Θεραπεία της οστεοαρθρίτιδας: Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ)

Το πρώτο ευρέως γνωστό NSAID ήταν το σαλικυλικό οξύ, που συντέθηκε αρχικά το 1874. σύντομα βρέθηκε ότι είναι αποτελεσματική στον ρευματικό πυρετό. Το 1875 χρησιμοποιήθηκε σαλικυλικό νάτριο για τη θεραπεία του ρευματικού πυρετού για πρώτη φορά. Στα μέσα της δεκαετίας του '80 του 19ου αιώνα. το σαλικυλικό νάτριο χρησιμοποιείται ευρέως ως φάρμακο για τη θεραπεία πυρετού διαφόρων προελεύσεων (ελονοσία, τύφος), ρευματικός πυρετός, ρευματοειδής αρθρίτιδα και ουρική αρθρίτιδα. Ένας νέος χημικός, Felix Hoffman, ο οποίος εργάστηκε στη Bayer Company στη Γερμανία, πρόσθεσε μια ακετυλομάδα στο σαλικυλικό οξύ για να βελτιώσει τις οργανοληπτικές του ιδιότητες. Έτσι, περισσότερα από 100 χρόνια, η εταιρεία «Bayer» κυκλοφόρησε για πρώτη φορά στην φαρμακευτική αγορά το φάρμακο ασπιρίνη και σε αυτήν την ημέρα ακετυλοσαλικυλικό οξύ παραμένει ένα από τα καλύτερα φάρμακα πωλήσεις στον κόσμο (πάνω από 45 χιλ. Τόνους ετησίως).

Η ινδομεθακίνη που εμφανίστηκε στη φαρμακευτική αγορά το 1963 ήταν το προϊόν πολλών ετών αναζήτησης νέων αντιφλεγμονωδών παραγόντων. Λίγο μετά την ινδομεθακίνη, δημιουργήθηκαν φάρμακα όπως ιβουπροφαίνη, ναπροξένη και άλλα.

Μετά από περισσότερο από έναν αιώνα μετά την σύνθεση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος και 40 χρόνια από την εισαγωγή της ομάδας ινδομεθακίνης φαρμακευτική αγορά των NSAIDs παραμένει ένα αντικείμενο ενδιαφέροντος και πολύ διαμάχη, κυρίως όσον αφορά τις δράσεις και τις παρενέργειες των μηχανισμών.

Η πρώτη δημοσίευση που αναφέρεται αρνητική επίδραση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος επί της βλεννογόνου μεμβράνης της πεπτικής οδού, εμφανίστηκε το 1938. Σε μια γαστροσκόπηση σε ασθενείς που λαμβάνουν ασπιρίνη βρέθηκαν να διάβρωση και χρόνιων πεπτικών ελκών .. Λίγο αργότερα, άλλες παρενέργειες αυτού του φαρμάκου έχουν περιγραφεί. Η επιτυχής χρήση της ασπιρίνης σε ασθενείς με αρθρίτιδα συνέβαλε στη συγκέντρωση χρημάτων, δεν είναι κατώτερα από την απόδοσή της, αλλά και πιο ασφαλής, ιδιαίτερα σε σχέση με το πεπτικό σύστημα. φάρμακα όπως φαινυλβουταζόνη, η ινδομεθακίνη και φεναμικά έχουν αναπτυχθεί. Ωστόσο, όλοι τους έχουν το ίδιο το ακετυλοσαλικυλικό οξύ, αντιπυρετική, αναλγητική και αντι-φλεγμονώδη δράση, που προκαλούνται παρενέργειες που είναι χαρακτηριστικές της. Όταν διάφορες χημικές ομάδες φαρμάκων έχουν τις ίδιες θεραπευτικές ιδιότητες και χαρακτηρίζονται από τον ίδιο φάσμα των παρενεργειών, είναι προφανές ότι η δραστηριότητά τους σχετίζεται με ένα και το ίδιο βιοχημικό μονοπάτι.

Για αρκετές δεκαετίες, οι φαρμακολόγοι και οι βιοχημικοί αναζητούν έναν μηχανισμό για τη δράση των ΜΣΑΦ. Η επίλυση του προβλήματος προέκυψαν κατά τη διάρκεια της έρευνας προσταγλανδίνης - η ομάδα των βιολογικώς δραστικές ενώσεις απελευθερώνονται από όλους τους ιστούς εκτός ερυθροκύτταρα και σχηματίζεται κάτω από τη δράση του ενζύμου κυκλοοξυγενάσης (COX) για την κινητοποίηση από την κυτταρική μεμβράνη του αραχιδονικού οξέος. JR Vane και οι συνεργάτες του από το Royal College of Surgeons έχουν παρατηρήσει ότι η απελευθέρωση των προσταγλανδινών από τα ευαισθητοποιημένα ινδικά πνευμονικά κύτταρα χοίρου εμποδίζεται από το ακετυλοσαλικυλικό οξύ. Χρησιμοποιώντας το υπερκείμενο του ομογενοποιήματος κυττάρων κατεστραμμένα πνεύμονος ινδικού χοιριδίου ως πηγή της COX, JR Vane et al (1971) βρήκαν μία δοσο-εξαρτώμενη αναστολή του σχηματισμού προσταγλανδίνης υπό τη δράση του σαλικυλικού και ακετυλοσαλικυλικό οξύ και ινδομεθακίνη.

Σε περαιτέρω μελέτες με τη χρήση διαφόρων NSAIDs βρέθηκε ότι όχι μόνο αναστέλλουν την COX, αλλά η δράση τους έναντι της COX συσχετίζεται με αντιφλεγμονώδη δράση. Η καταπίεση του COX και επομένως η καταστολή του σχηματισμού προσταγλανδινών άρχισε να θεωρείται ως ένας ενοποιημένος μηχανισμός για τη δράση των ΜΣΑΦ.

Έτσι, η αναλγητική και αντι-φλεγμονώδη δράση των NSAIDs οφείλεται στην αναστολή της δραστικότητας της COX - ένα ένζυμο κλειδί στο μεταβολισμό του αραχιδονικού οξέος. Το πρώτο βήμα στον φλεγμονώδη καταρράκτη είναι η απελευθέρωση των πολυακόρεστων λιπαρών οξέων (συμπεριλαμβανομένου του αραχιδονικού οξέος) που συνδέονται μέσω δεσμού εστέρα με φωσφολιπίδια γλυκερόλη των κυτταρικών μεμβρανών, με τη δράση της φωσφολιπάσης Α ₂ ή C. ελεύθερου αραχιδονικού οξέος είναι το υπόστρωμα για σύνθετες συνθετάσης ΡΗΝ που αποτελείται από τα δραστικά κέντρα και COX υπεροξειδάση. COX μετατρέπει το αραχιδονικό οξύ σε NRG ₂, η οποία με τη σειρά της μετατρέπεται σε ΡΗΝ ₂ υπό τη δράση υπεροξειδάσης. Έτσι, οι NSAIDs αναστέλλουν τη μετατροπή του αραχιδονικού οξέος σε CBC ₂. Περαιτέρω, το αραχιδονικό οξύ είναι το υπόστρωμα για τις 5- και 12-lipooxigenases κατάλυσης μετατροπή του προς το βιολογικώς δραστικό leikotrieny και gidroksieikozatetraenoikovye οξύ. PG έχουν προ-φλεγμονώδεις ιδιότητες, αυξάνουν την διαπερατότητα των τοιχωμάτων των αιμοφόρων και την απελευθέρωση της βραδυκινίνης.

Η συσσώρευση PG συσχετίζεται με την ένταση της φλεγμονής και της υπεραλγησίας. Είναι γνωστό ότι οποιοσδήποτε περιφερικός πόνος συνδέεται με την αύξηση της ευαισθησίας των εξειδικευμένων νευρώνων - nociceptors, δημιουργώντας ένα σήμα που αναγνωρίζεται ως πόνος. Ένας ισχυρός επαγωγέας ευαισθησίας στον πόνο είναι η PG. Από μόνες τους, δεν είναι συντονιστές του πόνου, είναι μόνο σε θέση να αυξήσουν την ευαισθησία των μη απορροφητών σε διαφορετικά ερεθίσματα. Τα αέρια του θερμοκηπίου φαίνεται να αλλάζουν τους φυσιολογικούς ("σιωπηλοί") αισθητήρες βηματισμού σε μια κατάσταση στην οποία είναι ευκόλως διεγερμένοι από οποιονδήποτε παράγοντα.

Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει η ανακάλυψη δύο ισομορφών, COX-COX-1 και COX-2, που παίζουν διαφορετικό ρόλο στη ρύθμιση της σύνθεσης PG. Με τη δυνατότητα της ύπαρξης των δύο μορφές COX ήταν πρώτα να μιλήσει μετά τη δημοσίευση Masferrer JL et al (1990) τα αποτελέσματα των μελετών της επίδρασης των ΑΘ βακτηριακής σύνθεσης πολυσακχαρίτη από ανθρώπινα μονοκύτταρα εν υάλω. Οι συγγραφείς έδειξαν ότι η δεξαμεθαζόνη παρεμπόδισε την αύξηση της σύνθεσης της PG υπό τη δράση ενός πολυσακχαρίτη, αλλά δεν επηρέασε το βασικό της επίπεδο. Επιπροσθέτως, η παραγωγή καταστολής της δεξαμεθαζόνης της PG συνοδεύτηκε από τη σύνθεση ενός νέου COX. Δύο ισομορφές COX ανακαλύφθηκαν από μοριακούς βιολόγους που μελέτησαν τον νεοπλασματικό μετασχηματισμό των εμβρυονικών κυττάρων κοτόπουλου. Διαπίστωσαν ότι η δομή της επαγόμενης μορφής COX διαφέρει από τη συστατική μορφή και κωδικοποιείται από άλλα γονίδια.

Λειτουργική δραστηριότητα των COX-1 και COX-2

Λειτουργία	ΚΟΓ-1	ΚΟΓ-2
Ομοιοστατική / Φυσιολογική	Κυτταροπροστασία Ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων Νεφρική λειτουργία Διαφοροποίηση των μακροφάγων	Αναπαραγωγή του Νεφρική λειτουργία Αναδιαμόρφωση οστικού ιστού Λειτουργία του παγκρέατος Αγγειακός τόνος Επισκευή ιστών
Παθολογικά	Φλεγμονή	Φλεγμονή Πόνος Πυρετός Παραβίαση του πολλαπλασιασμού

Το COX-1 είναι ένα συστατικό ένζυμο που υπάρχει συνεχώς στα κύτταρα διαφόρων οργάνων και ρυθμίζει τη σύνθεση του PG, που εξασφαλίζει την κανονική λειτουργική δραστηριότητα των κυττάρων. Το επίπεδο δραστηριότητας του COX-1 παραμένει σχετικά σταθερό, ενώ η έκφραση του COX-2 αυξάνεται σε 80 φορές με φλεγμονή. Παρ 'όλα αυτά, υπάρχουν ενδείξεις ότι το COX-1 μπορεί επίσης να παίζει ρόλο στη φλεγμονή και το COX-2 διαδραματίζει πιο πολύπλοκο ρόλο στη ρύθμιση των φυσιολογικών και παθολογικών διεργασιών στο ανθρώπινο σώμα. Τα τελευταία χρόνια έχει μελετηθεί ο ρόλος του COX-2 στην ανάπτυξη όχι μόνο φλεγμονής αλλά και άλλων παθοφυσιολογικών διεργασιών, κυρίως κακοήθων μετασχηματισμών κυττάρων.

Αν και οι δύο ισομορφές του COX έχουν το ίδιο μοριακό βάρος (71kD), μόνο το 60% των αμινοξέων τους είναι ομόλογες. Έχουν επίσης μια διαφορετική εντόπιση στο κύτταρο: COX-1 είναι κυρίως στο κυτταρόπλασμα ή ενδοπλασματικό δίκτυο, ενώ η COX-2 βρίσκεται στην περιπυρηνική και ενδοπλασματικό δίκτυο.

Το COX-2 προκαλεί τη σύνθεση της PG, η οποία προκαλεί φλεγμονή, μιτογένεση, πολλαπλασιασμό των κυττάρων και καταστροφή. Ισχυρός επαγωγέας της COX-2 είναι IL-1, TNF, επιδερμικό και Trom-botsitarny αυξητικούς παράγοντες και άλλοι, ότι είναι. Ε Οι αυτοί βιολογικώς δραστικών παραγόντων, οι οποίοι εμπλέκονται σε φλεγμονή.

Πρόσφατα, εμφανίστηκαν δεδομένα σχετικά με τον σημαντικό ρόλο του COX-2 στην ανάπτυξη της υπεραλγησίας. Σύμφωνα με μια γενικευμένη δεδομένων, COX-2 mRNA είναι ικανή να διεγείρεται στον νωτιαίο μυελό μετά την ανάπτυξη των περιφερικών φλεγμονής. Σύμφωνα με το Ινστιτούτο Ρευματολογίας, μετά από περιφερειακή φλεγμονή στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό αυξημένο επίπεδο GHG πολύ ευαίσθητα σε αναστολή της COX-2. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι η COX-2 - φυσικό (συστατική) έκφραση του ενζύμου στο νωτιαίο Xia mozge.Takim, η COX-2 επάγει όλα τα μέρη της μεταδόσεως ώθηση πόνος είναι ένα τοπικό, νωτιαίο και κεντρική.

Έτσι, τα αποτελέσματα των πρόσφατων μελετών "διαγράφουν" τη σαφή διάκριση μεταξύ COX-1 και COX-2 ως συστατικών και επαγώγιμων, καθώς και φυσιολογικών και παθολογικών ενζύμων. Προφανώς, και οι δύο ισόμορφες μορφές σε ορισμένους ιστούς μπορούν να προκαλέσουν φλεγμονή, ενώ σε άλλες μπορεί να διατηρήσουν την κανονική λειτουργία των κυττάρων.

Σύμφωνα με τα τελευταία δεδομένα, μπορεί να υπάρξει μια άλλη ισομορφή - COX-3. Διερευνώντας τις επιδράσεις των αναστολέων της COX σε εργαστηριακούς αρουραίους με πειραματική πλευρίτιδα εντός 48 ωρών μετά την ερεθιστική ένεση, οι εφευρέτες έχουν ανακαλύψει ότι οι εκλεκτικοί αναστολείς της COX-2 και μη-εκλεκτικούς αναστολείς COX (π.χ., ινδομεθακίνη) εμφανίζουν αντι-φλεγμονώδη δράση στην πρώιμη φλεγμονώδη απόκριση που συμπίπτει με την έκφραση της Πρωτεΐνη COX-2. Ωστόσο, μετά από 6 ώρες εκλεκτικοί αναστολείς της COX-2 σταμάτησε να λειτουργεί, ενώ η μη επιλεκτικό συνέχισε να αποτελέσματος. Την εποχή εκείνη, δεν παρατηρήθηκε έκφραση πρωτεΐνης COX-2. Οι περισσότεροι έκπληξη ήταν το γεγονός ότι μετά από 48 ώρες όταν η φλεγμονώδης διεργασία είναι σχεδόν πλήρως επιλυθεί, έκφραση COX-2 εμφανίστηκε πάλι. Αυτή η πρωτεΐνη COX-2 δεν διεγείρουν την σύνθεση των προ-φλεγμονωδών PGE- ₂ με κανένα πείραμα ex vivo σε εξωγενές αραχιδονικό οξύ, ούτε in vivo. Αντιστρόφως, κατά τη χρονική στιγμή τα προϊόντα που παρατηρούνται ίη νίνο αντι-ΡΟ (CHR ₂ και CHR ₂ ) και ένας εκπρόσωπος της οικογένειας του κυκλοπεντενόνη (ShsohuD ¹²¹⁴ ΡΡ ₂ ).

Αναστολή της νέας COX ισομορφής-εκλεκτικοί και μη εκλεκτικοί αναστολείς της COX-2 στο διάστημα μεταξύ 24 ώρες και 48 ώρες μετά τη χορήγηση του ερεθίσματος είχε ως αποτέλεσμα ότι η φλεγμονή δεν επιλύθηκαν (όπως στην χωρίς θεραπεία ζώα), και επιμένουν. Σύμφωνα DA Willoughby et al (2000) περιγράφεται το φαινόμενο είναι η τρίτη ισομορφή COX - COX-3, η οποία, σε αντίθεση με το πρώτο δύο αιτίες σχηματισμό φλεγμονωδών προστανοειδών.

Έχει αποδειχθεί ότι τα ΜΣΑΦ αναστέλλουν τη δραστικότητα και των δύο ισομορφών του COX, αλλά η αντιφλεγμονώδης δράση τους συνδέεται με την κατάθλιψη της COX-2.

Μετά τη μελέτη της τρισδιάστατης δομής της COX-1 και COX-2 αποδείχθηκε ότι οι ισομορφές διαφέρουν μεταξύ τους κυρίως στο υπόστρωμα ζώνη δομή σύνδεσης - αραχιδονικού οξέος. Ενεργός περιοχή COX-2 μεγαλύτερη από την COX-1 και έχει μια δευτερεύουσα εσωτερική τσέπη που παίζει σημαντικό ρόλο, δεδομένου ότι με την παροχή ενός φαρμακολογικού παράγοντα «ουρά», συμπληρωματικό προς το θύλακα μπορεί να λάβει το φάρμακο, το οποίο τα μεγέθη είναι πολύ μεγάλα για τον πυρήνα COX-1, αλλά το σχήμα αντιστοιχεί στον πυρήνα COX-2.

Τα περισσότερα από τα γνωστά NSAIDs αναστέλλουν πρωτίστως δραστικότητα COX-1, γεγονός που εξηγεί την εμφάνιση επιπλοκών, όπως γαστροπάθεια, η νεφρική λειτουργία, συσσωμάτωση αιμοπεταλίων, εγκεφαλοπάθεια, gepatotoksichnostidr.

παρενέργειες που προκαλούν τα NSAID μπορεί να συμβεί οπουδήποτε παράγονται από NG, πάνω απ 'όλα - στο πεπτικό σύστημα, τα νεφρά, το ήπαρ και το σύστημα του αίματος. Στους ηλικιωμένους, κάποια αλλαγή (μείωση στην παραγωγή υδροχλωρικού οξέος στο κινητικότητος στομάχου του τοιχώματος του στομάχου και του εντέρου, και τη ροή του αίματος σε βάρος βλεννογόνου κύτταρα της, μειωμένη νεφρική ροή πλάσματος, σπειραματική διήθηση, σωληνοειδή λειτουργία? Μείωση στο συνολικό όγκο του νερού στο σώμα, μειώνοντας τα επίπεδα αλβουμίνης σε πλάσμα αίματος? α μείωση της καρδιακής παροχής) συμβάλλουν στον κίνδυνο των παρενεργειών των NSAID. Ταυτόχρονη χορήγηση φαρμάκων αρκετές ομάδες (ιδιαίτερα τα γλυκοκορτικοειδή), παρουσία ταυτόχρονη ασθενειών ( ασθένειες του καρδιαγγειακού συστήματος, των νεφρών, του ήπατος, βρογχικό άσθμα) αυξάνουν επίσης τον κίνδυνο της τοξικότητας των ΜΣΑΦ.

Μελέτες δείχνουν την εμφάνιση των συμπτωμάτων του πεπτικού συστήματος στο 30% των ασθενών που έλαβαν ΜΣΑΦ. Μεταξύ ηλικιωμένους ασθενείς που λαμβάνουν μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, η συχνότητα εισαγωγής σε νοσοκομείο λόγω της ανάπτυξης των πεπτικών ελκών είναι 4 φορές υψηλότερη από ότι σε άτομα της ίδιας ηλικίας που δεν λαμβάνουν ΜΣΑΦ. Σύμφωνα με την αρθρίτιδα, ρευματισμούς, και Γήρανση Πληροφορίες Ιατρικό Σύστημα (ARAMIS), y 733 1000 ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα λήψη ΜΣΑΦ μέσα σε 1 χρόνο, χαρακτηρίζεται από σοβαρές επιπλοκές από το πεπτικό σύστημα. U.S. μεταξύ των ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα και οστεοαρθρίτιδα εγγραφή 16,5 χιλιάδες. Θάνατοι από NSAID, συγκρίσιμες θνησιμότητα AIDS και σημαντικά υψηλότερη από τη θνησιμότητα από λέμφωμα Hodgkin, καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, το πολλαπλό μυέλωμα, ή βρογχικό άσθμα. Filed μια μετα-ανάλυση των 16 ελεγχόμενες μελέτες βρέθηκε ότι ο σχετικός κίνδυνος εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών (εκείνα που οδηγούν σε νοσηλεία ή θάνατο) εκ μέρους του πεπτικού σωλήνα σε ασθενείς που λαμβάνουν ΜΣΑΦ, ήταν σε Ζ-φορές υψηλότερη από το δρόμο, δεν λήψη ΜΣΑΦ. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα αυτής της μετα-ανάλυσης, οι παράγοντες κινδύνου σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν ηλικίας άνω των 60 ετών, η νόσος του πεπτικού συστήματος (γαστρίτιδα, πεπτικό έλκος) στην ιστορία, η θεραπεία με κορτικοστεροειδή? το υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών από την πλευρά του πεπτικού συστήματος, επισημαίνεται με τους πρώτους τρεις μήνες της θεραπείας.

Ανεπιθύμητες ενέργειες των ΜΣΑΦ

Δυσμενείς επιπτώσεις από την πεπτική οδό λειτουργική διαταραχή περιλαμβάνουν, οισοφαγίτιδα, οισοφαγική στένωση, γαστρίτιδα, γαστρικό βλεννογόνου διάβρωση, εξέλκωση, διάτρηση, γαστρεντερική αιμορραγία και θάνατο. Εκτός από τις γνωστές επιδράσεις των ΜΣΑΦ στο γαστρικό βλεννογόνο και δωδεκαδακτυλικό έλκος, υπάρχουν αυξανόμενα στοιχεία της ανάπτυξης των παρενεργειών επί της βλεννογόνου μεμβράνης και των δύο λεπτό και παχύ έντερο. Περιγράφεται NSAID επαγόμενη εντεροπάθεια, συνοδεύεται από το σχηματισμό στενωμάτων στο μικρό και παχύ έντερο, έλκη, διατρήσεις, λάχνης ατροφία του βλεννογόνου. Ο SE Gabriel et al. (1991) περιγράφει διαταραχή της διαπερατότητας των εντερικών τοιχωμάτων σε ασθενείς που λαμβάνουν ΜΣΑΦ.

Σύμφωνα με τις ενδοσκοπικές μελέτες, τα ΜΣΑΦ μπορεί να προκαλέσουν διάβρωση και αιμορραγία στο στρώμα υποβλεννογόνια σε οποιοδήποτε τμήμα του πεπτικού σωλήνα, αλλά είναι πιο συχνά στο στομάχι και το τμήμα άντρο prepiloricheskom. Στις περισσότερες περιπτώσεις, οι διαβρωτικές και ελκώδεις επιπλοκές της θεραπείας με ΜΣΑΦ είναι ασυμπτωματικές.

Πρόσφατα, σε αρκετές μελέτες έχει διαπιστωθεί ότι μόνο η αναστολή του COX-1 δεν μπορεί να εξηγήσει τον μηχανισμό σχηματισμού ελκών που προκαλούνται από NSAID. Σημαντικές άμεσες βλαβερές επιδράσεις των ΜΣΑΦ στο γαστρικό βλεννογόνο κύτταρα με βλάβες στο μιτοχόνδρια και μειωμένη οξειδωτική φωσφορυλίωση, η οποία με τη σειρά παραβιάζει τις διεργασίες ενέργεια στο κύτταρο. Είναι πιθανό ότι ο σχηματισμός των ελκών απαιτεί την ύπαρξη δύο παραγόντων - καταστολή της COX-1 και διαταραχή της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης. Επομένως, πιθανώς η φλουρμπιπροφένη και η ναβουμετόνη - φάρμακα που δεν παραβιάζουν την οξειδωτική φωσφορυλίωση, είναι καλύτερα ανεκτά σε σύγκριση με άλλα μη εκλεκτικά ΜΣΑΦ.

Με τη συνεχή χρήση των ΜΣΑΦ, η ανάπτυξη των παρενεργειών εξαρτάται από τη δοσολογία και τη διάρκεια της θεραπείας. Η εισαγωγή των ΜΣΑΦ για 3 μήνες προκαλεί παρενέργειες από την πλευρά του πεπτικού συστήματος σε 1-2% των ασθενών, κατά τη διάρκεια του έτους - σε 2-5%.

Επί του παρόντος, συζητείται ο πιθανός ρόλος του Helicobacter pylori στην ανάπτυξη παρενεργειών που προκαλούνται από ΜΣΑΦ από το πεπτικό σύστημα. Είναι γνωστό ότι το 95% των ασθενών με πεπτικό δωδεκαδακτυλικό έλκος μολυνθεί με Helicobacter pylori, ενώ στις περισσότερες περιπτώσεις, παρενέργειες που προκαλούν τα NSAID αναπτύσσονται στο γαστρικό βλεννογόνο, όπου η λοίμωξη είναι 60-80%. Επιπλέον, ο μηχανισμός βλάβης του βλεννογόνου της πεπτικής οδού Helicobacter pylori δεν σχετίζεται με τη σύνθεση του PG. Παρ 'όλα αυτά, υπάρχουν ενδείξεις ότι τα ΜΣΑΦ έχουν κάποιο ρόλο στην υποτροπή των ελκών, έτσι ώστε οι ασθενείς με πεπτικό έλκος ιστορία διατρέχουν τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών με τη θεραπεία με ΜΣΑΦ. Επί του παρόντος δεν είναι γνωστό κατά πόσον η εξάλειψη του Helicobacter / ry / ori μειώνει τον κίνδυνο παρενεργειών από το πεπτικό σύστημα σε ασθενείς που λαμβάνουν ΜΣΑΦ.

ΜΣΑΦ μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες στα νεφρά συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας / προνεφρικής αζωθαιμία, νεφρική αγγειοσυστολή, αλλεργική διάμεση νεφρίτιδα, νεφρωσικό σύνδρομο, υπερκαλιαιμική / giporeninemichesky gipoaldosteronizm, κατακράτηση νατρίου και ύδατος, και την αντίσταση σε θεραπεία με διουρητικά, υπονατριαιμία. Ωστόσο, επιδημιολογικά δεδομένα μελέτες δείχνουν χαμηλό κίνδυνο για νεφρική δυσλειτουργία μέσω της δράσης των ΜΣΑΦ.

Παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών από τους νεφρούς σε ασθενείς που λαμβάνουν ΜΣΑΦ.

• Παρουσία παθολογίας των νεφρών
• Σακχαρώδης διαβήτης
• Αρτηριακή υπέρταση
• Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια
• Κίρρωση του ήπατος
• Μείωση του όγκου του κυκλοφορικού αίματος (διουρητικά, εφίδρωση)

Η νεφροτοξικότητα των ΜΣΑΦ πραγματοποιείται με δύο μηχανισμούς - καταστολή της σύνθεσης της PG και ιδιοσυγκρασία στα ΜΣΑΦ. Σε κανονική διάχυση, τα νεφρά δεν παράγουν GHG, επομένως δεν υπάρχουν παρενέργειες όταν χρησιμοποιούνται NSAIDs. Μειωμένη νεφρική αιμάτωση (με CKD και CHF, αφυδάτωση, ηπατική νόσο, στους ηλικιωμένους) που συνοδεύεται από την παραγωγή των PGE ₂ και ΡΡ ₂. Αυτά τα PGs επάγουν τοπική αγγειοδιαστολή για να διατηρήσουν τη φυσιολογική ροή του αίματος σπειραματικά και επίσης να διεγείρουν τη διούρηση, τη νατριουρία και την απελευθέρωση ρενίνης. Εάν ένας ασθενής παίρνει ένα NSAID, έχει μειωμένη νεφρική ροή του αίματος και σπειραματικής διήθησης αυξημένη έκκριση της αντιδιουρητικής ορμόνης συμβαίνει χλωριδίου και ύδατος με κατακράτηση νατρίου, αναστέλλουν την απελευθέρωση ρενίνης. Υπάρχει κατάσταση γλοπινεγνημικής υποαλλοντερσονίνης, πιθανώς η ανάπτυξη οξείας νεφρικής ανεπάρκειας. Η αναστολή της COX ΜΣΑΦ μπορεί επίσης να προκαλέσει υπερκαλιαιμία, ειδικά σε ασθενείς με συνυπάρχουσες νόσους, ιδιαίτερα του διαβήτη, καθώς και τις συνέπειες ισοπέδωση της διουρητικής και αντιυπερτασικής θεραπείας.

Η αλλεργική διάμεση νεφρίτιδα είναι μια εκδήλωση της ιδιοσυγκρασίας στα ΜΣΑΦ συνοδεύεται από πυρετό, εξάνθημα και ηωσινοφιλία εμφανίζεται μετά από 1-2 εβδομάδες μετά nachalaterapii ΜΣΑΦ και υποβάλλεται σε αντίστροφη ανάπτυξη σε ακύρωση τους. Άλλες εκδηλώσεις της ιδιοσυγκρασίας στα ΜΣΑΦ περιλαμβάνουν λιποειδή νέφρωση και θηλώδη νέκρωση.

Παρά το γεγονός ότι η ηπατοτοξικότητα είναι μια σπάνια εκδήλωση της δυσανεξίας στη ΜΣΑΦ, η επίπτωση αυτής της παρενέργειας ποικίλλει ανάλογα με τη χρήση διαφορετικών φαρμάκων αυτής της ομάδας. Ετσι, βλάβη στο ήπαρ κατά τη λήψη ακετυλοσαλικυλικού οξέος εξαρτάται από τη δόση του φαρμάκου και της νόσου - σε συστηματικό ερυθηματώδη λύκο και νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα ηπατοτοξικότητα αναπτύσσεται συχνότερα από ό, τι σε άλλες ασθένειες. Ηπατοπάθεια που προκαλείται από τη λήψη ασπιρίνης, συχνά ασυμπτωματική, σπάνια οδηγεί στην ανάπτυξη χρόνιας ηπατικής ανεπάρκειας και πολύ σπάνια - θάνατο.

[1], [2], [3], [4]

Τύποι προκαλούμενες από NSAID ηπατική βλάβη

Ηπατοκυτταρική	Cholestatic	Μικτή
Ακετυλοσαλικυλικό οξύ Diclofenac Ιβουπροφαίνη	Benoxaprofen Ναμπούκο	Sulindak Πυροξυκαμ Naproxen

Επιπλέον, υπήρχαν δεδομένα για ηπατική βλάβη με νιμεσουλίδη.

Η πλειοψηφία των ασθενών που λαμβάνουν φάρμακα αυτής της κατηγορίας, αναφέρεται σε μια ομάδα ηλικιωμένων ανθρώπων που έχουν ανάγκη από σταθερή την πρόληψη των οξέων καρδιαγγειακών συμβάντων. Με βάση την ανάλυση 181441 ιστορίες WA Ray et al (2002) έχουν καταλήξει στο συμπέρασμα ότι, παρά το συνδυασμένο αποκλεισμού COX-1 και COX-2, μη εκλεκτικό ΜΣΑΦ δεν ασκούν καρδιοπροστατευτική δράση (σε αντίθεση με ασπιρίνη χαμηλής δόσης), έτσι ώστε μπορούν να συνταγογραφηθούν μαζί με ακετυλοσαλικυλικό οξύ. Έτσι, η ιβουπροφένη δεσμεύει το ανασταλτικό αποτέλεσμα της χαμηλής δόσης ακετυλοσαλικυλικού οξέος για την απελευθέρωση της θρομβοξάνης και συσσωμάτωσης αιμοπεταλίων, και ένα δικλοφενάκη δρα αργά έχει καθυστερήσει και συνεπώς παρόμοιες επιδράσεις σε συνδυασμό με ακετυλοσαλικυλικό οξύ καλύτερη. Ταυτόχρονα, διαπίστωσε ότι κοξίμπες και η ακεταμινοφαίνη δεν ανταγωνίζονται με ακετυλοσαλικυλικό οξύ σε χαμηλές δόσεις κατά τη λειτουργία επιμερισμού. Ωστόσο, ακετυλοσαλικυλικό οξύ μπορεί να υποβαθμίσει το ανεκτικότητα NSAID, όπως καταδεικνύεται στην τάξη μελέτης. Έτσι, κατά την επιλογή των ΜΣΑΦ ασθενή που λαμβάνει ακετυλοσαλικυλικό οξύ σε χαμηλές δόσεις, είναι αναγκαίο να εξεταστεί η φύση της αλληλεπίδρασης τους.

Τα ΜΣΑΦ προκαλούν παρενέργειες στο ήπαρ

Πολύ σπάνια	Ιβουπροφαίνη
	Ινδομετακίνη
	Naproxen
	Οξαπροζίνη
	Πυροξυκαμ
Σπάνια	Diclofenac
	Fenilbutazon
	Sulindak

Τα τελευταία χρόνια, έχει γίνει επιτακτική στην αλληλεπίδραση των ΜΣΑΦ και των αντιυπερτασικών φαρμάκων, καθώς και η χρήση των ΜΣΑΦ σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση. Είναι γνωστό ότι σε σχέση με την καταστολή του COX-1 που απαιτείται για να διατηρηθεί πολλές φυσιολογικές λειτουργίες συμπεριλαμβανομένης της νεφρικής ροής του αίματος, τα ΜΣΑΦ μπορεί να εξουδετερώσει την επίδραση πολλών αντιυπερτασικών παραγόντων, ιδιαίτερα με αναστολείς ACE και β-αδρενεργικών αποκλειστών. Επιπλέον, η επίδραση των ειδικών αναστολέων της COX-2 στο καρδιαγγειακό σύστημα είναι ελάχιστα κατανοητή. Σε μια τυχαιοποιημένη συγκριτική μελέτη, η χρήση της celecoxib (200 mg / ημέρα) και ροφεκοξίμπη (25 mg / ημέρα) σε περισσότερους από 800 ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα που λαμβάνουν αντιυπερτασική θεραπεία για ιδιοπαθή υπέρταση, Α Welton et al (2001) βρήκαν ότι η συστολική πίεση του αίματος αυξήθηκε σε 17% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ροφεκοξίμπη και σελεκοξίμπη λαμβάνοντας 11%, και διαστολική αρτηριακή πίεση - σε 2,3 και 1,5%, αντίστοιχα. Μετά από 6 εβδομάδες θεραπείας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ροφεκοξίμπη, συστολική αρτηριακή πίεση αυξήθηκε κατά μέσο όρο 2,5 mm Hg. Art. σε σύγκριση με την αρχική, και στην ομάδα των ασθενών που λάμβαναν celecoxib, μειώθηκε ακόμη και κατά 0,5 mm Hg. Art. Οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα σχετικά με τη συμβατότητα των κοξίμπες και των αντιυπερτασικών φαρμάκων, αλλά celecoxib ανοχή ήταν καλύτερη - Σύνδρομο λιγότερο ανεπτυγμένες οίδημα και αποσταθεροποίηση της αρτηριακής πίεσης. Σχεδόν το ήμισυ των ασθενών και στις δύο ομάδες φαρμάκων που παρασκευάζονται αριθμού διουρητικά υποτασικό, αναστολείς ACE, ανταγωνιστές ασβεστίου, αναστολείς βήτα-αδρενοϋποδοχέων σε μονοθεραπεία, οι υπόλοιποι ασθενείς σε κάθε ομάδα (48,5 και 44,9%, αντίστοιχα - celecoxib και rofecoxib) και θεραπεία συνδυασμού περισσότερο από το ένα τρίτο (37,9 και 37,1%) σε κάθε ομάδα - ακετυλοσαλικυλικό οξύ σε χαμηλές δόσεις. Έτσι, τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης δείχνουν συμβατότητα των ειδικών COX-2 αναστολείς ροφεκοξίμπη και σελεκοξίμπη με διάφορα αντιυπερτασικά φάρμακα, ή συνδυασμοί αυτών, καθώς και ένα συνδυασμό με ακετυλοσαλικυλικό οξύ, με την παρουσία του κινδύνου θρόμβωσης.

Εκτός από τη διαμεσολαβούμενη PG, τα NSAIDs έχουν επίσης και άλλα αποτελέσματα που δεν σχετίζονται με PG και COX. Μεταξύ αυτών - άμεση επίδραση σε διάφορες διεργασίες σε κύτταρα και κυτταρικές μεμβράνες. Έτσι, τα NSAIDs αναστέλλουν την ενεργοποίηση και χημειοταξία των ουδετερόφιλων κοκκιοκυττάρων, μειώνουν την παραγωγή ελεύθερων ριζών οξυγόνου σε αυτά. Ως λιπόφιλες ουσίες, τα ΜΣΑΦ είναι ενσωματωμένα στη λιπιδική διπλοστοιβάδα των κυτταρικών μεμβρανών και, επομένως, αποτρέποντας την αλληλεπίδραση μεταξύ των πρωτεϊνών, αναστέλλουν τη μετάδοση σήματος. Ορισμένα ΜΣΑΦ in vitro αναστέλλουν την είσοδο των φαγοκυττάρων στη ζώνη φλεγμονής.

Μαζί με την αναστολή της σύνθεσης PG, υπάρχει ένδειξη άλλων μηχανισμών της αναλγητικής δραστικότητας του NSAIDs. Περιλαμβάνουν: κεντρική opioidnopodobnoe αντιεπώδυνη δράση: αποκλεισμός του NMDA-petseptorov (αυξημένη σύνθεση kinureninovoy οξύ), αλλάζει τη διάπλαση και την υπομονάδα Ο-πρωτεΐνη, η αναστολή των σημάτων του πόνου προσαγωγών (νευροκινινών, γλουταμικό οξύ), αυξημένα επίπεδα της 5-υδροξυτρυπταμίνης. Η ύπαρξη του PG-ανεξάρτητου μηχανισμού από έμμεσες ενδείξεις δεδομένων διαστάσεως μεταξύ αντι-φλεγμονώδη (COX-εξαρτώμενο) και αναλγητική (υποδοχής ερεθισμάτων πόνου) επιδράσεις των ΜΣΑΦ.

Ταξινόμηση των ΜΣΑΦ

Ορισμένα ΜΣΑΦ επηρεάζουν τη σύνθεση πρωτεογλυκανών από χονδροκύτταρα in vitro. Οι JT Dinger και Μ. Parker (1997) πρότειναν την ταξινόμηση των ΜΣΑΦ με βάση την επίδρασή τους in vitro στη σύνθεση συστατικών μήτρας χόνδρου στην οστεοαρθρίτιδα:

ανασταλτικό:

• ινδομεθακίνη,
• naproxen,
• ιβουπροφαίνη,
• nimesulide,

ουδέτερο:

• πυροξυκυκλίνη,
• οζίδια,

τόνωση:

• tenidap,
• ακεκλοφενάκη.

Ωστόσο, η παρεκβολή των αποτελεσμάτων τέτοιων μελετών στο ανθρώπινο σώμα είναι αμφισβητήσιμη. GJ Carrol et al (1992) διεξήχθη μηνιαία κοινή αναρρόφηση υγρού από το γόνατο σε 20 ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα που λάμβαναν πιροξικάμη, και έδειξαν μία ελαφρά μείωση στη συγκέντρωση της θειικής κερατάνης. Παρά το γεγονός ότι τα αποτελέσματα που ελήφθησαν μπορεί να υποδηλώνουν μείωση του καταβολισμού των πρωτεογλυκανών, όπως τονίζουν οι συγγραφείς, είναι δυνατές και άλλες ερμηνείες.

Τα σαλικυλικά αναστέλλουν τη δράση της φωσφολιπάσης C σε μακροφάγα. Μερικά NSAIDs in vitro αναστέλλουν την παραγωγή ρευματοειδών παραγόντων, αναστέλλουν την προσκόλληση ουδετερόφιλων σε ενδοθηλιακά κύτταρα και μειώνουν την έκφραση Ε-σελεκτίνης, αναστέλλοντας έτσι την μετανάστευση κοκκιοκυττάρων στην περιοχή της φλεγμονής.

Ένα άλλο σημαντικό μη-ΑΘ βιολογική επίδραση των ΜΣΑΦ είναι η επίδραση επί του μεταβολισμού νιτρικού οξειδίου. Έτσι, NSAIDs αναστέλλουν NF-kV-εξαρτώμενης μεταγραφής, οδηγώντας σε απόφραξη της επαγώγιμης ΝΟ-συνθάσης. Τελευταία επάγεται από προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες, παράγει μεγάλες ποσότητες ΝΟ, οδηγώντας σε αυξημένη σημάδια της φλεγμονής -. Υπεραιμία, αυξημένη αγγειακή διαπερατότητα, κλπ ακετυλοσαλικυλικό οξύ σε θεραπευτικές δόσεις αναστέλλει την έκφραση της επαγώγιμης ΝΟ-συνθάσης και μετέπειτα παραγωγή του ΝΟ.

Έτσι, ανάλογα με τη φύση του αποκλεισμού του COX, τα ΜΣΑΦ διαιρούνται σε εκλεκτικούς και μη-εκλεκτικούς αναστολείς COX. Οι επιλεκτικοί αναστολείς της COX-2 έχουν μικρότερο φάσμα παρενεργειών και καλύτερη ανεκτικότητα. Σχετική NSAIDs εκλεκτικότητα για κάθε ισομερές ορίζεται ως ο λόγος της COX-2 / COX-1 και 1C υπολογίζεται από τον δείκτη ₅₀ του φαρμάκου και για τις δύο ισομορφές που εκφράζει την συγκέντρωση του φαρμάκου η οποία αναστέλλει τη σύνθεση PG κατά 50%. Ο συντελεστής επιλεκτικότητας κάτω από 1 υποδεικνύει σχετική εκλεκτικότητα προς COX-2, ενώ ο συντελεστής άνω του 1 είναι σχετική εκλεκτικότητα προς COX-1.

Ταξινόμηση των ΜΣΑΦ ανάλογα με την ικανότητά τους να παρεμποδίζουν επιλεκτικά τη δραστηριότητα του COX-1 ή του COX-2

Επιλεκτικοί αναστολείς της COX-1	Αναστολείς COX-1 και COX-2	Επιλεκτικοί αναστολείς της COX-2	Πολύ επιλεκτικοί αναστολείς COX-2
Ακετυλοσαλικυλικό οξύ σε χαμηλές δόσεις	Τα περισσότερα ΜΣΑΦ	Μελοξικάμη Ναμπούκο Eto-dolac Νιμεσουλίδη	Celecoxib Rofokoksik Φλοσουλίδη

Για να προσδιοριστεί η COX-εκλεκτικότητα των NSAIDs, χρησιμοποιούνται διάφορα πειραματικά μοντέλα. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η άμεση μελέτες σύγκρισης ΜΣΑΦ εκλεκτικότητα που λαμβάνονται σε διαφορετικά εργαστήρια δεν είναι δυνατόν, δεδομένου ότι 1C δείκτες ₅₀ και η αναλογία των COX-2 / COX-1 είναι πολύ ποικίλη ακόμα και όταν χρησιμοποιούν την ίδια μεθοδολογία. Αυτή η μεταβλητότητα μπορεί να εξαρτάται από τον τύπο των κυττάρων που χρησιμοποιούνται ως πρότυπο, όπως το παρασκεύασμα ενζύμου, το χρόνο της επώασης με ΜΣΑΦ μέθοδο επαγωγής COX-2 περιεκτικότητα σε πρωτεΐνη στο μέσο καλλιέργειας και άλλοι. Έτσι, για παράδειγμα, ναμπουμετόνη παρουσιάζει COX-2-επιλεκτικές ιδιότητες στο μοντέλο χρησιμοποιώντας μικροσωμικές μεμβράνες ποντικού ένζυμο, αλλά COX-2-επιλεκτικότητα δεν είναι αρκετή για να εμφανιστεί το ανθρώπινο ένζυμο σε μοντέλα κυττάρου ή μικροσωμικές μεμβράνες ή κυττάρων στο ανθρώπινο αίμα ex νίνο (Patrignani Ρ etal., 1994).

Έτσι, για να αξιολογηθεί σωστά η εκλεκτικότητα των ΜΣΑΦ, είναι απαραίτητο να επιβεβαιωθούν τα αποτελέσματα σε διάφορα μοντέλα. Τα πιο αποκαλυπτικά ήταν μελέτες που χρησιμοποιούν ανθρώπινα κύτταρα αίματος. Αν και η απόλυτη τιμή μπορεί να ποικίλει, η σειρά της αναλογίας COX-2 / COX-1 είναι γενικά η ίδια όταν οι ενώσεις εξετάζονται με διάφορους τρόπους.

Οι μη επιλεκτικοί αναστολείς COX δεν έχουν χάσει τη συνάφεια τους λόγω της υψηλής αντιφλεγμονώδους δράσης τους, της έντονης αναλγητικής δράσης, αλλά η χρήση τους συνδέεται με μεγαλύτερη πιθανότητα εμφάνισης παρενεργειών.

Υπάρχουν αρκετές δεκάδες NSAIDs, παρόμοιες σε χημικές, φαρμακολογικές ιδιότητες και μηχανισμό δράσης.

Μέχρι σήμερα, δεν υπάρχει σαφής απόδειξη της ανωτερότητας ενός ΜΣΑΦ έναντι άλλου στην αποτελεσματικότητα. Ακόμη και αν, σύμφωνα με την πολυκεντρική μελέτη, αποκαλύπτονται τα πλεονεκτήματα του φαρμάκου αυτής της ομάδας, αυτό συχνά δεν επιβεβαιώνεται στην συνήθη κλινική πρακτική. Ωστόσο, είναι ρεαλιστικό να αξιολογηθεί και να συγκριθεί η ανεκτικότητα των ΜΣΑΦ. Η ασφάλεια είναι το κύριο χαρακτηριστικό με το οποίο διαφέρουν τα φάρμακα αυτής της ομάδας.

Η Μελέτη LINK Σε μία πολυκεντρική μελέτη κατέδειξε ότι η μακροχρόνια χρήση της ινδομεθακίνης σε μια 2-πλάσια αυξημένη απώλεια αρθρικού χόνδρου σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η ηπατοτοξικότητα παρατηρείται συχνότερα με τη θεραπεία με δικλοφαινάκη. Η άσηπτη μηνιγγίτιδα είναι μια σπάνια αλλά σοβαρή παράπλευρη αντίδραση στη λήψη ιβουπροφαίνης και σουλινδάκ. Η κυστίτιδα είναι μια επιπλοκή που παρατηρείται με το τιαπροφανικό οξύ. Η κυψελίτιδα μπορεί να προκληθεί από τη ναπροξένη, η ινδομεθακίνη προκαλεί υπνηλία. Μεταβολές στη σύνθεση του αίματος, καθώς και διάφορα δερματικά εξανθήματα μπορεί μερικές φορές να συμβούν όταν ληφθούν όλα τα NSAIDs. Filed Ν Bateman (1994), μεταξύ των μη-εκλεκτικοί NSAIDs είναι ασφαλή ιβουπροφαίνη και η δικλοφενάκη, και το πιο τοξικό - πιροξικάμη και η αζαπροπαζόνη. Ωστόσο, ο D. Henry και οι συν-συγγραφείς (1996) διαπίστωσαν ότι η ανεκτικότητα της ιβουπροφαίνης σε υψηλές δόσεις δεν διαφέρει από αυτή της ναπροξένης και της ινδομεθακίνης. Ταυτόχρονα, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια των παραγώγων του προπιονικού οξέος αποτέλεσε τη βάση για την απελευθέρωση της OTC σκευασμάτων αυτών των φαρμάκων (ιβουπροφένη, κετοπροφένη και ναπροξένη), τα οποία χρησιμοποιούνται ευρέως για την ανακούφιση του πόνου διαφόρων αιτιολογιών.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Ταξινόμηση των ΜΣΑΦ με χημική δομή

I. Παράγωγα οξέων
Αρυλοκαρβοξυλικά οξέα
Α. Παράγωγα σαλικυλικού οξέος (σαλικυλικά)	Β. Τα παράγωγα του ανθρανιλικού οξέος (φαιναμικά)
Ακετυλοσαλικυλικό οξύ	Φλουφαιναμικό οξύ
Diflunisal	Μεφεναμικό οξύ
Τρισαλικυλικό	ΜΕΚΛΟΦΕΝΑΜΙΚΟ ΟΞΥ
Benorilat	Νιφλουμινικό οξύ
Σαλικυλικό νάτριο	Τοξικό οξύ
Αρυλαλκανοϊκά οξέα
Α. Παράγωγα του αρυλοξικού οξέος	Β. Παράγωγα ετεροαρυλοξικού οξέος
Diclofenac	τολμετίνη
Fenklofenak	Zomepirak
Αλκλοφενάκη	Klooperak
Fentianzac	Ketorolac
Β. Παράγωγα ινδόλης / ινδολοξικού οξέος	Δ. Παράγωγα αρυλοπροπιονικού οξέος
Ινδομετακίνη	Ιβουπροφαίνη
Sulindak	Flurbiprofen
Eto-dolac	Κετοπροφένη
Acemetacin	Naproxen
	Φενωπροφαίνη
	Fenbufen
	σουπροφένη
	Ινδοπροφαίνη
	Οξύ τιαπροφενικό
	Pirprofen
Ενολικά οξέα
Α. Παράγωγα πυραζολόνης των πυραζολιδινοδιόντων)	Β. Οξυκάμυ
Fenilbutazon	Πυροξυκαμ
Oxford Watch	Σουδοξικάμη
Αζαπροπαζόνη	Μελοξικάμη
Feprazone	Feprazone
II. Παράγωγα μη-οξέος
Flurprovvazone	Prokvazon
Φλουμιζόλη	Ταταραμίδιο
Tinoridin	Bufexamac
Kolhitsin	Epirizol
Ναμπούκο	Νιμεσουλίδη
III. Συνδυασμένα παρασκευάσματα
Diclofenac + μισοπροστόλη
Φαινυλοβουταζόνη + δεξαμεθαζόνη και άλλα.

Λόγω των σοβαρών παρενεργειών του πεπτικού συστήματος που προκαλούνται από μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα εξαρτώνται από τη δόση του φαρμάκου, συνταγογραφήσει COX-μη-εκλεκτικούς ασθενή ΜΣΑΦ με οστεοαρθρίτιδα για την ανακούφιση του πόνου θα πρέπει να είναι χαμηλή, δηλ. Ε «Αναλγητική» δόση, η οποία μπορεί να αυξηθεί σε «αντι-φλεγμονώδη ", Αν η πρώτη αποδείχθηκε αναποτελεσματική. Οι ασθενείς που κινδυνεύουν με μη-εκλεκτικά NSAIDs της COX, ακόμα και σε χαμηλές δόσεις, θα πρέπει να συνταγογραφούνται σε συνδυασμό με γαστροπροστατευτικά.

Οι 6-μηνών ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική ΒΛΕΝΝΟΓΟΝΟΣ μελέτη (Misoprostol Έλκος Επιπλοκές Αποτελέσματα Αξιολόγηση της Ασφάλειας) προσθήκη συνθετικών ανάλογος μισοπροστόλη ΑΘ (800 ug / ημέρα) έως NSAID οδήγησε σε χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης σοβαρών παρενεργειών από το πεπτικό σύστημα σε 40% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Την ίδια στιγμή, παρά το μεγάλο αριθμό των ασθενών που εξετάστηκαν (περίπου 9000 χιλιάδες.), Μείωση με μισοπροστόλης κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών έφθασε σχεδόν στατιστική σημαντικότητα (p = 0,049). Επιπλέον, η χρήση της μισοπροστόλης συσχετίστηκε με άλλες παρενέργειες που σχετίζονται με τη δόση, ιδιαίτερα με διάρροια. Misoprostol σε μια δόση των 400 mg / ημέρα είναι καλύτερα ανεκτή από 800 mcg / ημέρα, αλλά σύμφωνα fibrogastroskopii προκαλεί μικρότερη γαστροπροστατευτικού αποτέλεσμα.

Ως εναλλακτική λύση, είναι σκόπιμο να γίνεται χρήση ανταγωνιστών μισοπροστόλης H ₂ υποδοχέα (π.χ., φαμοτιδίνη) αναστολείς ή αναστολέα αντλίας πρωτονίων (π.χ. ομεπραζόλη). Αμφότερες οι ομάδες φαρμάκων έχουν δείξει αποτελεσματικότητα στη θεραπεία και την προφύλαξη των NSAID-indutsirovannyhyazv σε μελέτες χρησιμοποιώντας fibrogastroskopii. Ωστόσο, σε συνήθεις θεραπευτικές δόσεις H ₂ -ανταγωνιστές ήταν λιγότερο αποτελεσματική από μισοπροστόλη, ομεπραζόλη, ενώ δεν ήταν κατώτερες επιδόσεις στη θεραπεία των NSAID που προκαλείται έλκη, διακρίνεται καλύτερη ανεκτικότητα και χαρακτηρίζεται από ένα χαμηλότερο ποσοστό υποτροπής.

Η μελοξικάμη είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας της COX-2. Η ασφάλεια της μελοξικάμης in vivo και η αποτελεσματικότητά της σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα σημειώνεται σε πολλές δημοσιεύσεις.

Το κύριο καθήκον της πολυκεντρική, προοπτική, διπλή-τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη μελοξικάμη μεγάλης κλίμακας Διεθνούς Αξιολόγησης της Ασφάλειας Μελέτη (Μέλισσα) ήταν να διερευνηθεί η ανεκτικότητα της μελοξικάμης (στην Ουκρανία έχει καταχωρηθεί και χρησιμοποιείται το φάρμακο Movalis εταιρεία παραγωγής «Boehringer Ingelheim») σε μεγάλες σχετικά μη-τυχαιοποιημένες ομάδες ασθενών με και συμπληρώνουν τα στοιχεία που προκύπτουν άλλες μελέτες σε πιο περιορισμένες συνθήκες (Hawkey C. Et αϊ., 1998). Όπως παρασκεύασμα αναφοράς δικλοφενάκης επιλέχθηκε - ένα παρασκεύασμα με ένα σχετικά χαμηλό επίπεδο τοξικότητας στο πεπτικό σύστημα. Σύμφωνα με μελέτες Distel Μ et al (1996) και J. Hosie et al (1996), η δόση της μελοξικάμης είναι 7.5 mg / ημέρα έχει προταθεί η χρήση ενός σύντομη πορεία κατά τη διάρκεια της επιδείνωσης των συμπτωμάτων της οστεοαρθρίτιδας. Η μελέτη συμπεριέλαβε 10.051 ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα που χωρίστηκαν σε τρεις ομάδες ανάλογα με την θεραπεία που λαμβάνεται (μελοξικάμη - 7.5 mg / ημέρα, η μορφή δοσολογίας της δικλοφαινάκης με τροποποιημένη απελευθέρωση της δραστικής ουσίας - 100 mg / ημέρα ή εικονικό φάρμακο για 28 ημέρες) . Στην ομάδα που αντιμετωπίστηκε με μελοξικάμη, ανέφεραν σημαντικά λιγότερες παρενέργειες του πεπτικού συστήματος από ό, τι σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με δικλοφενάκη (Εικ. 99). Η ομάδα μελοξικάμης σε 5, και στην ομάδα του diclofenac σε 7 ασθενείς είχαν σοβαρές παρενέργειες (ulcerogenic δράση διάτρηση έλκους, γαστρεντερική αιμορραγία) (ρ> 0,05). Ενδοσκοπικά σε 4 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με δικλοφενάκη, οι έλκος επιπλοκές ανιχνεύονται, ενώ εκείνοι που δεν προσδιορίζονται στην ομάδα μελοξικάμης. Στην ομάδα της μελοξικάμης συνολικής διάρκειας νοσηλείας λόγω ανεπιθύμητων συμβαμάτων ήταν 5 ημέρες, ενώ στην ομάδα του diclofenac - 121 ημέρες. Μεταξύ αρνηθεί θεραπεία σε σχέση με τους 254 ασθενείς (5,48%) πήραν μελοξικάμη και 373 ασθενείς (7,96%) - δικλοφενάκη (ρ <0,001). Οι παρενέργειες από την πεπτική οδό να ήταν η αιτία της αποτυχίας των ασθενών να συνεχίζουν τη θεραπεία σε 3,02% των περιπτώσεων στην ομάδα της μελοξικάμης και 6,14% της ομάδας δικλοφενάκη (ρ <0,001). Ωστόσο, ένας σημαντικά μεγαλύτερος αριθμός ασθενών που έλαβαν θεραπεία με μελοξικάμη, αρνήθηκε περαιτέρω θεραπεία, λόγω της ανεπαρκούς αποτελεσματικότητας της (80 από 4635 στην ομάδα 49 της μελοξικάμης και diclofenac στην 4688 ομάδα, ρ <0,01). Στην ομάδα των ασθενών που έλαβαν δικλοφενάκη, σημειώνεται επίσης μία σημαντική βελτίωση στον πόνο VAS από ότι στην ομάδα μελοξικάμης. Έτσι, τα αποτελέσματα αποδεικνύουν ότι η μελοξικάμη σημαντικά καλύτερο προφίλ ανεκτικότητας σε σύγκριση με άλλα ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένων δικλοφενάκη, η οποία μπορεί να προκληθεί από την COX-2 επιλεκτικότητας, καθώς και άλλους παράγοντες (π.χ., τη δόση).

Η μετα-ανάλυση των 10 τυχαιοποιημένων συγκριτικές μελέτες της αποτελεσματικότητος ή / και ανεκτικότητα της μελοξικάμης σε δόσεις των 7,5 mg / ημέρα και 15 mg / ημέρα και το ΜΣΑΦ αναφοράς (πιροξικάμη - 20 mg / ημέρα, δικλοφενάκη - 100 mg / d, ναπροξένη - 750 mg / ημέρα) έδειξε ότι προκαλείται πρώτα σημαντικά λιγότερες παρενέργειες σε σύγκριση με τις αναφορών ΜΣΑΦ (σχετική αναλογία - OS - 0.64, 95% CI 0,59-0,69) (Schoenfeld Π, 1999). Ειδικότερα, οι ασθενείς που λαμβάνουν μελοξικάμη, σπάνια αναφέρονται ελκογενή δράση, διάτρηση έλκους και γαστρεντερική αιμορραγία (OS = 0,52,95% CI 0,28-0,96), σπάνια αρνήθηκαν περαιτέρω θεραπεία σε σχέση με την ανάπτυξη των παρενέργειες (OS = 0,59, 95% CI 0,52-0,67), και λιγότερο συχνά παραπονέθηκαν της δυσπεψίας (OS = 0,73,95% CI 0,64-0,84).

Η νιμεσουλίδη είναι ένα NSAID που είναι χημικά διαφορετικό από άλλα μέλη αυτής της κατηγορίας χωρίς όξινες ιδιότητες. Η νιμεσουλίδη είναι ένας εκπρόσωπος μιας σχετικά νέας ομάδας παραγώγων σουλφονανιλιδίου (Bennett Α., 1996). Είναι ενδιαφέρον ότι αρχικά η νιμεσουλίδη χαρακτηρίστηκε ως ασθενής αναστολέας COX, ο οποίος βρέθηκε σε διάφορες in vitro μελέτες. Θεωρήθηκε ότι για τη νιμεσουλίδη, ο μηχανισμός "μη στασταγλανδίνης" είναι πιο σημαντικός. Σύμφωνα με τους JR Vane και RM Boning (1996), η επιλεκτικότητα της νιμεσουλίδης, προσδιορισμένη ίη vitro χρησιμοποιώντας ένα σύστημα άθικτων κυττάρων, είναι 0,1.

Φαρμακοκινητική οφείλεται όχι μόνο στην επιλεκτικότητα της για την COX-2, αλλά με το χαρακτηριστικό της χημικής δομής της (σε αντίθεση με άλλα ΜΣΑΦ, νιμεσουλίδη έχει ασθενώς όξινη ιδιότητες) και την ημίσεια-ζωή του χρόνου (y νιμεσουλίδη - 1.5-5 ώρες στους πιροξικάμη - περίπου 2 ημέρες).

Ο αποκλεισμός του ενζύμου φωσφοδιεστεράση IV προκαλεί επίσης και άλλα θετικά αποτελέσματα της νιμεσουλίδης:

• καταστολή της παραγωγής ελεύθερων ριζών οξυγόνου,
• αποκλεισμός μεταλλοπρωτεασών (στρομελυσίνη (πρωτεογλυκανάση) και κολλαγενάση)
• αντιισταμινικό αποτέλεσμα.

Τα αποτελέσματα πολλών μελετών δείχνουν την υψηλή αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της νιμεσουλίδης σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα. Σε μια διπλή τυφλή μελέτη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο Ρ Blardi et al (1991) μελέτησαν την αποτελεσματικότητα της νιμεσουλίδης σε 40 ασθενείς με «οστεοαρθρίτιδα διαφορετικές τοπικές προσαρμογές» νιμεσουλίδη και βρέθηκε πλεονέκτημα στην μείωση της σοβαρότητας του πόνου στις αρθρώσεις και πρωινή δυσκαμψία. Σε μία άλλη μελέτη με παρόμοιο σχεδιασμό RL Dreiser et al (1991) βρήκαν ένα σημαντικό πλεονέκτημα της νιμεσουλίδης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στη θεραπεία των 60 ασθενών με οστεοαρθρίτιδα του γονάτου για 2 εβδομάδες, ανάλογα με το VAS πόνο και API Lequesne, η συχνότητα εμφάνισης των παρενεργειών στην ομάδα ασθενών , οι οποίοι έλαβαν το φάρμακο, δεν ξεπέρασαν αυτό στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Στον Πίνακα. αναφέρθηκαν τα αποτελέσματα ελεγχόμενων μελετών που συγκρίνουν την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της νιμεσουλίδης με τα ΜΣΑΦ αναφοράς. Η διάρκεια της θεραπείας σε αυτές τις μελέτες κυμαίνονταν από 3 εβδομάδες έως 6 μήνες, νιμεσουλίδη και αναφορά φάρμακα χορηγούνται σε θεραπευτικές δόσεις, εκτός από την μελέτη που διεξήχθη V. Fossaluzza et al (1989), όπου η ημερήσια δόση του naproxen (500 mg) ήταν σαφώς ανεπαρκής.

Celecoxib - Ο πρώτος εκπρόσωπος κοξίμπες ομάδα - ειδικοί αναστολείς της COX-2. Το φάρμακο πληροί όλα τα κριτήρια ενός αναστολέα COX-2 ειδική ΜΣΑΦ - αναστέλλει την COX-2 in vitro και in vivo, εμφανίζει αντι-φλεγμονώδη και αναλγητική δραστικότητα σε ανθρώπους, η απαιτούμενη για την αναστολή της σύνθεσης PG στο στομάχι δόση και μειωμένη συσσωμάτωση αιμοπεταλίων ίη νίνο, πολλές φορές υψηλότερο θεραπευτική. Για την αναστολή της COX-1 θα πρέπει να celecoxib συγκέντρωση 375 φορές υψηλότερη από εκείνη για την καταστολή του COX-2.

Ένα από τα πρώτα μεγάλης κλίμακας συγκριτικές μελέτες της αποτελεσματικότητας του celecoxib (Ουκρανία καταχωρήθηκε το φάρμακο Celebrex, το οποίο από κοινού προωθείται από την εταιρεία «Pfizen» και «Pharmacia Corp.») ήταν μια μελέτη που διεξήχθη από τον L. Simon et αϊ (1999), στο οποίο 1149 ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα ήταν κατανεμήθηκαν σε διάφορες ομάδες: celecoxib σε 100, 200 και 400 mg 2 φορές την ημέρα (240.235 και 218 ασθενείς, αντίστοιχα), ναπροξένη 500 mg 2 φορές την ημέρα (225 ασθενείς) και εικονικό φάρμακο (213 ασθενείς). Η αποτελεσματικότητα και των δύο φαρμάκων ήταν σημαντικά υψηλότερη από το εικονικό φάρμακο. Η συχνότητα ανιχνεύεται με ενδοσκόπηση έλκη βλεννογόνο των πεπτικών μεμβρανών σωλήνα της ομάδας του εικονικού φαρμάκου ήταν 4%, δεν ήταν διαφορετική από εκείνη σε ασθενείς που έλαβαν celecoxib (100 mg, 2 φορές την ημέρα - 6%? 200 mg 2 φορές την ημέρα - 4% , σε δόση 400 mg δύο φορές την ημέρα - 6%, p> 0,05 σε όλες τις περιπτώσεις). Η συχνότητα των βλαβών του πεπτικού σωλήνα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ναπροξένη ήταν σημαντικά υψηλότερο - 26% (ρ <0.001 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και όλες τις δόσεις της celecoxib).

Η CLASS ( του celecoxib μακροπρόθεσμων η μελέτη αρθρίτιδας Ασφάλεια) - μια πολυκεντρική (386 sites) ελεγχόμενες, διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη ανεκτικότητας της celecoxib σε 8059 ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα και ρευματοειδή αρθρίτιδα. Το φάρμακο της μελέτης χορηγήθηκε σε δόση 400 mg 2 ή 4 φορές την ημέρα, δηλαδή, σε μια δόση σε 2 ή 4 φορές υψηλότερη από το επιτρεπόμενο FDA για ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα και οστεοαρθρίτιδα, ενώ τα φάρμακα αναφοράς χορηγούνται σε θεραπευτικές δόσεις: .. Ibuprofen δόση 800 mg 3 φορές την ημέρα και δικλοφενάκη σε δόση 75 mg 2 φορές την ημέρα. Επιπλέον, για την πρόληψη της οξείας καρδιαγγειακών συμβαμάτων αφέθηκε ακετυλοσαλικυλικό οξύ σε μία δόση κάτω από 325 mg / ημέρα. Τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι η συχνότητα των δυσμενών επιπτώσεων από την άνω γαστρεντερική οδό χρησιμοποιώντας το celecoxib σε μία δόση 2-4 φορές μεγαλύτερη από τη μέγιστη θεραπευτική, για 6 μήνες λιγότερο από όταν τα φάρμακα σύγκρισης (ibuprofen και diclofenac) σε συνήθεις θεραπευτικές δόσεις. Οι ασθενείς που λαμβάνουν ΜΣΑΦ είχαν σημαντικά περισσότερες πιθανότητες από celecoxib στη θεραπευτική αγωγή, παρατηρήθηκε η ανάπτυξη συμπτωματικών ελκών του ανώτερου γαστρεντερικού σωλήνα και τις επιπλοκές της (διάτρηση, στένωση, αιμορραγία) - στην ομάδα celecoxib η συχνότητα αυτών των ανεπιθύμητων συμβαμάτων ήταν 2,08%, στην ομάδα των φαρμάκων σύγκρισης - 3,54% (p = 0,02). Σε μια πιο λεπτομερή στατιστική ανάλυση δεν αποκάλυψε σημαντικές διαφορές στη συχνότητα εμφάνισης επιπλοκών των γαστρικών και δωδεκαδακτυλικών ελκών μεταξύ των ομάδων της μελέτης (0,76 και 1,45%, αντίστοιχα, ρ = 0,09). Σύμφωνα με τους συγγραφείς, αυτό συνδέθηκε με το τμήμα υποδοχής των ασθενών (> 20%) ακετυλοσαλικυλικό οξύ - μεταξύ αυτού του ασθενούς πληθυσμό συχνότητα επιπλοκών των πεπτικών ελκών στις ομάδες celecoxib και φάρμακα σύγκρισης ήταν αντίστοιχα 2,01 και 2,12% (ρ = 0,92) , τη συχνότητα των συμπτωματικών ελκών και των επιπλοκών τους - αντίστοιχα 4,7 και 6% (p = 0,49). Ταυτόχρονα, σε ασθενείς που δεν λαμβάνουν ασπιρίνη ήταν ανίχνευσε στατιστικώς σημαντικές διαφορές μεταξύ της εμφάνισης επιπλοκών pepticheskihyazv ομάδων celecoxib (0,44%) και ΜΣΑΦ (1,27%, ρ = 0.04), και τη συχνότητα συμπτωματικών ελκών και τις επιπλοκές τους (1,4 και 2,91%, αντίστοιχα, p = 0,02). Ωστόσο, η συχνότητα εμφάνισης των παρενεργειών του καρδιαγγειακού συστήματος και των NSAID ομάδες celecoxib ήταν η ίδια ανεξάρτητα από το ακετυλοσαλικυλικό οξύ. Έτσι, σύμφωνα μελέτες CLASS με celecoxib σε δόσεις που υπερβαίνουν το θεραπευτικό μία, η οποία χαρακτηρίζεται από μια χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης συμπτωματικής έλκους ανώτερης γαστρεντερικής οδού σε σύγκριση με ΜΣΑΦ σε τυπικές δόσεις. Η ταυτόχρονη θεραπεία του ακετυλοσαλικυλικού οξέος σε χαμηλές δόσεις οδήγησε σε επιδείνωση της celecoxib ανεκτικότητας σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα και ρευματοειδή αρθρίτιδα.

Δεδομένου ότι η celecoxib δεν αναστέλλει αιμοπεταλίων COX-1 και ως εκ τούτου, σε αντίθεση με μη-εκλεκτικούς NSAIDs καμία επίδραση στη συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων, πρόσφατα εκτενώς συζητά την πιθανή αύξηση στη συχνότητα των καρδιαγγειακών συμβαμάτων, εξαιτίας υπερπήξεως (infarktmiokarda, εγκεφαλικό επεισόδιο), που περιγράφηκε προηγουμένως σε ασθενείς που λαμβάνουν άλλο ειδικό αναστολέα της COX-2 - ροφεκοξίμπης. Ωστόσο, όταν η ανάλυση της βάσης δεδομένων, η οποία περιελάμβανε περισσότερα από 13 000 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με celecoxib, και τα αποτελέσματα της μελέτης CLASS σε ασθενείς με ΟΑ και ΡΑ δεν αποκάλυψε καμία αύξηση στη συχνότητα αυτών των επιπλοκών.

Ο σκοπός ενός άλλου διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, τυχαιοποιημένη μελέτη ήταν να συγκριθεί η αποτελεσματικότητα και την ανεκτικότητα του celecoxib σε μία δόση των 200 mg / ημέρα και δικλοφενάκη σε δόση των 150 mg / ημέρα σε 600 ασθενείς με ΟΑ του γόνατος. Δυναμική του πρωτογενούς αποτελεσματικότητας (VAS και WOMAC) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με celecoxib και δικλοφενάκη για 6 εβδομάδες ήταν εντονότερη από ό, τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Ταυτόχρονα, δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά στην αποτελεσματικότητα μεταξύ εκείνων που λάμβαναν celebrex και δικλοφενάκη. Σε 51% των ασθενών με παρατηρούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (η ομάδα εικονικού φαρμάκου - 50%, στην ομάδα της celecoxib - 50% στην ομάδα του diclofenac - σε 54% των περιπτώσεων).

Η εμφάνιση της περιφερικό οίδημα, μετεωρισμός, και μυαλγία ήταν συχνότερες στην ομάδα της celecoxib και diclofenac από ό, τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου: Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν με την ίδια συχνότητα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με celecoxib και του εικονικού φαρμάκου. Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με δικλοφενάκη, πιο συχνά από ό, τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου celecoxib και καταγράφηκε παρενέργειες του πεπτικού συστήματος (25, 19 και 18%, αντίστοιχα), μεταξύ των οποίων - δυσπεψία, διάρροια, κοιλιακό άλγος, ναυτία και δυσκοιλιότητα. Επιπλέον, στην ομάδα του diclofenac, μια στατιστικά σημαντική αύξηση των ηπατικών ενζύμων, κρεατινίνη ορού και μειωμένη συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Στην ομάδα του celecoxib, δεν έχουν ταυτοποιηθεί τέτοια φαινόμενα. Μπορεί να εξαχθεί το συμπέρασμα ότι η αποτελεσματικότητα του celecoxib 200 mg / ημέρα στη μείωση των συμπτωμάτων της οστεοαρθρίτιδας της άρθρωσης του γονάτου είναι ισοδύναμο με εκείνο του diclofenac σε μία δόση των 150 mg / ημέρα, αλλά η τελευταία είναι ανώτερη από την ασφάλεια και την ανεκτικότητα celecoxib.

Αποτελέσματα πρόσφατων μελετών υποδεικνύουν την ανάμειξη της COX-2 σε κανονική ανάπτυξη των νεφρών κατά τη διάρκεια της εμβρυογένεσης και τη διατήρηση της ισορροπίας των ηλεκτρολυτών, απαιτούν περισσότερο εις βάθος μελέτη του νεφρολογία και καρδιαγγειακές παρενέργειες της celecoxib. Επιπλέον, η μείωση των δεδομένων των άλλων ειδικών COX-2 αναστολέα ροφεκοξίμπης αντιυπερτασική δράση των μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ACE) και αύξηση εξαρτώμενη από τη δόση στην αρτηριακή πίεση και την ανάπτυξη της περιφερικό οίδημα. Είναι επομένως ιδιαίτερα μεγάλο ενδιαφέρον παρουσιάζουν τα δεδομένα Α Whelton et al (2000), ο οποίος ανέλυσε τα αποτελέσματα των 50 κλινικών δοκιμών που αφορούν περισσότερους από 13.000 ασθενείς, περίπου 5.000 των οποίων έλαβαν celecoxib όχι λιγότερο από 2 έτη.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν το περιφερικό οίδημα (2,1%), η αρτηριακή υπέρταση (0,8%), αλλά η ανάπτυξή τους δεν εξαρτιόταν από τη δόση και τη διάρκεια της θεραπείας. Γενικά, η συχνότητα των περιφερικών οιδήματος σε ασθενείς που λάμβαναν celecoxib δεν διέφερε από εκείνη των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο και ήταν χαμηλότερη από ότι με τα μη επιλεκτικά ΜΣΑΦ. Ανάπτυξη του οιδήματος δεν οδήγησε σε αύξηση του σωματικού βάρους ή αύξηση της αρτηριακής πίεσης σε όλη την ομάδα, και σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για επιπλοκές των ασθενών, για παράδειγμα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με διουρητική θεραπεία. Δεν υπήρξαν αρνητικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκων με celecoxib με β-αδρενεργικούς αναστολείς, αναστολείς διαύλων ασβεστίου, αναστολείς ΜΕΑ και διουρητικά. Όλα αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν έντονα ότι celecoxib δεν έχει μόνο ένα ευνοϊκό προφίλ ασφάλειας σε σχέση με το πεπτικό σύστημα, αλλά επίσης καλά ανεκτή από τους ασθενείς με υψηλό κίνδυνο NSAID επαγόμενης νεφρικής βλάβης και ασθενειών του καρδιαγγειακού συστήματος. Έτσι, η ανάπτυξη νεφρολογικά και καρδιαγγειακές παρενέργειες δεν είναι ειδική τάξη σημαίνει την ιδιότητα των αναστολέων της COX-2 και, πιθανώς λόγω της ιδιοσυγκρασίας σε αυτούς, ροφεκοξίβη ή των μεταβολιτών της.

Προκαταρκτική ανάλυση έδειξε pharmacoeconomic πλεονεκτήματα celecoxib σε σύγκριση με μη-εκλεκτικά ΜΣΑΦ σε ασθενείς κινδύνου εμφάνισης σοβαρών NSAID επαγόμενη επιπλοκές στην γαστρεντερική οδό με βάση σχετικά με την πρόληψη του κόστους τους (χρήση μισοπροστόλης ή ομεπραζόλη). Για παράδειγμα, σε ασθενείς με ΡΑ χωρίς κίνδυνο εμφάνισης γαστροπαιμίας με NSAID, η επίπτωση αυτών των επιπλοκών είναι 0,4%. Υποθέτοντας ότι η celecoxib μειώνει την επίπτωση αυτής της επιπλοκής κατά 50%, μία επιπλοκή θα αποφευχθεί μόνο σε 1 στους 500 ασθενείς. Ταυτόχρονα, σε ηλικιωμένους ασθενείς, με 5% του κινδύνου NSAID επαγόμενης επιπλοκές, θεραπεία celecoxib μπορεί να εμποδίσει την ανάπτυξη ήδη σε 1 από τους 40 ασθενείς. Αυτή ήταν η βάση για την συμπερίληψη των COX-2 αναστολέων (και κυρίως celecoxib) στη θεραπεία ΟΑ στις ΗΠΑ πρότυπο (ACR, 2000).

Στόχος της μελέτης μας ήταν να βελτιστοποιήσουμε την ποιότητα της θεραπείας με βάση την ένταξη στο σύμπλεγμα φαρμακευτικής αγωγής του αναστολέα ΟΑ-COX-2 celecoxib και να μελετήσουμε την επίδρασή του στην ποιότητα ζωής των ασθενών.

15 ασθενείς με ΟΑ ηλικίας 49-65 ετών εξετάστηκαν, η μέση διάρκεια της νόσου ήταν 5,0 + 2,3 έτη. Ένα υποχρεωτικό κριτήριο για συμπερίληψη στη μελέτη ήταν η παρουσία αρθρώσεων γονάτων. Σε 10 ασθενείς με ΟΑ, II ακτινογραφικό στάδιο διαγνώστηκε, σε 5 ασθενείς - ΙΙΙ. Η περίοδος πλύσης για τα ΜΣΑΦ ήταν τουλάχιστον 7 ημέρες πριν από την έναρξη της μελέτης. Οι ασθενείς με ΟΑ έλαβαν σελεκοξίμπη σε δόση 200 mg / ημέρα για 3 μήνες.

Για να προσδιοριστεί η αποτελεσματικότητα της θεραπείας σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα αξιολογήθηκαν δείκτη Lequesne, πόνο VAS, την επιτυχία της θεραπείας ανάλογα με τον ασθενή και τον ιατρό. Όλοι οι ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα πριν και μετά από μια πορεία της θεραπείας εκτελείται κατά γόνυ διαρθρώσεις υπερηχογράφημα στη μονάδα SONOLINE Omnia (Siemens) γραμμή του αισθητήρα 7,5L70 (συχνότητα 7,5 ΜΗζ) «ορθο» λειτουργία κατά τη διαμήκη και εγκάρσια επίπεδα. Κατά τη διάρκεια υπερηχογράφημα που εκτελούνται με στρώσεις εκτιμήσεως του κοινού κάψουλας και αρθρική μεμβράνη και αρθρικό υγρό των υαλώδους χόνδρου, οστού επίφυσης και περιαρθρικών ιστών.

Η ποιότητα ζωής αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας το ερωτηματολόγιο SF-36.

Σε ασθενείς με ΟΑ στο υπόβαθρο θεραπείας με celecoxib, η σοβαρότητα του πόνου από το VAS μειώθηκε κατά 54%, ο δείκτης Leken κατά 51%. Οι ασθενείς αξιολόγησαν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με celecoxib ως πολύ καλή και καλή (9 και 6 άτομα αντίστοιχα).

Σύμφωνα με την ανάλυση των κλιμάκων SF-36, η επίδραση της νόσου στη συναισθηματική κατάσταση, τις φυσικές λειτουργίες και την ψυχική υγεία των ασθενών δεν είναι πολύ σημαντική. Παρατηρήθηκε ένας μεγάλος αριθμός θετικών απαντήσεων στη θεραπεία.

Η ανεκτικότητα της θεραπείας εκτιμάται τόσο καλή όσο και πολύ καλή τόσο από το γιατρό όσο και από τους ασθενείς. Η ναυτία παρατηρήθηκε σε 1 ασθενή, 2 - στον πόνο στην επιγαστρική περιοχή και στο δεξιό άνω τεταρτημόριο, σε 1 - μείωση της οπτικής οξύτητας (δεν υπήρξαν αντικειμενικές αλλαγές στην εξέταση του οφθαλμιάτρου).

Όλες οι παρενέργειες εξαφανίστηκαν μόνοι τους και δεν απαιτούσαν την ακύρωση ή τη μείωση της δόσης του φαρμάκου.

Στο 85% των ασθενών με οστεοαρθρίτιδα, το προτεινόμενο σχήμα θεραπείας επέτρεψε να σταματήσει τελείως ο πόνος και η προηγουμένως σημειωμένη αρθραιμία (σύμφωνα με την κλινική εξέταση, υπερηχογράφημα) δεν βρέθηκε σε κανέναν από τους ασθενείς.

Υπό την επίδραση σύνθετης θεραπείας, οι περισσότεροι δείκτες ποιότητας ζωής και ιδιαίτερα η καθημερινή δραστηριότητα και η συναισθηματική κατάσταση βελτιώθηκαν σημαντικά στους ασθενείς.

Ένας άλλος εκπρόσωπος της ομάδας του coxib είναι το rofecoxib. Η αποτελεσματικότητα της ροφεκοξίμπης σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα (σε δόση των 12,5 mg / ημέρα και 25 mg / ημέρα), η ρευματοειδής αρθρίτιδα (25 mg / ημέρα) και πόνο σύνδρομο στο κάτω μέρος της πλάτης (25 mg / ημέρα) έχει εγκατασταθεί μια σειρά κλινικών μελετών. Σύμφωνα με διπλά-τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο τυχαιοποιημένη συγκριτική μελέτη εφαρμογής celecoxib στα 200 mg / ημέρα (63 ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα του γονάτου) και ροφεκοξίμπη 25 mg / ημέρα (59 ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα του γονάτου), μετά από 6 εβδομάδες θεραπείας, καμία στατιστικά σημαντικές διαφορές στα θετική δυναμική των βασικών κριτηρίων απόδοσης σε ασθενείς που ελάμβαναν celecoxib και rofecoxib αποτελέσματα (p> 0.55), ενώ μεταβολές στους δείκτες ήταν σημαντικά υψηλότερα από ό, τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (ρ <0.05). Ο συνολικός αριθμός των ανεπιθύμητων ενεργειών στη ομάδες celecoxib και rofecoxib ήταν η ίδια, αλλά στην πρώτη πολύ λιγότερο έντονες παρενέργειες από το πεπτικό σύστημα, υποδεικνύοντας μία καλύτερη ανεκτικότητα σε σύγκριση με celecoxib ροφεκοξίμπη στις δόσεις ερευνήθηκαν.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]