.

Τοξικότητα κλοζαπίνης

Η υπερδοσολογία κλοζαπίνης μπορεί να προκαλέσει καταστολή της συνείδησης έως και την ανάπτυξη κώματος, καθώς και συμπτώματα που σχετίζονται με χολινολυτική δράση (ταχυκαρδία, παραλήρημα), επιληπτικές κρίσεις, αναπνευστική καταστολή, εξωπυραμιδικές διαταραχές. Η λήψη δόσης που υπερβαίνει τα 2500 mg μπορεί να οδηγήσει σε θάνατο.

Η υψηλή αποτελεσματικότητα της κλοζαπίνης με χαμηλό κίνδυνο εξωπυραμιδικών διαταραχών ώθησε την ανάπτυξη μιας νέας γενιάς αντιψυχωσικών φαρμάκων. Αυτά τα φάρμακα ήταν προικισμένα με μία ή περισσότερες φαρμακολογικές ιδιότητες - χαρακτηριστικά της κλοζαπίνης - προκειμένου να επιτευχθεί ένας εξίσου αποτελεσματικός παράγοντας, με τη χρήση του οποίου θα ελαχιστοποιούνταν ο κίνδυνος εξωπυραμιδικών διαταραχών και ακοκκιοκυτταραιμίας. Αν και τα νέα νευροληπτικά έχουν ξεπεράσει την κλοζαπίνη σε ασφάλεια, μέχρι σήμερα δεν έχει καταστεί δυνατό να δημιουργηθεί ένα φάρμακο που θα ήταν τόσο αποτελεσματικό όσο η κλοζαπίνη (Conley, 1997). Η κλοζαπίνη και τα φάρμακα νέας γενιάς ονομάζονται άτυπα, λαμβάνοντας υπόψη τις ιδιαιτερότητες της φαρμακολογικής τους δράσης και τη σπανιότητα των εξωπυραμιδικών επιπλοκών. [ 35 ]

Εκδηλώσεις υπερδοσολογίας κλοζαπίνης

• Σοβαρές εξωπυραμιδικές διαταραχές (συμπεριλαμβανομένης της δυστονίας και της σοβαρής μυϊκής ακαμψίας), υπνηλία
• Μυδρίαση, μειωμένα βαθιά αντανακλαστικά των τενόντων
• Ταχυκαρδία (νευροληπτικά χαμηλού δυναμικού)· αρτηριακή υπόταση (αποκλεισμός των άλφα-αδρενεργικών υποδοχέων απουσία δράσης στους βήτα-αδρενεργικούς υποδοχείς)
• Διάχυτα αργά κύματα χαμηλού πλάτους EEP· επιληπτικές κρίσεις (νευροληπτικά χαμηλού δυναμικού)
• Παράταση του διαστήματος QT· άτυπη κοιλιακή ταχυκαρδία (torsades de pointes) με δευτερογενή αποκλεισμό αγωγιμότητας ή κοιλιακή μαρμαρυγή

Θεραπεία της σχιζοφρένειας με ρισπεριδόνη

Η ρισπεριδόνη χρησιμοποιείται από το 1994. Η ρισπεριδόνη είναι ένα παράγωγο βενζισοξαζόλης με υψηλή συγγένεια για τους υποδοχείς 5-HT2a και ντοπαμίνης D2 και μπλοκάρει τους υποδοχείς σεροτονίνης σε μεγαλύτερο βαθμό από τους υποδοχείς ντοπαμίνης. Επιπλέον, η ρισπεριδόνη μπλοκάρει αποτελεσματικά τους άλφα1-αδρενεργικούς υποδοχείς και τους υποδοχείς ισταμίνης H1, αλλά είναι λιγότερο δραστική έναντι των άλφα2-αδρενεργικών υποδοχέων. Το φάρμακο δεν έχει σημαντική επίδραση στους υποδοχείς ντοπαμίνης D1 και στους χολινεργικούς υποδοχείς. Όπως τα τυπικά νευροληπτικά, η ρισπεριδόνη μπλοκάρει την αποπόλωση των νευρώνων ντοπαμίνης που ανήκουν τόσο στις ομάδες A9 όσο και στις ομάδες A10 και σε υψηλές δόσεις προκαλεί καταληψία και μυϊκή δυστονία σε πειραματόζωα. [ 36 ]

Αυτές οι φαρμακολογικές ιδιότητες της ρισπεριδόνης αντικατοπτρίζονται στο φάσμα των παρενεργειών. Ο κίνδυνος εμφάνισης παρκινσονισμού εξαρτάται από τη δόση - συνήθως τα παρκινσονικά συμπτώματα γίνονται έντονα σε δόση τουλάχιστον 10 mg/ημέρα. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις Πάρκινσον και Νευροψυχικής Νόσου (NMS) με τη θεραπεία με ρισπεριδόνη, αλλά ο σχετικός κίνδυνος Πάρκινσον με αυτό το φάρμακο (σε σύγκριση με τα τυπικά νευροληπτικά) δεν έχει σαφώς καθοριστεί. Άλλες παρενέργειες περιλαμβάνουν ναυτία, έμετο, διέγερση, άγχος, αϋπνία, υπνηλία, αυξημένα επίπεδα προλακτίνης στον ορό και αύξηση βάρους. Ωστόσο, συνολικά, η ρισπεριδόνη είναι σχετικά καλά ανεκτή. [ 37 ]

Η υπερδοσολογία μπορεί να προκαλέσει υπνηλία, επιληπτικές κρίσεις, παράταση του διαστήματος QT και διεύρυνση του συμπλέγματος QRS, αρτηριακή υπόταση και εξωπυραμιδικές διαταραχές. Έχουν περιγραφεί θανατηφόρες περιπτώσεις που προκλήθηκαν από υπερδοσολογία ρισπεριδόνης. [ 38 ]

Θεραπεία με ολανζαπίνη

Η ολανζαπίνη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας από το 1996. Όσον αφορά το φάσμα φαρμακολογικής δράσης της, είναι πολύ κοντά στην κλοζαπίνη - η ολανζαπίνη μπλοκάρει αποτελεσματικά τους υποδοχείς ντοπαμίνης (τόσο D1 όσο και D2), καθώς και τους υποδοχείς σεροτονίνης (5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6), τους άλφα1-αδρενεργικούς υποδοχείς, τους υποδοχείς ισταμίνης (H1) και τους μουσκαρινικούς (M1). Ωστόσο, σε αντίθεση με την κλοζαπίνη, έχει σχετικά ασθενή επίδραση στους υποδοχείς σεροτονίνης, καθώς και στους άλφα2-αδρενεργικούς υποδοχείς και άλλους χολινεργικούς υποδοχείς. Όπως η κλοζαπίνη, η ρισπεριδόνη και άλλα άτυπα νευροληπτικά, η ολανζαπίνη έχει υψηλότερη συγγένεια για τους υποδοχείς 5-HT2A από ό,τι για τους υποδοχείς ντοπαμίνης D2. Όπως η κλοζαπίνη, μπλοκάρει την αποπόλωση των ντοπαμινεργικών νευρώνων της ομάδας A10, αλλά όχι της ομάδας A9. Η καταληψία και η δυστονία σε πειραματόζωα προκαλούνται μόνο από υψηλές δόσεις του φαρμάκου. [ 39 ]

Λόγω των φαρμακολογικών της ιδιοτήτων, η ολανζαπίνη, ακόμη και όταν χρησιμοποιείται σε υψηλές δόσεις, προκαλεί εξωπυραμιδικές παρενέργειες πολύ λιγότερο συχνά από τα τυπικά νευροληπτικά. Επιπλέον, η ολανζαπίνη ουσιαστικά δεν έχει καμία επίδραση στα επίπεδα προλακτίνης στο αίμα και προφανώς δεν προκαλεί καμία παρενέργεια από το καρδιαγγειακό σύστημα, συμπεριλαμβανομένης της ταχυκαρδίας. Ωστόσο, η ολανζαπίνη μπορεί να προκαλέσει υπνηλία, ζάλη, ξηροστομία, δυσκοιλιότητα και μέτρια αύξηση βάρους. [ 40 ]

Η υπερδοσολογία μπορεί να προκαλέσει καταστολή, τοξικές αντιχολινεργικές επιδράσεις (συμπεριλαμβανομένων ταχυκαρδίας και παραληρήματος), επιληπτικές κρίσεις, αρτηριακή υπόταση και εξωπυραμιδικές διαταραχές. Δεν υπάρχουν επί του παρόντος επαρκή δεδομένα για την αξιολόγηση του κινδύνου θανάτου από υπερδοσολογία. [ 41 ]

Θεραπεία με κουετιαπίνη

Η κουετιαπίνη μπλοκάρει ασθενώς τους υποδοχείς ντοπαμίνης D1 και D2, καθώς και τους υποδοχείς σεροτονίνης 5-HT2a και 5-HT1c, αλλά η συγγένειά της με τους υποδοχείς 5-HT2a είναι υψηλότερη από ό,τι με τους υποδοχείς ντοπαμίνης D2. Επιπλέον, είναι ικανή να μπλοκάρει τους α1 και α2 αδρενεργικούς υποδοχείς, αλλά δεν εμφανίζει αντιχολινεργικές ιδιότητες. Η κουετιαπίνη δεν οδηγεί σε ενεργοποίηση του c-fos στο ραχιαίο ραβδωτό σώμα και, σε θεραπευτικές δόσεις, δεν προκαλεί καταληψία και δυστονία σε πειραματόζωα. [ 42 ] Σημαντικές εξωπυραμιδικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένης της ακαθησίας, δεν εμφανίζονται με τη χορήγηση κουετιαπίνης. Ωστόσο, μπορεί να προκαλέσει υπνηλία, πονοκέφαλο, παροδική αύξηση των ηπατικών τρανσαμινασών και αύξηση βάρους. Η κουετιαπίνη δεν προκαλεί αύξηση των επιπέδων προλακτίνης στο πλάσμα. [ 43 ], [ 44 ]

Θεραπεία με ζιπρασιδόνη

Η ζιπρασιδόνη έχει ένα μοναδικό προφίλ φαρμακολογικής δράσης. Όντας ισχυρός ανταγωνιστής των υποδοχέων 5-HT2a και ντοπαμίνης D2, η ζιπρασιδόνη είναι επίσης ένας ενεργός αναστολέας της επαναπρόσληψης σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης. Αν και η ζιπρασιδόνη μπλοκάρει την αποπόλωση όχι μόνο των ντοπαμινεργικών νευρώνων A9 αλλά και των A10, σε πειραματόζωα σε υψηλές δόσεις είναι ικανή να προκαλέσει μόνο καταληψία. Δεν έχουν παρατηρηθεί εξωπυραμιδικές παρενέργειες με τη χορήγηση ζιπρασιδόνης. [ 45 ]

Υπάρχουν ορισμένα νέα αντιψυχωσικά φάρμακα που βρίσκονται αυτή τη στιγμή σε πρώιμο στάδιο ανάπτυξης. Τα φάρμακα επόμενης γενιάς μπορεί να έχουν διαφορετικό μηχανισμό δράσης (για παράδειγμα, μπορεί να είναι μερικοί αγωνιστές της περιοχής γλυκίνης του συμπλόκου υποδοχέα NMDA) και μπορεί να είναι σε θέση να επηρεάσουν διάφορες εκδηλώσεις σχιζοφρένειας, συμπεριλαμβανομένων των αρνητικών συμπτωμάτων. [ 46 ], [ 47 ]

Θεραπεία του πρώτου ψυχωσικού επεισοδίου

Μια μετα-ανάλυση του 2010 διαπίστωσε ότι τα ποσοστά υποτροπής ήταν χαμηλότερα σε ασθενείς που λάμβαναν αντιψυχωσικά δεύτερης γενιάς από ό,τι σε εκείνους που λάμβαναν αντιψυχωσικά πρώτης γενιάς. Σε ασθενείς που βιώνουν ένα πρώτο ψυχωσικό επεισόδιο ή που δεν έχουν λάβει θεραπεία για περισσότερο από 1 έτος, συνιστάται η έναρξη της θεραπείας με ένα αντιψυχωσικό νέας γενιάς. Επί του παρόντος, τα φάρμακα επιλογής περιλαμβάνουν τη ρισπεριδόνη, την κουετιαπίνη και τη σερτινδόλη. Η ενημέρωση PORT (Patients' Outcomes Study Group) του 2009 συνέστησε αντιψυχωσικά πρώτης γενιάς σε δόση ισοδύναμη με χλωροπρομαζίνη 300-500 mg/ημέρα για ένα πρώτο επεισόδιο και μια αρχική δόση αντιψυχωσικών δεύτερης γενιάς ίση με το μισό του κατώτερου ορίου του εύρους δόσεων που απαιτείται για ασθενείς με ιστορικό πολλαπλών επεισοδίων. Ως σημαντική εξαίρεση, σημειώθηκε ότι η δόση της κουετιαπίνης μπορεί να χρειαστεί να αυξηθεί στα 400-500 mg/ημέρα. [ 48 ] Η ρισπεριδόνη συνιστάται να συνταγογραφείται σε δόση 1-4 mg μία φορά την ημέρα (πριν τον ύπνο), με μέγιστη δόση 6 mg/ημέρα. Η θεραπεία με ολανζαπίνη θα πρέπει να ξεκινά με δόση 10 mg μία φορά την ημέρα (πριν τον ύπνο) και στη συνέχεια να αυξάνεται σε 20-25 mg/ημέρα κατά τη διάρκεια μιας εβδομάδας, εάν είναι απαραίτητο. Η σερτινδόλη συνταγογραφείται αρχικά σε δόση 12 mg μία φορά την ημέρα και στη συνέχεια αυξάνεται σε 20-24 mg (όλες οι δόσεις λαμβάνονται μία φορά πριν τον ύπνο). Η θεραπεία με κουετιαπίνη ξεκινά με δόση 75 mg και στη συνέχεια αυξάνεται σε 150-300 mg δύο φορές την ημέρα (η ημερήσια δόση είναι 300-600 mg/ημέρα). Με βάση τα διαθέσιμα ερευνητικά αποτελέσματα, η ολανζαπίνη δεν συνιστάται ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε εφήβους που έχουν διαγνωστεί με σχιζοφρένεια λόγω του κινδύνου αύξησης βάρους και διαβήτη. [ 49 ]

Το αρχικό στάδιο της θεραπείας διαρκεί τρεις εβδομάδες. Εάν υπάρχει καλή ανταπόκριση στη θεραπεία και δεν υπάρχουν επιπλοκές, το φάρμακο συνεχίζεται σε αποτελεσματική δόση για 6-12 μήνες. [ 50 ] Σε αυτό το σημείο, θα πρέπει να αξιολογηθεί η ανάγκη για περαιτέρω αντιψυχωσική θεραπεία. Κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου, η διάγνωση μπορεί να διευκρινιστεί σε νεοεμφανιζόμενες περιπτώσεις. Στη χρόνια σχιζοφρένεια, πιθανότατα θα απαιτηθεί μακροχρόνια θεραπεία συντήρησης.

Εάν στον ασθενή είχε συνταγογραφηθεί προηγουμένως ένα τυπικό νευροληπτικό που ήταν αποτελεσματικό και καλά ανεκτό, τότε αυτό το φάρμακο θα πρέπει να επαναληφθεί. Από τα τυπικά νευροληπτικά, η αλοπεριδόλη (5-15 mg/ημέρα) και η φλουφαιναζίνη (4-15 mg/ημέρα) χρησιμοποιούνται συχνότερα. Στις ενδεικνυόμενες δόσεις, συνήθως δεν προκαλούν σοβαρές παρενέργειες. Στους ασθενείς που προηγουμένως βοηθήθηκαν από φάρμακα με ασθενέστερη αντιψυχωσική δράση (για παράδειγμα, περφαιναζίνη ή χλωροπρομαζίνη) μπορούν να συνταγογραφηθούν ξανά τα ίδια φάρμακα. Λόγω του υψηλού κινδύνου εξωπυραμιδικών παρενεργειών, τα τυπικά νευροληπτικά δεν θεωρούνται επί του παρόντος φάρμακα πρώτης επιλογής σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένη σχιζοφρένεια. [ 51 ]

Οι αλγόριθμοι θεραπείας δεν αναφέρουν την ηλεκτροσπασμοθεραπεία (ECT) στο πρώτο επεισόδιο. Ωστόσο, μπορεί να θεωρηθεί ως θεραπευτική επιλογή, ειδικά σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο να βλάψουν τον εαυτό τους ή άλλους. Η ECT χρησιμοποιείται συχνότερα σε ασθενείς με «πρώτο επεισόδιο ψύχωσης», το οποίο περιλαμβάνει πιθανή ψυχωσική μανία, παρά σε ασθενείς με πρώτο επεισόδιο σχιζοφρένειας.[ 52 ]

Θεραπεία της διέγερσης και της αϋπνίας

Οι ασθενείς συχνά γίνονται ταραγμένοι και εχθρικοί αμέσως μετά την νοσηλεία. Η διέγερση μπορεί συνήθως να μειωθεί τοποθετώντας τον ασθενή σε ένα ήρεμο, ελεγχόμενο περιβάλλον. Επιπλέον, μπορεί να συνταγογραφηθεί λοραζεπάμη (0,5-2 mg), η οποία έχει αγχολυτική και υπνωτική δράση, για να ηρεμήσει τον ασθενή. [ 53 ] Η λοραζεπάμη χρησιμοποιείται συνήθως για μικρό χρονικό διάστημα, απαραίτητο για την ομαλοποίηση της συμπεριφοράς του ασθενούς. Οι περισσότεροι ασθενείς ανταποκρίνονται ευνοϊκά σε ένα ήρεμο και μετρημένο περιβάλλον. Η λοραζεπάμη χρειάζεται μόνο για 1-2 ημέρες. Εάν οι βενζοδιαζεπίνες βραχείας δράσης αντενδείκνυνται, τα νευροληπτικά χρησιμοποιούνται σε σχετικά υψηλές δόσεις για την καταστολή της διέγερσης, όπως η αλοπεριδόλη (1-5 mg από το στόμα ή 1-2 mg ενδομυϊκά) ή η δροπεριδόλη (1-2 mg ενδομυϊκά). Αυτά τα φάρμακα θα πρέπει να θεωρούνται εφεδρικά φάρμακα λόγω της πιθανότητας εμφάνισης εξωπυραμιδικών διαταραχών, συμπεριλαμβανομένης της δυστονίας. Η δροπεριδόλη θα πρέπει να χορηγείται μόνο όταν υπάρχουν συνθήκες για επείγουσα διόρθωση πιθανής καρδιαγγειακής δυσλειτουργίας, καθώς αυτό το φάρμακο, αν και σπάνιο, μπορεί να προκαλέσει απειλητική για τη ζωή κατάρρευση. Όπως και η λοραζεπάμη, αυτά τα φάρμακα συνταγογραφούνται για περιορισμένο χρονικό διάστημα (τις πρώτες 1-2 ημέρες νοσηλείας).

Η δεύτερη επιπλοκή ενός οξέος ψυχωσικού επεισοδίου που συχνά απαιτεί διόρθωση είναι η διαταραχή του ύπνου. Το φάρμακο επιλογής σε αυτή την περίπτωση είναι επίσης οι βενζοδιαζεπίνες (π.χ. λοραζεπάμη). Εάν αντενδείκνυνται, τότε η διφαινυδραμίνη ή η ένυδρη χλωράλη μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως υπνωτικό χάπι. Η χρήση υπνωτικών χαπιών θα πρέπει επίσης να είναι περιορισμένη χρονικά, καθώς η ομαλοποίηση του ύπνου συνήθως συμβαίνει εντός 1-2 εβδομάδων μετά την έναρξη ενός οξέος ψυχωσικού επεισοδίου. [ 54 ], [ 55 ]

Θεραπεία εξωπυραμιδικών διαταραχών

Οι εξωπυραμιδικές διαταραχές είναι μία από τις πιο σοβαρές επιπλοκές της νευροληπτικής θεραπείας. Μπορούν να εκδηλωθούν με συμπτώματα παρκινσονισμού, ακαθησίας και δυστονίας, τα οποία εμφανίζονται γρήγορα ή σταδιακά. [ 56 ] Κατά τη χρήση νευροληπτικών νέας γενιάς, η πιθανότητα εμφάνισης φαρμακευτικού παρκινσονισμού μειώνεται στο ελάχιστο. Ωστόσο, μόνο η κλοζαπίνη, όντας ένα αποτελεσματικό αντιψυχωσικό φάρμακο, σχεδόν ποτέ δεν προκαλεί παρκινσονισμό. Παρ' όλα αυτά, λόγω του κινδύνου ακοκκιοκυτταραιμίας, δεν συνιστάται η χρήση της ως φάρμακο πρώτης επιλογής. Άλλα άτυπα νευροληπτικά (ρισπεριδόνη, ολανζαπίνη, σερτινδόλη και κουετιαπίνη), αν και προκαλούν εξωπυραμιδικές διαταραχές λιγότερο συχνά από τα τυπικά νευροληπτικά, μπορούν να προκαλέσουν παρκινσονισμό, ειδικά σε υψηλές δόσεις. Επομένως, κατά τη χρήση αυτών των φαρμάκων, είναι σημαντικό να μην υπερβαίνετε τις συνήθως συνιστώμενες δόσεις και να παρακολουθείτε τακτικά την κατάσταση των ασθενών.

Ένα από τα σημαντικότερα πλεονεκτήματα των άτυπων νευροληπτικών είναι ότι τα συμπτώματα του φαρμακευτικού Παρκινσονισμού μπορούν να εξαλειφθούν με τη μείωση της δόσης του φαρμάκου χωρίς να θυσιαστεί η αντιψυχωσική δράση. [ 57 ] Εάν τα αυξανόμενα συμπτώματα του Παρκινσονισμού περιορίζουν σημαντικά τη ζωή του ασθενούς, τότε θα πρέπει να συνταγογραφούνται αντιπαρκινσονικά φάρμακα ταχείας δράσης, όπως η διφαινυδραμίνη ή η βενζοτροπίνη, για τη διόρθωσή τους. Η χρήση τους μειώνει επίσης την πιθανότητα εμφάνισης οξείας δυστονικής αντίδρασης. Ωστόσο, η κύρια μέθοδος διόρθωσης των συμπτωμάτων του Παρκινσονισμού σε έναν ασθενή που λαμβάνει ένα άτυπο νευροληπτικό είναι η μείωση της δόσης του φαρμάκου και το αντιπαρκινσονικό φάρμακο συνταγογραφείται μόνο για περιορισμένο χρονικό διάστημα. [ 58 ]

Ο παρκινσονισμός που αναπτύσσεται κατά τη λήψη τυπικών νευροληπτικών είναι συνήθως πιο έντονος και επίμονος. Η κύρια μέθοδος διόρθωσής του είναι επίσης η μείωση της δόσης του νευροληπτικού, η οποία στις περισσότερες περιπτώσεις φέρνει το επιθυμητό αποτέλεσμα. Ένα αντιπαρκινσονικό φάρμακο μπορεί να είναι χρήσιμο, αλλά, εάν είναι δυνατόν, θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε οξείες καταστάσεις. Εάν έχει αναπτυχθεί παρκινσονισμός ή άλλη εξωπυραμιδική παρενέργεια κατά τη λήψη ενός τυπικού νευροληπτικού για μεγάλο χρονικό διάστημα και δεν μειώνεται όταν μειώνεται η δόση του, τότε θα πρέπει να ληφθεί ένα άτυπο νευροληπτικό. [ 59 ] Εάν έχει αναπτυχθεί επίμονος παρκινσονισμός κατά τη λήψη ενός άτυπου νευροληπτικού, τότε θα πρέπει να ληφθεί ένα άλλο φάρμακο από την ίδια ομάδα. Εάν αυτά τα μέτρα είναι αναποτελεσματικά, μπορεί να συνταγογραφηθεί κλοζαπίνη.

Θεραπεία της ακαθησίας

Η ακαθησία μπορεί να συνδυαστεί με άλλα εξωπυραμιδικά σύνδρομα. Η ακαθησία προκαλείται τόσο από άτυπα όσο και από τυπικά νευροληπτικά. Αυτή η επιπλοκή διορθώνεται με τη μείωση της δόσης του νευροληπτικού και την επιπρόσθετη συνταγογράφηση βήτα-αναστολέων. Σε ορισμένες περιπτώσεις, είναι απαραίτητο να αλλάξει το φάρμακο σε ένα νευροληπτικό άλλης κατηγορίας. Η κλοζαπίνη μπορεί να μειώσει την ακαθησία που είναι ανθεκτική σε άλλες θεραπευτικές μεθόδους.

• Σύσταση (Επίπεδο Δ) Για τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης οξείας ακαθησίας, οι κλινικοί γιατροί θα πρέπει να αποφεύγουν την ταχεία αύξηση της δόσης των αντιψυχωσικών φαρμάκων.
• Σύσταση (Επίπεδο Δ) Οι κλινικοί γιατροί θα πρέπει να εξετάσουν το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης σε ασθενείς με επίμονη ακαθησία που λαμβάνουν σταθερή δόση αντιψυχωσικού φαρμάκου, δεδομένου του πιθανού κινδύνου κλινικής επιδείνωσης της ψυχικής διαταραχής.
• Σύσταση (Επίπεδο Δ) Κατά την εξέταση των κινδύνων και των οφελών από τη χρήση συνδυασμένων αντιψυχωσικών σε έναν ασθενή, οι κλινικοί γιατροί θα πρέπει να λαμβάνουν υπόψη τον αυξημένο κίνδυνο ακαθησίας και την έλλειψη στοιχείων για την κλινική αποτελεσματικότητα αυτής της στρατηγικής.
• Σύσταση: (Επίπεδο Δ) Εάν συνταγογραφηθεί πολυφαρμακία με αντιψυχωσικά και παρατηρηθεί επίμονη, κλινικά σημαντική ακαθησία, οι κλινικοί γιατροί θα πρέπει να προσπαθήσουν να επιτύχουν μονοαντιψυχωσική θεραπεία με σταδιακή μείωση και διακοπή ενός από τα αντιψυχωσικά ή μετάβαση σε άλλο αντιψυχωσικό, εάν αυτό μπορεί να επιτευχθεί χωρίς κλινική επιδείνωση.[ 60 ]

Συντηρητική θεραπεία της σχιζοφρένειας

Οι περισσότερες πρόσφατες οδηγίες για το πρώτο επεισόδιο ψύχωσης συνιστούν τη συνέχιση της αντιψυχωσικής φαρμακευτικής αγωγής για ένα χρονικό διάστημα μετά την ύφεση του πρώτου επεισοδίου ψύχωσης για την πρόληψη υποτροπής. Για παράδειγμα, οι Αυστραλιανές Κλινικές Οδηγίες για την Πρώιμη Ψύχωση αναφέρουν ότι η αντιψυχωσική θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί για 12 μήνες ή περισσότερο, και η κατευθυντήρια γραμμή του Εθνικού Ινστιτούτου Υγείας και Αριστείας για την Φροντίδα Ενηλίκων (National Institute for Health and Care Excellence) με τίτλο «Ψύχωση και Σχιζοφρένεια Ενηλίκων: Θεραπεία και Διαχείριση» αναφέρει: «Συμβουλεύστε τον ασθενή ότι υπάρχει υψηλός κίνδυνος υποτροπής εάν σταματήσει να λαμβάνει τα φάρμακά του τα επόμενα 1-2 χρόνια». [ 61 ] Μόλις υποχωρήσουν τα συμπτώματα και ο ασθενής σταθεροποιηθεί, χορηγείται μακροχρόνια θεραπεία συντήρησης για την πρόληψη της επιδείνωσης ή της υποτροπής των συμπτωμάτων. Η θεραπεία σε αυτό το στάδιο παρέχεται συνήθως σε εξωτερικούς ασθενείς, επομένως είναι σημαντικό να ελαχιστοποιηθούν οι παρενέργειες και να διασφαλιστεί η τήρηση των συστάσεων θεραπείας. Η ποιότητα ζωής και η σχέση κόστους-αποτελεσματικότητας έχουν ιδιαίτερη σημασία κατά τη διάρκεια αυτής της φάσης της θεραπείας. Η επίτευξη αυτών των στόχων είναι δυνατή μόνο με αποτελεσματική ψυχοκοινωνική αποκατάσταση σε συνδυασμό με φαρμακευτική αγωγή. [ 62 ]

Η μακροχρόνια αντιψυχωσική θεραπεία έχει αναγνωριστεί εδώ και καιρό ως η βέλτιστη προσέγγιση για τη θεραπεία των περισσότερων ασθενών με σχιζοφρένεια. Ελεγχόμενες μελέτες δείχνουν ότι οι εξάρσεις εμφανίζονται τρεις φορές λιγότερο συχνά με νευροληπτικά σε σχέση με εικονικό φάρμακο. Υψηλές δόσεις νευροληπτικών (ισοδύναμες με 600-1200 mg χλωροπρομαζίνης) έχουν χρησιμοποιηθεί για θεραπεία συντήρησης εδώ και πολλά χρόνια. Στο πλαίσιο αυτής της προσέγγισης, η συχνότητα των υποτροπών και των επανεισαγωγών στη νοσηλεία κατά τις δεκαετίες του 1960-80 μειώθηκε, αλλά παρέμεινε αρκετά σημαντική. Έγιναν προσπάθειες για την αύξηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας με τη συνταγογράφηση πολύ υψηλών δόσεων. Ωστόσο, ελεγχόμενες μελέτες δεν έχουν δείξει πλεονεκτήματα σε αυτήν την τακτική. Επιπλέον, κατά τη συνταγογράφηση υψηλών δόσεων, η συχνότητα της όψιμης δυσκινησίας αυξήθηκε και η προθυμία των ασθενών να συνεργαστούν (συμμόρφωση) μειώθηκε. [ 63 ]

Για τη βελτίωση της συμμόρφωσης, εισήχθησαν σκευάσματα μακράς δράσης depot φλουφαιναζίνης και αλοπεριδόλης στα οποία η δραστική ουσία ήταν συνδεδεμένη με το δεκανοϊκό λιπίδιο. Τα σκευάσματα χορηγούνται ενδομυϊκά. Μία εφάπαξ ένεση παρέχει σταθερά επίπεδα του φαρμάκου στο αίμα για 4 εβδομάδες. Σε κλινικές δοκιμές, τα σκευάσματα depot παρείχαν υψηλότερο ποσοστό πρόληψης υποτροπών από τα από του στόματος χορηγούμενα φάρμακα (Davis et al., 1993). Ως αποτέλεσμα, πολλοί ειδικοί πιστεύουν ότι τα σκευάσματα depot υποχρησιμοποιούνται στις Ηνωμένες Πολιτείες. [ 64 ]

Έχει διαπιστωθεί ότι εάν η δόση του νευροληπτικού υπερβεί την τιμή που ισοδυναμεί με 375 mg χλωροπρομαζίνης, η αποτελεσματικότητα της θεραπείας συντήρησης δεν αυξάνεται. Ταυτόχρονα, σε περίπου τους μισούς ασθενείς, η ελάχιστη αποτελεσματική δόση είναι ισοδύναμη με περίπου 50-150 mg χλωροπρομαζίνης. Σύμφωνα με τις σύγχρονες συστάσεις, η τυπική δόση συντήρησης θα πρέπει να είναι ισοδύναμη με 300-600 mg χλωροπρομαζίνης.

Την τελευταία δεκαετία, έχουν δοκιμαστεί διάφορες μέθοδοι για να αλλάξει ο λόγος κινδύνου-αποτελεσματικότητας της θεραπείας συντήρησης προς μια πιο ευνοϊκή κατεύθυνση. Αποδείχθηκε ότι με σημαντική μείωση της δόσης συντήρησης, είναι δυνατό να μειωθεί ο κίνδυνος παρενεργειών, να αυξηθεί η συμμόρφωση και ταυτόχρονα να διατηρηθεί το θεραπευτικό αποτέλεσμα για τις περισσότερες παραμέτρους. Τα αποτελέσματα αυτών των μελετών έχουν προκαλέσει μεγάλο ενδιαφέρον και έχουν οδηγήσει σε αλλαγές στην πρακτική θεραπείας. Με τη μακροχρόνια χρήση ενός νευροληπτικού σε δόση 10% του προτύπου, η συχνότητα των παροξύνσεων αυξήθηκε, αλλά ο βαθμός κοινωνικής προσαρμογής του ασθενούς ήταν υψηλότερος και ο κίνδυνος παρενεργειών ήταν χαμηλότερος. Κατά τη συνταγογράφηση δόσης 20% του προτύπου, η συχνότητα των παροξύνσεων ήταν επίσης υψηλότερη, αλλά ήταν λιγότερο έντονες. Επιπλέον, αυτές οι παροξύνσεις μπορούσαν να αντιμετωπιστούν σε εξωτερική βάση, με επιπλέον συνταγογράφηση χορήγησης του φαρμάκου από το στόμα. Ταυτόχρονα, μειώθηκαν και άλλες εκδηλώσεις της νόσου, συμπεριλαμβανομένων των αρνητικών συμπτωμάτων.

Παρόμοια αποτελέσματα ελήφθησαν όταν οι ασθενείς δεν έλαβαν θεραπεία συντήρησης και η εντατική αντιψυχωσική θεραπεία ξεκίνησε μόνο με τα πρώτα συμπτώματα υποτροπής. Ωστόσο, αυτό το σχήμα αποδείχθηκε πιο επαχθές τόσο για τους ασθενείς όσο και για τους ψυχιάτρους και τα αποτελέσματά του γενικά δεν ήταν τόσο πειστικά όσο με τη θεραπεία συντήρησης χαμηλής δόσης. Μια μελέτη που συνέκρινε άμεσα την αποτελεσματικότητα της τυπικής και χαμηλής δόσης θεραπείας συντήρησης με τη θεραπεία που χορηγήθηκε μόνο κατά την έναρξη των συμπτωμάτων έδειξε ότι με τη συνεχή χρήση χαμηλής δόσης, η συνολική δόση του φαρμάκου (κατά τη διάρκεια της περιόδου μελέτης) ήταν χαμηλότερη και η συχνότητα των υποτροπών των ψυχωσικών συμπτωμάτων ήταν χαμηλότερη από ό,τι με τη θεραπεία μόνο των παροξύνσεων. Ωστόσο, και τα δύο αυτά σχήματα μείωσαν την επίδραση των αντιψυχωσικών στον ασθενή και τη σοβαρότητα των αρνητικών συμπτωμάτων σε σύγκριση με τη θεραπεία συντήρησης τυπικής δόσης. Ωστόσο, μέχρι το τέλος της διετούς περιόδου μελέτης, το ποσοστό υποτροπών στις εναλλακτικές ομάδες θεραπείας ήταν υψηλότερο από ό,τι στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία συντήρησης τυπικής δόσης, αλλά δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στη σοβαρότητα των ψυχωσικών συμπτωμάτων.

Τα δεδομένα που μας δόθηκαν μας επιτρέπουν να διατυπώσουμε τις ακόλουθες συστάσεις.

1. Για τους περισσότερους ασθενείς, η μακροχρόνια θεραπεία συντήρησης με σταθερές δόσεις νευροληπτικού είναι η βέλτιστη.
2. Οι δόσεις των τυπικών νευροληπτικών θα πρέπει να είναι σημαντικά χαμηλότερες από αυτές που χρησιμοποιούνταν προηγουμένως (600-1000 mg χλωροπρομαζίνης). Σήμερα, είναι σύνηθες να χρησιμοποιούνται δόσεις 200-400 mg και σε πολλούς ασθενείς, δόσεις 150-300 mg (σε ισοδύναμο χλωροπρομαζίνης) είναι αποτελεσματικές.
3. Τα σκευάσματα Depot βελτιώνουν τη συμμόρφωση των ασθενών που συμφωνούν με αυτό το είδος θεραπείας. Η μεγαλύτερη εμπειρία με τη θεραπεία συντήρησης χαμηλής δόσης έχει αποκτηθεί χρησιμοποιώντας σκευάσματα Depot. Εάν είναι δυνατή η τακτική παρακολούθηση των ασθενών, χορηγούνται 12,5 mg δεκανοϊκής φλουφαιναζίνης μία φορά κάθε 2-3 εβδομάδες και 25-50 mg δεκανοϊκής αλοπεριδόλης - μία φορά κάθε 4 εβδομάδες, ρεσπεριδόνη (consta), 25-75 mg - μία φορά κάθε 2 εβδομάδες. Αυτές οι δόσεις παρέχουν το απαραίτητο αποτέλεσμα στους περισσότερους ασθενείς. Σε περίπτωση περιοδικής επιδείνωσης της ψύχωσης, ένα επιπλέον νευροληπτικό μπορεί να συνταγογραφηθεί από το στόμα για αρκετές εβδομάδες.
4. Σε ασθενείς που αρνούνται τη μακροχρόνια χρήση νευροληπτικών, καθώς και σε μακροχρόνια ύφεση μετά από ένα μόνο ψυχωτικό επεισόδιο, η θεραπεία πραγματοποιείται μόνο κατά τη διάρκεια μιας έξαρσης.
5. Οι επίμονες παρενέργειες αποτελούν ένδειξη για μείωση της δόσης.
6. Η εμφάνιση των πρώτων συμπτωμάτων της όψιμης δυσκινησίας αποτελεί ένδειξη για διακοπή της θεραπείας συντήρησης (με επανέναρξη της χορήγησης νευροληπτικών μόνο σε περίπτωση επιδείνωσης της ψύχωσης), σημαντική μείωση της δόσης του νευροληπτικού ή αντικατάστασή του με κλοζαπίνη.

Αυτές οι συστάσεις ενδέχεται να αναθεωρηθούν μετά τη δημοσιοποίηση των αποτελεσμάτων μελετών για τη θεραπεία συντήρησης με νευροληπτικά νέας γενιάς. Υπάρχουν ήδη πληροφορίες σχετικά με την υψηλότερη αποτελεσματικότητα της κλοζαπίνης στην πρόληψη των παροξύνσεων σε χρόνιους ασθενείς ανθεκτικούς στα τυπικά νευροληπτικά. Ο σχετικός κίνδυνος εξωπυραμιδικών παρενεργειών μας επιτρέπει να αναμένουμε ότι οι ασθενείς θα ακολουθούν καλύτερα τις συστάσεις του γιατρού και αυτό θα αυξήσει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας. Ωστόσο, όσον αφορά τα νευροληπτικά νέας γενιάς, δεν είναι ακόμη σαφές εάν η μείωση της δόσης τους επιτρέπει τη βελτιστοποίηση της αναλογίας κινδύνου-αποτελεσματικότητας. Από την άλλη πλευρά, είναι σημαντικό να συγκριθούν τα αποτελέσματα της θεραπείας συντήρησης με άτυπα νευροληπτικά και χαμηλές δόσεις τυπικών νευροληπτικών. Η θεραπεία με ρισπεριδόνη σε δόση 4 mg/ημέρα θα έχει αναμφισβήτητα πλεονεκτήματα σε σχέση με τη συνταγογράφηση αλοπεριδόλης σε δόση 15-20 mg/ημέρα. Αλλά παραμένει ασαφές εάν αυτά τα πλεονεκτήματα θα διατηρούνταν εάν η σύγκριση γινόταν με αλοπεριδόλη σε δόση 4-6 mg/ημέρα ή δεκανοϊκή φλουφαιναζίνη σε δόση 12,5 mg μία φορά κάθε τρεις εβδομάδες. Η επιλογή του φαρμάκου αναμφίβολα περιλαμβάνει και την αναλογία κόστους-αποτελεσματικότητας.

Αντίσταση στη θεραπεία στη σχιζοφρένεια

Η ανθεκτική στη θεραπεία σχιζοφρένεια, η επιμονή θετικών συμπτωμάτων παρά ≥2 μελέτες επαρκούς δόσης και διάρκειας αντιψυχωσικής φαρμακευτικής αγωγής με τεκμηριωμένη συμμόρφωση, αποτελεί ένα σοβαρό κλινικό πρόβλημα με ετερογενείς εκδηλώσεις. Η μερική ή ανεπαρκής ανταπόκριση στη θεραπεία είναι ένα από τα πιο δύσκολα προβλήματα στη φαρμακευτική θεραπεία της σχιζοφρένειας. Στο παρελθόν, η αντοχή στη θεραπεία ξεπερνιόταν με την μεταβολή της δόσης του φαρμάκου ή με τη συνταγογράφηση πρόσθετων παραγόντων όπως το λίθιο, τα αντισπασμωδικά ή οι βενζοδιαζεπίνες. Με την έλευση της κλοζαπίνης, τα νευροληπτικά νεότερης γενιάς έχουν χρησιμοποιηθεί ευρύτερα στη θεραπεία τέτοιων ασθενών. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι τα άτυπα νευροληπτικά είναι πιο αποτελεσματικά ή προκαλούν σημαντικά λιγότερες παρενέργειες από τα παραδοσιακά φάρμακα.

Η αντίσταση στη θεραπεία νοείται ως η επιμονή ψυχωσικών συμπτωμάτων (διαστρεβλωμένη αντίληψη της πραγματικότητας και αποδιοργανωμένη συμπεριφορά) και συναφών διαταραχών, παρά την επαρκή φαρμακευτική αγωγή. [ 65 ]

Τυπικά νευροληπτικά

Τα τυπικά νευροληπτικά αποτελούν εδώ και καιρό τα φάρμακα επιλογής για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας. Θεωρούνται ισοδύναμα σε αποτελεσματικότητα. Μόνο μία από τις περισσότερες από 100 συγκριτικές μελέτες διαπίστωσε διαφορές στην αποτελεσματικότητα. Σε ελεγχόμενες μελέτες, λιγότερο από το 5% των ασθενών που ήταν ανθεκτικοί σε ένα από τα τυπικά νευροληπτικά κατάφεραν να επιτύχουν αντικαθιστώντας το με ένα άλλο παραδοσιακό φάρμακο. Η επιλογή του φαρμάκου καθοδηγήθηκε κυρίως από την επιθυμία μείωσης του κινδύνου παρενεργειών και δυνατότητας διακύμανσης της δόσης. Οι παράγοντες υψηλής ισχύος όπως η αλοπεριδόλη και η φλουφαιναζίνη είναι πιο πιθανό να προκαλέσουν εξωπυραμιδικές παρενέργειες, αλλά λιγότερο πιθανό να προκαλέσουν υπνηλία και ορθοστατική υπόταση από τους παράγοντες χαμηλής ισχύος όπως η χλωροπρομαζίνη και η θειοριδαζίνη. Η αλοπεριδόλη και η φλουφαιναζίνη είναι τα μόνα νευροληπτικά που διατίθενται ως παρασκευάσματα depot για παρεντερική χορήγηση. Βελτιώνουν τη συμμόρφωση και μερικές φορές επιτυγχάνουν πιο έντονο αποτέλεσμα. [ 66 ]

Η επιλογή του νευροληπτικού για έναν συγκεκριμένο ασθενή εξαρτάται από την αποτελεσματικότητα και την ανεκτικότητα των φαρμάκων που του είχαν συνταγογραφηθεί νωρίτερα. Σε περίπτωση απουσίας κλινικής βελτίωσης μετά από τρεις εβδομάδες θεραπείας, είναι απαραίτητο να ελεγχθεί εάν ο ασθενής ακολουθεί το συνταγογραφούμενο θεραπευτικό σχήμα μετρώντας το επίπεδο του φαρμάκου στο αίμα. Εάν ο ασθενής λαμβάνει το φάρμακο ευσυνείδητα, τότε σε περίπτωση απουσίας αισθητής βελτίωσης μετά από 4-8 εβδομάδες, είναι απαραίτητο να εξεταστεί το ενδεχόμενο αλλαγής του φαρμάκου.

Άτυπα αντιψυχωσικά

Όταν τα τυπικά νευροληπτικά είναι αναποτελεσματικά, τα άτυπα νευροληπτικά γίνονται τα φάρμακα επιλογής. Από αυτή την ομάδα, τέσσερα φάρμακα χρησιμοποιούνται συχνότερα: κλοζαπίνη, ρισπεριδόνη, ολανζαπίνη και κουετιαπίνη. [ 67 ]

[ 68 ], [ 69 ], [ 70 ], [ 71 ], [ 72 ], [ 73 ], [ 74 ], [ 75 ]

Κλοζαπίνη

Συνιστάται η χρήση του όταν τα τυπικά νευροληπτικά δεν επιτυγχάνουν το επιθυμητό αποτέλεσμα, είτε λόγω της χαμηλής αποτελεσματικότητας του φαρμάκου είτε λόγω σοβαρών παρενεργειών. Η κλοζαπίνη παραμένει το μόνο φάρμακο του οποίου η ικανότητα να υπερνικά την αντοχή στη θεραπεία στη σχιζοφρένεια, η οποία έχει τεκμηριωθεί σύμφωνα με αυστηρά κριτήρια, θεωρείται αποδεδειγμένη.

Παρά τη σημαντική κλινική αποτελεσματικότητα της κλοζαπίνης, η χρήση της δεν βελτιώνει την κοινωνική προσαρμογή και δεν μειώνει το κόστος φροντίδας των ασθενών σε όλους τους ασθενείς, ειδικά κατά το πρώτο έτος θεραπείας. Αυτό μπορεί να εξηγηθεί εν μέρει από το γεγονός ότι η κλοζαπίνη συνήθως συνταγογραφείται σε ασθενείς που είναι δύσκολο να αντιμετωπιστούν και περνούν μεγάλο χρονικό διάστημα σε ψυχιατρικά νοσοκομεία. Επιπλέον, χρησιμοποιείται από περιορισμένο αριθμό ψυχιάτρων που είναι συνηθισμένοι να εργάζονται με αυτήν. Άλλες μελέτες δείχνουν ότι η μακροχρόνια θεραπεία με κλοζαπίνη είναι οικονομικά αποδοτική.

Η βέλτιστη στρατηγική για τη χρήση κλοζαπίνης είναι η σταδιακή αύξηση της δόσης. Το αποτέλεσμα μπορεί να αναμένεται με δόση 200-600 mg/ημέρα. Μόνο εάν το φάρμακο είναι καλά ανεκτό μπορεί να αυξηθεί η δόση πάνω από 600 mg/ημέρα. Δεν συνιστάται η αύξηση της δόσης της κλοζαπίνης εάν εμφανιστούν μυοκλονικές κρίσεις, οι οποίες μπορεί να χρησιμεύσουν ως προάγγελοι επιληπτικών κρίσεων. Σε ασθενείς που ανταποκρίνονται στην κλοζαπίνη, η βελτίωση συνήθως εμφανίζεται εντός 8 εβδομάδων από την επίτευξη της βέλτιστης δόσης.

[ 76 ], [ 77 ], [ 78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ]

Ρισπεριδόνη

Η ρισπεριδόνη καταστέλλει αποτελεσματικά τα θετικά συμπτώματα της σχιζοφρένειας. Επιπλέον, όταν το φάρμακο συνταγογραφείται σε δόση έως 6 mg/ημέρα, ο κίνδυνος εμφάνισης εξωπυραμιδικών διαταραχών δεν είναι υψηλότερος από αυτόν του εικονικού φαρμάκου. Ωστόσο, σε δόση 10 mg/ημέρα και άνω, το φάρμακο προκαλεί εξωπυραμιδικές διαταραχές και αυτή η παρενέργεια εξαρτάται από τη δόση. Έτσι, οι χαμηλές και οι υψηλές δόσεις ρισπεριδόνης μπορεί να έχουν διαφορετικές κλινικές επιδράσεις. Δεν υπάρχουν στοιχεία ότι οι υψηλές δόσεις ρισπεριδόνης (8 mg/ημέρα και άνω) είναι πιο αποτελεσματικές, επομένως για τους περισσότερους ασθενείς, μια δόση 2 έως 6 mg/ημέρα θεωρείται βέλτιστη.

Παρόλο που υπάρχουν ενδείξεις ότι η ρισπεριδόνη είναι πιο αποτελεσματική από την αλοπεριδόλη, παραμένει το ερώτημα εάν είναι ανώτερη από τα συμβατικά αντιψυχωσικά στη σχιζοφρένεια ανθεκτική στη θεραπεία, όπως ορίζεται σύμφωνα με σαφή κριτήρια. Παρόλο που έχουν υπάρξει αναφορές περιστατικών βελτίωσης της ρισπεριδόνης σε ασθενείς που ήταν προηγουμένως ανθεκτικοί στη θεραπεία, αυτές οι μελέτες ήταν ανοιχτές ή αναδρομικές και δεν ήταν ελεγχόμενες.

Μία τέτοια μελέτη διαπίστωσε ότι η ρισπεριδόνη ήταν εξίσου αποτελεσματική με την κλοζαπίνη στη θεραπεία του χρόνιου πόνου. Ωστόσο, η μελέτη δεν κατηγοριοποίησε τους ασθενείς με βάση την αντίστασή τους στη θεραπεία και η μελέτη δεν ήταν αρκετά μεγάλη για να συγκρίνει σωστά την αποτελεσματικότητα των δύο φαρμάκων.

Είναι πλέον αποδεδειγμένο ότι η ρισπεριδόνη είναι αναποτελεσματική σε ασθενείς με αντοχή στην κλοζαπίνη. Ωστόσο, υπάρχουν αναφορές για την ικανότητά της να βελτιώνει την ποιότητα ζωής και να μειώνει τη διάρκεια νοσηλείας σε ασθενείς με αντοχή στη θεραπεία. Επειδή η ρισπεριδόνη είναι σημαντικά ασφαλέστερη από την κλοζαπίνη και είναι καλύτερα ανεκτή από τα τυπικά αντιψυχωσικά, η ρισπεριδόνη συνιστάται σε ασθενείς με αντοχή στη θεραπεία πριν από τη μετάβαση σε κλοζαπίνη.

Ολανζαπίνη

Είναι παρόμοια με την κλοζαπίνη στη φαρμακολογική της δράση και είναι αποτελεσματική στη σχιζοφρένεια που επιδέχεται θεραπεία με νευροληπτικά. Προκαλεί εξωπυραμιδικές διαταραχές λιγότερο συχνά από τα τυπικά νευροληπτικά, και η ακαθησία εμφανίζεται με την ίδια συχνότητα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το φάρμακο όπως και με το εικονικό φάρμακο. Σε μια ανοιχτή κλινική δοκιμή, η ολανζαπίνη ήταν αποτελεσματική σε ορισμένους ασθενείς που ήταν σημαντικά ανθεκτικοί στην αντιψυχωσική θεραπεία. Ωστόσο, αυτό το αποτέλεσμα δεν μπόρεσε να επιβεβαιωθεί σε μια διπλά τυφλή μελέτη. Παρατηρήθηκε μόνο μείωση του άγχους και της κατάθλιψης. Στην πιο αποτελεσματική δόση (15-25 mg/ημέρα), η ολανζαπίνη είναι σημαντικά καλύτερα ανεκτή από την χλωροπρομαζίνη. Η ολανζαπίνη μπορεί να συνταγογραφηθεί σε ασθενείς που είναι ανθεκτικοί στα τυπικά νευροληπτικά, αλλά είναι απίθανο να βελτιώσει σημαντικά την κατάσταση των ασθενών που είναι ανθεκτικοί στη ρισπεριδόνη.

Κουετιαπίνη

Έχει υψηλότερη συγγένεια για τη σεροτονίνη (5-HT1A) από ό,τι για τους υποδοχείς ντοπαμίνης. Είναι ένα νευροληπτικό με σχετικά χαμηλή δραστικότητα. Έχει τη μεγαλύτερη δράση σε δόση 300-450 mg/ημέρα, όπως η κλοζαπίνη. Το φάρμακο είναι ασφαλέστερο από τα τυπικά νευροληπτικά και η πιθανότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών διαταραχών (συμπεριλαμβανομένης της ακαθησίας) κατά τη χρήση του δεν είναι υψηλότερη από ό,τι με το εικονικό φάρμακο.

Κατά τη θεραπεία ασθενών που είναι ανθεκτικοί στη θεραπεία, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα ακόλουθα σημεία.

1. Η αντίσταση στη θεραπεία καθορίζεται από την παρουσία επίμονων ψυχωτικών διαταραχών ή άλλων δύσκολα αντιμετωπιζόμενων ψυχοπαθολογικών εκδηλώσεων.
2. Η αντοχή στη θεραπεία είναι ένα φάσμα παθήσεων και οι ασθενείς που είναι πλήρως ανθεκτικοί (ανθεκτικοί) στη θεραπεία αποτελούν το πιο σοβαρό μέρος αυτού του φάσματος.
3. Η κλοζαπίνη είναι το πιο αποτελεσματικό αντιψυχωσικό φάρμακο σε ασθενείς που είναι ανθεκτικοί στη θεραπεία.
4. Αν και τα αντιψυχωσικά νέας γενιάς είναι ασφαλέστερα από την κλοζαπίνη και τα τυπικά αντιψυχωσικά, η αποτελεσματικότητά τους σε ασθενείς που είναι ανθεκτικοί στη θεραπεία δεν έχει καθοριστεί οριστικά.

Θεραπεία της σχιζοφρένειας με εναλλακτικές μεθόδους

Εάν η παραδοσιακή θεραπεία για τη σχιζοφρένεια δεν είναι επιτυχής, θα πρέπει να αντιμετωπιστεί με εναλλακτικές θεραπείες. Αυτές περιλαμβάνουν επικουρικά φάρμακα, ρεσερπίνη και ηλεκτροσπασμοθεραπεία (ECT). Δεδομένου ότι η αποτελεσματικότητα αυτών των μεθόδων δεν μπορεί να θεωρηθεί αποδεδειγμένη, μπορούν να χρησιμοποιηθούν μόνο σε ορισμένες περιπτώσεις.

Παρασκευάσματα λιθίου

Η προσθήκη λιθίου επιτρέπει σε ορισμένους ασθενείς με σχιζοφρένεια να ξεπεράσουν την αντίσταση στη θεραπεία. Μια δοκιμαστική αγωγή 4 εβδομάδων είναι επαρκής για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας του λιθίου. Αν και το λίθιο είναι πιο αποτελεσματικό σε ασθενείς με συναισθηματικές διαταραχές, η χρήση του παράγει θετικά αποτελέσματα και σε άλλες κατηγορίες ασθενών. Σύμφωνα με ορισμένα δεδομένα, το λίθιο μειώνει την εχθρότητα σε ανθεκτικούς ασθενείς και μπορεί να είναι ιδιαίτερα χρήσιμο σε περιπτώσεις διέγερσης. [ 82 ]

Παρόλο που μελέτες για το λίθιο (ως ανοσοενισχυτικό) σε ασθενείς με ανθεκτική στη θεραπεία σχιζοφρένεια έχουν δείξει θετικά αποτελέσματα, αυτές διεξήχθησαν σε μικρές ομάδες ασθενών. Συνεπώς, η αποτελεσματικότητα του λιθίου δεν μπορεί να θεωρηθεί αποδεδειγμένη. Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη χρήση του λιθίου σε συνδυασμό με ένα τυπικό νευροληπτικό ή κλοζαπίνη λόγω του κινδύνου παραληρήματος και εγκεφαλοπάθειας.

Αντισπασμωδικά

Η καρβαμαζεπίνη και το βαλπροϊκό οξύ είναι αποτελεσματικά στη διπολική συναισθηματική διαταραχή με ψυχωσικές εκδηλώσεις. Ωστόσο, χρησιμοποιούνται συχνά ως ανοσοενισχυτικό στη σχιζοφρένεια. Αρκετές ελεγχόμενες μελέτες έχουν δείξει την αναμφισβήτητη αποτελεσματικότητα της καρβαμαζεπίνης ως ανοσοενισχυτικού σε ασθενείς με σχιζοφρένεια, αλλά αυτές οι μελέτες περιελάμβαναν μικρό αριθμό ασθενών. Οι θετικές αλλαγές ήταν γενικά μέτριες και αφορούσαν περισσότερο τομείς όπως η συμπεριφορά και η κοινωνική προσαρμογή. Η καρβαμαζεπίνη δεν μπορεί να χρησιμεύσει ως εναλλακτική λύση στα νευροληπτικά, καθώς δεν είναι σε θέση να αποτρέψει υποτροπές της σχιζοφρένειας.

Η καρβαμαζεπίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή, επειδή μπορεί να προκαλέσει αποπροσανατολισμό, αταξία και ακοκκιοκυτταραιμία. Επιπλέον, η καρβαμαζεπίνη μπορεί να μειώσει τη συγκέντρωση της αλοπεριδόλης στο αίμα κατά περίπου 50%. Λόγω του κινδύνου τοξικής ηπατίτιδας, πρέπει επίσης να δίνεται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση βαλπροϊκού οξέος.

[ 83 ], [ 84 ], [ 85 ], [ 86 ], [ 87 ]

Βενζοδιαζεπίνες

Υπάρχουν αρκετές αναφορές σχετικά με τη χρήση βενζοδιαζεπινών ως ανοσοενισχυτικό στη σχιζοφρένεια που είναι ανθεκτική στη θεραπεία. Τα αποτελέσματα είναι ανάμεικτα: ορισμένες διπλά τυφλές μελέτες έχουν δείξει θετική επίδραση των βενζοδιαζεπινών, ενώ άλλες έχουν δείξει ότι η χρήση τους είναι αναποτελεσματική. Δεδομένου ότι η ευερεθιστότητα και το άγχος είναι συχνές σε ασθενείς με σχιζοφρένεια, δεν προκαλεί έκπληξη το γεγονός ότι οι βενζοδιαζεπίνες συνταγογραφούνται συχνά σε αυτούς. Ωστόσο, πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση αυτών των φαρμάκων, καθώς η χρήση τους μπορεί να συνεπάγεται επίμονη υπνηλία, κόπωση, αταξία, εξάρτηση από φάρμακα και συμπεριφορική άρση αναστολών. Επιπλέον, οι βενζοδιαζεπίνες μπορεί να ενισχύσουν την τοξική επίδραση της κλοζαπίνης. Τα αγχολυτικά στη σχιζοφρένεια χρησιμοποιούνται κυρίως για την ανακούφιση της διέγερσης ή τη θεραπεία των προδρομικών συμπτωμάτων (πρώιμα συμπτώματα υποτροπής) σε ασθενείς που αρνούνται να λάβουν νευροληπτικά.

[ 88 ], [ 89 ], [ 90 ], [ 91 ], [ 92 ], [ 93 ]

Αντικαταθλιπτικά

Πολλοί ασθενείς με σχιζοφρένεια εμφανίζουν κατάθλιψη κατά τη διάρκεια του οξέος επεισοδίου και συχνά παρουσιάζουν αποθάρρυνση κατά τη διάρκεια της χρόνιας φάσης. Τα νευροληπτικά μπορεί να επιδεινώσουν τα καταθλιπτικά συμπτώματα. Στο παρελθόν, τα αντικαταθλιπτικά σπάνια χρησιμοποιούνταν στη σχιζοφρένεια λόγω φόβου ότι θα μπορούσαν να προκαλέσουν ψύχωση. Αυτό είναι πιθανώς απίθανο. Γενικά, τα αντικαταθλιπτικά είναι μόνο μέτρια αποτελεσματικά στους περισσότερους ασθενείς με σχιζοφρένεια και δεν αντιστρέφουν την αποθάρρυνση. Ωστόσο, σε ασθενείς με επίμονη κατάθλιψη ή καταθλιπτικό επεισόδιο που εμφανίζεται ξεχωριστά από ψυχωσικές διαταραχές θα πρέπει να χορηγούνται αντικαταθλιπτικά στη χαμηλότερη αποτελεσματική δόση. Η κλοζαπίνη έχει αποδειχθεί ότι έχει θετική επίδραση στην καταθλιπτική διάθεση και μειώνει τον κίνδυνο αυτοκτονίας.

[ 94 ], [ 95 ], [ 96 ], [ 97 ], [ 98 ], [ 99 ] , [ 100 ], [ 101 ]

Άλλες θεραπείες για τη σχιζοφρένεια

Παρόλο που αρκετές μελέτες τα τελευταία χρόνια έχουν δείξει ευεργετικές επιδράσεις των βήτα-αναστολέων και της ρεσερπίνης στη σχιζοφρένεια που είναι ανθεκτική στη θεραπεία, δεν έχουν διεξαχθεί ελεγχόμενες δοκιμές αυτών των φαρμάκων με βάση τα τρέχοντα διαγνωστικά κριτήρια. Επομένως, υπάρχουν ελάχιστα στοιχεία που να αποδεικνύουν ότι η μακροχρόνια θεραπεία με οποιοδήποτε από τα δύο φάρμακα είναι αποτελεσματική.

Δεν υπάρχουν επίσης ελεγχόμενες δοκιμές ECT σε ασθενείς με ανθεκτική στη θεραπεία σχιζοφρένεια. Πριν από την εισαγωγή της κλοζαπίνης, αρκετές μελέτες για την ECT έδειξαν ότι θα μπορούσε να είναι αποτελεσματική σε ασθενείς με αντοχή στα φάρμακα, αν και το αποτέλεσμα ήταν μεγαλύτερο σε ασθενείς με μικρότερο ιστορικό νόσου. Δύο ανοιχτές μελέτες έχουν δείξει ότι η ECT μπορεί να έχει κάποιο όφελος σε ασθενείς με αντοχή στην κλοζαπίνη. Ωστόσο, η διάρκεια του αποτελέσματος και η μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα της ECT δεν έχουν αναφερθεί.

Για να αυξηθεί η αποτελεσματικότητα της αντιψυχωσικής φαρμακευτικής αγωγής, θα πρέπει να ακολουθούνται οι ακόλουθες αρχές.

1. Ακριβής ορισμός του θεραπευτικού στόχου - τα συμπτώματα που η θεραπεία θα στοχεύει στη διόρθωση. Τα νευροληπτικά είναι πιο αποτελεσματικά στη θεραπεία των θετικών συμπτωμάτων της σχιζοφρένειας, τα οποία περιλαμβάνουν ψευδαισθήσεις, παραληρητικές ιδέες, διαταραχές σκέψης και ακατάλληλη συμπεριφορά. Τα φάρμακα νέας γενιάς μπορούν επίσης να επηρεάσουν τα αρνητικά συμπτώματα, όπως η κοινωνική απομόνωση, η στέρηση και η άμβλυνση του συναισθήματος, ειδικά εάν προκαλούνται από τυπικά νευροληπτικά. Η κλοζαπίνη είναι ιδιαίτερα αποτελεσματική στη θεραπεία εχθρικών, επιθετικών ασθενών με ψύχωση. Η επιλογή του θεραπευτικού στόχου επιτρέπει μια πιο ακριβή αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας του φαρμάκου.
2. Η αποτελεσματικότητα ενός νευροληπτικού μπορεί να αξιολογηθεί μόνο αφού έχει συνταγογραφηθεί σε βέλτιστες δόσεις για επαρκώς μεγάλο χρονικό διάστημα. Αυτός ο κανόνας είναι ιδιαίτερα σημαντικό να ακολουθείται πριν από την ένταξη βοηθητικών φαρμάκων στο θεραπευτικό σχήμα. Διαφορετικά, ενδέχεται να προκύψουν στη συνέχεια ανυπέρβλητες δυσκολίες στην επιλογή της βέλτιστης θεραπείας. Τα τυπικά νευροληπτικά συχνά συνταγογραφούνται σε πολύ υψηλή δόση, γεγονός που επηρεάζει αρνητικά την αποτελεσματικότητα της θεραπείας (ακόμα και στην οξεία ψύχωση) λόγω παρενεργειών και χαμηλής συμμόρφωσης του ασθενούς.
3. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι η αιτία της εμφανούς αντίστασης στη θεραπεία μπορεί να είναι η κακή ανοχή στο φάρμακο, η μη τήρηση του θεραπευτικού σχήματος (μη συμμόρφωση). Η ανεπαρκής κοινωνική υποστήριξη ή η έλλειψη ψυχοκοινωνικής βοήθειας μπορεί να δημιουργήσει την εντύπωση αντίστασης στη θεραπεία. Επομένως, πριν αναγνωριστεί ένα συγκεκριμένο φάρμακο ως αναποτελεσματικό, αυτοί οι παράγοντες θα πρέπει να αποκλειστούν. Αν και το θεραπευτικό εύρος δόσης για τα περισσότερα νευροληπτικά δεν έχει καθοριστεί με ακρίβεια, η μέτρηση της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο αίμα μπορεί να είναι χρήσιμη, καθώς βοηθά στον έλεγχο του κατά πόσον ο ασθενής λαμβάνει το φάρμακο τακτικά.
4. Είναι απαραίτητο να αξιολογηθεί με ακρίβεια η αποτελεσματικότητα της μονοθεραπείας με ένα συγκεκριμένο φάρμακο πριν προχωρήσουμε σε συνδυασμό φαρμάκων. Ο γιατρός συχνά προσπαθεί (μερικές φορές υπό εξωτερική πίεση) να επιλέξει μια θεραπεία που θα απαλλάξει γρήγορα τον ασθενή από όλες τις ψυχοπαθολογικές του εκδηλώσεις. Αλλά πρέπει να θυμόμαστε ότι η ικανότητα ενίσχυσης της αποτελεσματικότητας της νευροληπτικής θεραπείας δεν έχει αποδειχθεί για κανένα από τα βοηθητικά μέσα. Η εχθρότητα, η ευερεθιστότητα, η αϋπνία, η απομόνωση μπορεί να είναι συνέπεια της ψύχωσης και μπορούν να υποχωρήσουν μόνο στο πλαίσιο της επιτυχούς αντιψυχωσικής θεραπείας.
5. Η επιλογή του φαρμάκου γίνεται λαμβάνοντας υπόψη τον κίνδυνο εξωπυραμιδικών παρενεργειών. Τα νευροληπτικά νέας γενιάς είναι αποτελεσματικά σε δόσεις που δεν προκαλούν εξωπυραμιδικές επιπλοκές στους περισσότερους ασθενείς. Αυτό επιτρέπει την αποφυγή επίμονων παρενεργειών που αποτελούν την αιτία χαμηλής αποτελεσματικότητας της θεραπείας.
6. Είναι σημαντικό να διατηρείται μια θετική θεραπευτική στάση. Κάθε χρόνο η επιλογή των αντιψυχωσικών φαρμάκων γίνεται ευρύτερη. Είναι απαραίτητο να διατηρηθεί η πεποίθηση του ασθενούς ότι ακόμη και με την πιο σοβαρή ψυχική ασθένεια, θα βρεθεί αποτελεσματική θεραπεία.
7. Είναι απαραίτητο να δοθεί η μέγιστη προσοχή στους κοινωνικοψυχολογικούς παράγοντες, προστατεύοντας τον ασθενή από το άγχος, προωθώντας την επαρκή κατανόηση από τον ασθενή και την οικογένειά του της φύσης της νόσου - αυτό αυξάνει σημαντικά την αποτελεσματικότητα της θεραπείας.

Τα ατυπικά αντιψυχωσικά έχουν διαφορετικό μηχανισμό δράσης από τα τυπικά φάρμακα, επομένως οι γιατροί θα πρέπει να αξιοποιούν στο έπακρο τα ειδικά χαρακτηριστικά δράσης των διαφόρων ομάδων φαρμάκων όταν προσπαθούν να βοηθήσουν ασθενείς που είναι ανθεκτικοί στη θεραπεία. Η κλοζαπίνη είναι επί του παρόντος το μόνο φάρμακο που μπορεί να ξεπεράσει τη θεραπευτική αντοχή. Η αποτελεσματικότητα άλλων φαρμάκων νέας γενιάς στη θεραπεία της σχιζοφρένειας που είναι ανθεκτική στη θεραπεία θα πρέπει να προσδιορίζεται σε καλά σχεδιασμένες, διπλά τυφλές μελέτες με αυστηρά κριτήρια επιλογής ασθενών.

Εξάλειψη των αρνητικών συμπτωμάτων της σχιζοφρένειας

Παρόλο που οι περισσότερες περιπτώσεις αντοχής στη θεραπεία επικεντρώνονται στην επιμονή των θετικών συμπτωμάτων, υπάρχει αυξανόμενη αναγνώριση της σημασίας των προβλημάτων που σχετίζονται με τα επίμονα αρνητικά συμπτώματα. Η κλοζαπίνη και άλλα αντιψυχωσικά νέας γενιάς (ρισπεριδόνη, ολανζαπίνη, κουετιαπίνη) έχουν αποδειχθεί πιο αποτελεσματικά στη μείωση των αρνητικών συμπτωμάτων από τα συμβατικά αντιψυχωσικά σε διπλά τυφλές μελέτες. Ωστόσο, παραμένει ασαφές εάν αυτά τα φάρμακα δρουν άμεσα στα πρωτογενή αρνητικά συμπτώματα της σχιζοφρένειας ή εάν αυτό το αποτέλεσμα οφείλεται στην ανακούφιση άλλων συμπτωμάτων.

[ 102 ], [ 103 ], [ 104 ], [ 105 ]

Θεραπεία συννοσηρών παθήσεων

Κατάθλιψη

Πολλοί ασθενείς με σχιζοφρένεια που λαμβάνουν θεραπεία με τυπικά αντιψυχωσικά αναπτύσσουν επίμονα συμπτώματα κατάθλιψης μετά την έξαρση. Σε αυτές τις περιπτώσεις, είναι απαραίτητο να προσπαθήσουμε να εντοπίσουμε εξωπυραμιδικές παρενέργειες στον ασθενή, να αξιολογήσουμε τη σοβαρότητα των αρνητικών συμπτωμάτων και την αποτελεσματικότητα της θεραπείας. Εάν αποκλειστούν αυτές οι αιτίες καταθλιπτικής διάθεσης, τότε διαγιγνώσκεται «μεταψυχωσική κατάθλιψη» και συνταγογραφούνται αντικαταθλιπτικά. Τα φάρμακα επιλογής σε αυτές τις περιπτώσεις είναι οι επιλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs), καθώς, σε αντίθεση με τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, στερούνται χολινολυτικής δράσης, η οποία μπορεί να περιπλέξει την ανάρρωση και τη φροντίδα του ασθενούς. Επιπλέον, με υπερδοσολογία SSRIs, ο κίνδυνος θανατηφόρου έκβασης είναι χαμηλότερος από ό,τι με τα παραδοσιακά αντικαταθλιπτικά.

[ 106 ], [ 107 ], [ 108 ], [ 109 ], [ 110 ]

Εθισμός

Πολλοί ασθενείς με μακροχρόνια σχιζοφρένεια ή ψυχώσεις τύπου σχιζοφρένειας αναπτύσσουν εθισμό στα ναρκωτικά. Αυτοί οι ασθενείς πρέπει να αναγνωρίζονται και να αντιμετωπίζονται άμεσα. Το πρόγραμμα 12 βημάτων είναι αποτελεσματικό για πολλούς από αυτούς. Είναι σημαντικό να συνδυάζεται με αντιψυχωσικά φάρμακα που βοηθούν στη διατήρηση της ύφεσης στους ασθενείς. Δεδομένου ότι η κατάχρηση ναρκωτικών αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης όψιμης δυσκινησίας, σε αυτούς τους ασθενείς θα πρέπει να συνταγογραφούνται άτυπα νευροληπτικά όποτε είναι δυνατόν.

[ 111 ], [ 112 ]

Ψυχογενής πολυδιψία

Οι ασθενείς με χρόνιες ψυχώσεις συχνά υποφέρουν από ψυχογενή πολυδιψία. Αυτή η διαταραχή φαίνεται να προκύπτει δευτερογενώς λόγω δυσλειτουργίας των μηχανισμών καταστολής της δίψας του εγκεφάλου και συχνά είναι ανθεκτική στη συμπεριφορική θεραπεία. Η ψυχογενής πολυδιψία είναι μια δυνητικά επικίνδυνη επιπλοκή, καθώς μπορεί να οδηγήσει σε νεφρική και καρδιακή δυσλειτουργία. Σε αυτή την περίπτωση, το φάρμακο επιλογής είναι ένα νευροληπτικό με ελάχιστη αντιχολινεργική δράση, όπως η ρισπεριδόνη ή η σερτινδόλη. Εάν αυτό είναι αναποτελεσματικό, μπορεί να συνταγογραφηθεί κλοζαπίνη, η οποία μπορεί να είναι χρήσιμη στη χρόνια ψυχογενή πολυδιψία, μειώνοντας αφενός τα ψυχωτικά συμπτώματα και αφετέρου την κατανάλωση νερού.

Μη συμμόρφωση του ασθενούς με τις οδηγίες του γιατρού (μη συμμόρφωση του ασθενούς)

Οι ασθενείς που πάσχουν από σχιζοφρένεια και σχιζοφρενικές ψυχώσεις για μεγάλο χρονικό διάστημα μπορεί να δυσκολεύονται να ακολουθήσουν τις οδηγίες του γιατρού. Δεδομένου ότι πολλοί από αυτούς δεν είναι σε θέση να αξιολογήσουν επαρκώς την κατάστασή τους, συχνά σταματούν να ακολουθούν τις οδηγίες του γιατρού με την πάροδο του χρόνου. Οι λόγοι για τη μη συμμόρφωση με τις οδηγίες μπορεί να είναι οι παρενέργειες και η απουσία εμφανούς επίδρασης της θεραπείας για τον ασθενή. Εάν υπάρχει υποψία ότι ο ασθενής έχει σταματήσει να ακολουθεί το θεραπευτικό σχήμα, είναι απαραίτητο να υποβληθεί σε ενδελεχή εξέταση για την ανίχνευση ακόμη και ελάχιστων εκδηλώσεων εξωπυραμιδικών διαταραχών και ακαθησίας. Συχνά αυτά τα συμπτώματα, που μόλις γίνονται αντιληπτά κατά την εξέταση, μπορούν να διαταράξουν σημαντικά τον ασθενή. Η ενεργή θεραπεία τους αυξάνει σημαντικά τη συμμόρφωση. Για να αποφευχθεί η ανάπτυξη εξωπυραμιδικών διαταραχών, μπορεί να απαιτηθεί προσεκτική προσαρμογή της δόσης των νευροληπτικών, επιτρέποντας τη διατήρηση της αντιψυχωσικής δράσης, αλλά την ελαχιστοποίηση των παρενεργειών. Μεταξύ των φαρμάκων νέας γενιάς, ο χαμηλότερος κίνδυνος εξωπυραμιδικών επιπλοκών, εκτός από την κλοζαπίνη, είναι χαρακτηριστικό της σερτινδόλης και της κουετιαπίνης. Η ολανζαπίνη και η ρισπεριδόνη μπορεί να προκαλέσουν εξωπυραμιδικές διαταραχές (αν και σε μικρότερο βαθμό από τα τυπικά νευροληπτικά), γεγονός που απαιτεί τακτική παρακολούθηση της κατάστασης του ασθενούς. Συγκεκριμένα, η πιθανότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών επιπλοκών κατά τη χρήση ρισπεριδόνης καθίσταται σημαντική εάν η δόση της υπερβαίνει τα 8 mg/ημέρα.

Εάν οι ασθενείς δεν ακολουθήσουν τις συστάσεις παρά την απουσία παρενεργειών, συνιστάται η συνταγογράφηση ενός φαρμάκου depot. Επί του παρόντος, χρησιμοποιούνται δύο τέτοια φάρμακα - δεκανοϊκή αλοπεριδόλη και δεκανοϊκή φλουφαιναζίνη. Η δεκανοϊκή αλοπεριδόλη συνταγογραφείται σε δόση 25-100 mg ενδομυϊκά μία φορά κάθε 4 εβδομάδες. Αν και η θεραπεία μερικές φορές ξεκινά με υψηλότερη δόση, το φάρμακο είναι καλύτερα ανεκτό εάν η δόση του δεν υπερβαίνει τα 100 mg. Η δεκανοϊκή φλουφαιναζίνη συνταγογραφείται σε δόση 25-50 mg ενδομυϊκά μία φορά κάθε 3-4 εβδομάδες. Όταν χρησιμοποιούνται φάρμακα depot, είναι απαραίτητο να εξεταστεί προσεκτικά ο ασθενής για εξωπυραμιδικές διαταραχές και να προσπαθήσει να βρεθεί η ελάχιστη αποτελεσματική δόση (Schooler, 1996).

Επίμονες παρενέργειες

Εάν ο ασθενής εμφανίσει επίμονη βραδυκινησία ή μυϊκή ακαμψία, η δόση του νευροληπτικού είναι πιθανώς πολύ υψηλή και θα πρέπει να μειωθεί. Εάν τα συμπτώματα επιμένουν μετά τη μείωση της δόσης, το φάρμακο που λαμβάνει ο ασθενής θα πρέπει να αντικατασταθεί με ένα νευροληπτικό διαφορετικής κατηγορίας. Εάν ο ασθενής λαμβάνει θεραπεία με ένα τυπικό νευροληπτικό, συνιστάται η μετάβαση σε ένα από τα άτυπα φάρμακα. Η βραδυκινησία και η μυϊκή ακαμψία μπορεί να υποχωρήσουν εντός λίγων μηνών από τη διακοπή του τυπικού νευροληπτικού, καθώς το φάρμακο συνεχίζει να απελευθερώνεται αργά από την «αποθήκη». Επομένως, είναι σημαντικό να εξηγηθεί στον ασθενή ότι μετά τη μετάβαση σε ένα νέο φάρμακο, η βελτίωση μπορεί να αναμένεται μόνο μετά από αρκετές εβδομάδες.

Ομοίως, εάν η ακαθησία επιμένει, θα πρέπει να γίνει προσπάθεια μείωσης της δόσης του νευροληπτικού που λαμβάνεται, αλλά πρώτα, να διαπιστωθεί εάν υπερβαίνει την ελάχιστη αποτελεσματική δόση. Εάν η ακαθησία επιμένει, η προσθήκη προπρανολόλης ή άλλου βήτα-αναστολέα μπορεί να βοηθήσει. Μερικές φορές είναι λογικό να γίνεται μετάβαση σε ένα αντιψυχωσικό φάρμακο διαφορετικής κατηγορίας, συμπεριλαμβανομένης της μετάβασης από ένα άτυπο νευροληπτικό σε ένα άλλο. Εάν η ακαθησία δεν μπορεί να διορθωθεί με αυτόν τον τρόπο, τότε συνιστάται η συνταγογράφηση κλοζαπίνης.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν νευροληπτικά συχνά αντιμετωπίζουν προβλήματα στη σεξουαλική σφαίρα, για παράδειγμα, παρουσιάζουν έλλειψη λίπανσης ή ανικανότητα. Οι γυναίκες μπορεί να εμφανίσουν αμηνόρροια ή δυσμηνόρροια. Οι άνδρες, καθώς και οι γυναίκες, μπορεί να εμφανίσουν γαλακτόρροια, πόνο και πρήξιμο των μαστικών αδένων. Η μειωμένη στύση και η διαταραχή της λίπανσης, η επώδυνη σεξουαλική επαφή μπορούν επίσης να εξηγηθούν με τη λήψη φαρμάκων με έντονη χολινολυτική δράση - αυτές οι επιπλοκές μπορούν να αντιμετωπιστούν με τη μείωση της δόσης ή τη συνταγογράφηση ενός φαρμάκου με ελάχιστη χολινολυτική δράση. Φάρμακα με έντονες αδρενεργικές ιδιότητες αποκλεισμού μπορούν επίσης να προκαλέσουν διαταραχές στη σεξουαλική σφαίρα. Έτσι, έχουν αναφερθεί διαταραχές εκσπερμάτισης στο πλαίσιο της θεραπείας με θειοριδαζίνη. πιθανώς, το ίδιο μπορεί να προκληθεί και από άλλα νευροληπτικά. Σε τέτοιες περιπτώσεις, ενδείκνυται επίσης μείωση της δόσης του φαρμάκου και, εάν αυτό το μέτρο είναι αναποτελεσματικό, αλλαγή φαρμάκου. Το πρήξιμο και η ευαισθησία των μαστικών αδένων, οι διαταραχές της εμμήνου ρύσεως μπορεί να σχετίζονται με αυξημένα επίπεδα προλακτίνης, τα οποία προκαλούνται από τη λήψη ενός νευροληπτικού που μπλοκάρει αποτελεσματικά τους υποδοχείς ντοπαμίνης. Τέτοιες επιπλοκές παρατηρούνται τόσο με τη χρήση τυπικών νευροληπτικών, ειδικά φαρμάκων υψηλού δυναμικού, όσο και με τη χρήση ρισπεριδόνης. Αν και σε αυτή την περίπτωση η μείωση της δόσης του φαρμάκου μπορεί να βοηθήσει, συχνά είναι απαραίτητο να στραφείτε σε φάρμακο διαφορετικής κατηγορίας.