Θεραπεία της καθυστερημένης εφηβείας

Στόχοι θεραπείας για την καθυστερημένη εφηβεία

• Πρόληψη κακοήθειας δυσγενετικών γονάδων που βρίσκονται στην κοιλιακή κοιλότητα.
• Διέγερση της απότομης εφηβικής ανάπτυξης σε ασθενείς με καθυστέρηση ανάπτυξης.
• Αναπλήρωση της ανεπάρκειας των γυναικείων σεξουαλικών ορμονών.
• Διέγερση και διατήρηση της ανάπτυξης δευτερογενών σεξουαλικών χαρακτηριστικών για τον σχηματισμό της γυναικείας φιγούρας.
• Ενεργοποίηση των διεργασιών οστεοσύνθεσης.
• Πρόληψη πιθανών οξέων και χρόνιων ψυχολογικών και κοινωνικών προβλημάτων.
• Πρόληψη της υπογονιμότητας και προετοιμασία για τον τοκετό μέσω εξωσωματικής γονιμοποίησης ωαρίων δότη και εμβρυομεταφοράς.

Ενδείξεις για νοσηλεία

Διεξαγωγή θεραπευτικών και διαγνωστικών μέτρων:

• δοκιμές με ανάλογα ορμόνης απελευθέρωσης.
• μελέτη του κιρκαδικού ρυθμού και της νυκτερινής έκκρισης γοναδοτροπινών και αυξητικής ορμόνης·
• δοκιμές με ινσουλίνη και κλονιδίνη (κλονιδίνη) για να διευκρινιστούν τα αποθέματα σωματοτροπικής έκκρισης.

Ο προσδιορισμός του χρωμοσώματος Υ στον καρυότυπο μιας ασθενούς με θηλυκό φαινότυπο αποτελεί απόλυτη ένδειξη για αμφοτερόπλευρη αφαίρεση των γονάδων, προκειμένου να αποφευχθεί η εκφύλιση του όγκου τους.

Μη φαρμακευτική θεραπεία της καθυστερημένης εφηβείας

Για κορίτσια με κεντρικές και συνταγματικές μορφές καθυστερημένης εφηβείας - συμμόρφωση με το καθεστώς εργασίας και ανάπαυσης, διόρθωση της σωματικής δραστηριότητας, διατήρηση επαρκούς διατροφής και αποζημίωση για την υποκείμενη σωματική ασθένεια.

Φαρμακευτική θεραπεία της καθυστερημένης εφηβείας

Δεν υπάρχουν αξιόπιστα δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα των συμπλεγμάτων βιταμινών-μεταλλικών συστατικών και των προσαρμογόνων σε κορίτσια με συστατική καθυστέρηση της εφηβείας. Μετά τη δοκιμή με DiPr, παρατηρήθηκε ενεργοποίηση της εφηβείας σε αυτά τα παιδιά. Τα κορίτσια με συστατική καθυστέρηση της εφηβείας μπορούν να υποβληθούν σε 3-4μηνες αγωγές θεραπείας με φάρμακα που περιέχουν ορμόνες φύλου σε συνεχή διαδοχική λειτουργία και να χρησιμοποιηθούν για θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης.

Ως μη ορμονική θεραπεία για ασθενείς με υπογοναδοτροπική αμηνόρροια, συνιστάται ένα σύμπλεγμα που αποτελείται από μεμονωμένα επιλεγμένα αντιομοτοξικά φάρμακα ή φάρμακα που βελτιώνουν τη λειτουργία του κεντρικού νευρικού συστήματος. Η διάρκεια της θεραπείας πρέπει να είναι τουλάχιστον 6 μήνες. Η επιλογή περαιτέρω τακτικών για τη διαχείριση της ασθενούς θα πρέπει να βασίζεται στη δυναμική της περιεκτικότητας σε γοναδοτροπικές ορμόνες, οιστραδιόλη, τεστοστερόνη και δεδομένα από την παρακολούθηση του μεγέθους της μήτρας και της κατάστασης της ωοθυλακικής συσκευής των ωοθηκών.

Σε ασθενείς με υπεργοναδοτροπική μορφή καθυστερημένης εφηβείας σε φόντο γοναδικής δυσγενεσίας, ενδείκνυται η καθημερινή θεραπεία με οιστρογόνα σε μορφή γέλης (Divigel, Estrogel, κ.λπ.), δισκίου (Progynova 1-2 mg/ημέρα, Estrofem 2 mg/ημέρα, κ.λπ.) ή επιθέματος (Klimara, Estroderm, κ.λπ.) ή συζευγμένων οιστρογόνων σε δισκία ημερησίως (Premarin σε δόση 0,625 mg/ημέρα, κ.λπ.) με σκοπό την αρχική οιστρογονοποίηση του σώματος. Η χρήση αιθινυλοιστραδιόλης σε δισκία ημερησίως (Microfollin 25 mcg/ημέρα) είναι προς το παρόν περιορισμένη λόγω της πιθανότητας δυσμενούς ή ανεπαρκούς ανάπτυξης των μαστικών αδένων και της μήτρας. Λόγω του υψηλού κινδύνου κακοήθους εκφύλισης των γεννητικών αδένων κατά τη λήψη οιστρογόνων φαρμάκων, η ορμονοθεραπεία για ασθενείς με καρυότυπο 46.XY και γοναδική δυσγενεσία θα πρέπει να πραγματοποιείται αυστηρά μετά από αμφοτερόπλευρη γοναδική και σαλπιγγοεκτομή.

Εάν εμφανιστούν τακτικές αντιδράσεις που μοιάζουν με εμμηνόρροια, τα προγεσταγόνα περιλαμβάνονται στο σύμπλεγμα θεραπείας σε κυκλική λειτουργία (Duphaston (δυδρογεστερόνη) στα 10-20 mg / ημέρα, Utrozhestan (προγεστερόνη) σε δόση 100-200 mg / ημέρα ή οξική μεδροξυπρογεστερόνη στα 2,5-10 mg / ημέρα από την 19η έως την 28η ημέρα λήψης οιστραδιόλης). Είναι δυνατό να συνταγογραφηθεί οιστραδιόλη τόσο σε διαδοχικό συνδυασμό με προγεσταγόνα (Divin, Klimonorm, Cycloproginova, Klimen) σε λειτουργία 21 ημερών με διαλείμματα 7 ημερών, όσο και σε συνεχή λειτουργία χωρίς διαλείμματα (Femoston 2/10). Σε ασθενείς άνω των 16 ετών, συνιστάται η χρήση του Divitren για την ταχεία εμφάνιση δευτερογενών σεξουαλικών χαρακτηριστικών και την αύξηση της μήτρας. Για την επιτάχυνση του σχηματισμού των μαστικών αδένων, συνιστάται η συνταγογράφηση συνδυασμένων από του στόματος αντισυλληπτικών. Μετά την επίτευξη των επιθυμητών αποτελεσμάτων και στις δύο περιπτώσεις, ενδείκνυται η μετάβαση σε φάρμακα που χρησιμοποιούνται σε συνεχή διαδοχική λειτουργία.

Εκτός από τη θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης, εάν ανιχνευθεί μείωση της οστικής πυκνότητας, το osteogenon συνταγογραφείται σε 1 δισκίο 3 φορές την ημέρα για 4-6 μήνες ετησίως. Το φάρμακο λαμβάνεται υπό τον έλεγχο της οστικής ηλικίας μέχρι το κλείσιμο των ζωνών ανάπτυξης και υπό τον έλεγχο της πυκνομετρίας της δυσγενέσεως των γονάδων XY. Συνιστάται η διεξαγωγή 6μηνων κύκλων θεραπείας με παρασκευάσματα ασβεστίου: Natekal D ₃, ασβέστιο D-Nycomed, Vitrum Osteomag, ασβέστιο-Sandoz forte.

Σε ασθενείς με βραχύ ανάστημα με υπο- και υπεργοναδοτροπικό γοναδισμό με δείκτες ανάπτυξης κάτω από το 5ο εκατοστημόριο, χρησιμοποιείται σωματοτροπίνη (ανασυνδυασμένη αυξητική ορμόνη). Το φάρμακο χορηγείται υποδορίως μία φορά την ημέρα το βράδυ. Η ημερήσια δόση είναι 0,07-0,1 IU/kg ή 2-3 IU/m2 ^, που αντιστοιχεί σε εβδομαδιαία δόση 0,5-0,7 IU/kg ή 14-20 IU/m2 ^. Καθώς το κορίτσι μεγαλώνει, η δόση θα πρέπει να προσαρμόζεται τακτικά με βάση το βάρος ή την επιφάνεια σώματος. Η θεραπεία πραγματοποιείται υπό παρακολούθηση της ανάπτυξης κάθε 3-6 μήνες μέχρι την περίοδο που αντιστοιχεί σε δείκτες οστικής ηλικίας των 14 ετών ή όταν ο ρυθμός ανάπτυξης μειωθεί σε 2 cm ανά έτος ή λιγότερο. Τα κορίτσια με σύνδρομο Turner απαιτούν υψηλότερη αρχική δόση του φαρμάκου. Η πιο αποτελεσματική είναι η χορήγηση 0,375 IU/kg την ημέρα, αλλά η δόση μπορεί να αυξηθεί.

Για κοντά κορίτσια με σύνδρομο Turner, η οξανδρολόνη (ένα μη αρωματικό αναβολικό στεροειδές) μπορεί να συνταγογραφηθεί σε δόση 0,05 mg/kg την ημέρα για μια αγωγή 3-6 μηνών, προκειμένου να ενισχυθεί η ανάπτυξη, ενώ παράλληλα λαμβάνουν αυξητική ορμόνη.

Κατά την επιλογή του τύπου θεραπείας με στεροειδή φύλου που στοχεύει στην αναπλήρωση της ανεπάρκειας οιστρογόνων και της δόσης των φαρμάκων, δεν πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η χρονολογική (διαβατήριο) ηλικία, αλλά η βιολογική ηλικία του παιδιού. Επί του παρόντος, είναι σύνηθες να χρησιμοποιούνται φάρμακα παρόμοια με τα φυσικά οιστρογόνα, σύμφωνα με ένα αυξανόμενο σχήμα, εάν η οστική ηλικία έχει φτάσει τα 12 έτη.

Η αρχική δόση των οιστρογόνων θα πρέπει να είναι 1/4-1/8 της δόσης που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ενήλικων γυναικών: οιστραδιόλη με τη μορφή επιθέματος 0,975 mg/εβδομάδα ή με τη μορφή γέλης 0,25 mg/ημέρα ή συζευγμένα οιστρογόνα 0,3 mg/ημέρα για μια πορεία 3-6 μηνών. Εάν δεν υπάρχει ανταπόκριση στην έμμηνο ρύση κατά τους πρώτους 6 μήνες λήψης οιστρογόνων, η αρχική δόση του φαρμάκου αυξάνεται κατά 2 φορές και μετά από τουλάχιστον 2 εβδομάδες, συνταγογραφείται επιπλέον προγεστερόνη για 10-12 ημέρες. Εάν εμφανιστεί αιμορραγία, είναι απαραίτητο να προχωρήσετε σε μοντελοποίηση του εμμηνορροϊκού κύκλου. Συνταγογραφείται οιστραδιόλη με τη μορφή επιθέματος 0,1 mg/εβδομάδα ή γέλης 0,5 mg/ημέρα ή συζευγμένα οιστρογόνα σε δόση 0,625 mg/ημέρα με την προσθήκη φαρμάκων που περιέχουν προγεστερόνη (δυδρογεστερόνη 10-20 mg/ημέρα ή μικρονισμένη προγεστερόνη (ουτρογεστάνη) 200-300 mg/ημέρα). Τα οιστρογόνα λαμβάνονται καθημερινά συνεχώς, η προγεστερόνη - για 10 ημέρες κάθε 20 ημέρες λήψης οιστρογόνων. Είναι δυνατή η λήψη φαρμάκων που περιέχουν ένα ανάλογο της φυσικής προγεστερόνης κάθε 2 εβδομάδες στο πλαίσιο της συνεχούς χρήσης οιστρογόνων. Κατά τη διάρκεια 2-3 ετών ορμονικής θεραπείας, η δόση των οιστρογόνων θα πρέπει να αυξάνεται σταδιακά στην τυπική δόση, λαμβάνοντας υπόψη τον ρυθμό αύξησης του μήκους του σώματος, την ηλικία των οστών, το μέγεθος της μήτρας και των μαστικών αδένων. Η τυπική δόση οιστρογόνων για την αντιστάθμιση της ανεπάρκειας των οιστρογόνων, η οποία, κατά κανόνα, δεν έχει αρνητικές συνέπειες, είναι 1,25 mg/ημέρα για τα συζευγμένα οιστρογόνα, 1 mg/ημέρα για γέλη που περιέχει οιστραδιόλη και 3,9 mg/εβδομάδα για τα έμπλαστρα οιστρογόνων. Αναμφίβολα, τα φάρμακα που περιέχουν οιστραδιόλη και προγεστερόνη (μεδροξυπρογεστερόνη, διδρογεστερόνη) με σταθερή αναλογία έχουν πλεονεκτήματα. Η θεραπεία με υψηλότερες δόσεις οιστρογόνων οδηγεί σε επιταχυνόμενο κλείσιμο των ζωνών ανάπτυξης της επιφύσεως και στην ανάπτυξη μαστοπάθειας, αυξάνει τον κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου και καρκίνου του μαστού.

Τα κύρια κριτήρια για την αποτελεσματικότητα της θεραπείας είναι η έναρξη της ανάπτυξης των μαστικών αδένων, η εμφάνιση τριχοφυΐας στα γεννητικά όργανα, η αύξηση της γραμμικής ανάπτυξης και η προοδευτική διαφοροποίηση του σκελετού (πλησιάζοντας τη βιολογική ηλικία στην ηλικία διαβατηρίου).

Χειρουργική θεραπεία καθυστερημένης εφηβείας

Η χειρουργική επέμβαση ενδείκνυται για ασθενείς με αναπτυσσόμενες κύστεις και όγκους της υπόφυσης, της υποθαλαμικής περιοχής και της τρίτης κοιλίας του εγκεφάλου.

Λόγω του αυξημένου κινδύνου νεοπλασματικού μετασχηματισμού των δυσγενετικών γονάδων που βρίσκονται στην κοιλιακή κοιλότητα, καθώς και της υψηλής συχνότητας ανίχνευσης παθολογίας των σαλπίγγων και της μεσοσάλπιγγας, όλοι οι ασθενείς με δυσγενεσία των γονάδων XY αμέσως μετά τη διάγνωση απαιτούν αμφοτερόπλευρη αφαίρεση των μητρικών εξαρτημάτων (μαζί με τις σάλπιγγες), κυρίως με λαπαροσκοπική μέθοδο.

Κατά προσέγγιση περίοδοι ανικανότητας για εργασία

Από 10 έως 30 ημέρες κατά τη διάρκεια εξετάσεων και διαγνωστικών διαδικασιών σε νοσοκομειακό περιβάλλον. Εντός 7-10 ημερών κατά τη διάρκεια χειρουργικής θεραπείας.

Περαιτέρω διαχείριση

Όλα τα κορίτσια με συνταγματική καθυστέρηση της εφηβείας θα πρέπει να περιλαμβάνονται στην ομάδα κινδύνου για την ανάπτυξη ανεπάρκειας οστικής πυκνότητας και να χρειάζονται δυναμική παρατήρηση μέχρι το τέλος της εφηβείας.

Ασθενείς με καθυστερημένη εφηβεία των ωοθηκών και υπογοναδοτροπικό υπογοναδισμό, ελλείψει αποτελέσματος από μη ορμονική θεραπεία, χρειάζονται δια βίου θεραπεία υποκατάστασης με στεροειδή του φύλου (μέχρι την περίοδο της φυσικής εμμηνόπαυσης) και συνεχή δυναμική παρακολούθηση. Για να αποφευχθεί η υπερδοσολογία και οι ανεπιθύμητες παρενέργειες κατά τα πρώτα 2 χρόνια θεραπείας, συνιστάται η διεξαγωγή ελέγχου κάθε 3 μήνες. Τέτοιες τακτικές επιτρέπουν την καθιέρωση ψυχολογικής επαφής με τις ασθενείς και την άμεση προσαρμογή του θεραπευτικού σχήματος. Τα επόμενα χρόνια, αρκεί η διεξαγωγή ελέγχου κάθε 6-12 μήνες. Κατά τη διάρκεια της μακροχρόνιας ορμονικής θεραπείας, θα πρέπει να διεξάγεται έλεγχος μία φορά το χρόνο. Το ελάχιστο σύνολο μελετών θα πρέπει να περιλαμβάνει: υπερηχογράφημα των γεννητικών οργάνων, των μαστικών αδένων και του θυρεοειδούς, κολποσκόπηση, καθώς και προσδιορισμό της περιεκτικότητας σε FSH, οιστραδιόλη, προγεστερόνη στο πλάσμα του αίματος, σύμφωνα με τις ενδείξεις TSH και θυροξίνη στη δεύτερη φάση του προσομοιωμένου εμμηνορροϊκού κύκλου. Ένα επίπεδο οιστραδιόλης 50-60 pmol/l θεωρείται το ελάχιστο για να εξασφαλιστεί μια απόκριση από τα όργανα-στόχους. Το φυσιολογικό επίπεδο οιστραδιόλης, απαραίτητο για τη λειτουργία των κύριων οργάνων του αναπαραγωγικού συστήματος και τη διατήρηση του φυσιολογικού μεταβολισμού, κυμαίνεται μεταξύ 60-180 pmol/l. Τουλάχιστον μία φορά κάθε 2 χρόνια, είναι απαραίτητο να αξιολογείται η δυναμική της οστικής ηλικίας εάν υστερεί σε σχέση με την ημερολογιακή ηλικία. εάν είναι δυνατόν να μελετηθεί το σκελετικό σύστημα, η εξέταση θα πρέπει να συμπληρώνεται με πυκνομετρία.

Πληροφορίες για τον ασθενή

Συνιστάται η εκπαίδευση των ασθενών στις δεξιότητες χρήσης φαρμάκων (διαδερμικές μορφές δοσολογίας, ενέσεις αυξητικής ορμόνης) και η εξήγηση της ανάγκης αυστηρού ελέγχου της πρόσληψής τους λόγω του κινδύνου ακυκλικής αιμορραγίας της μήτρας σε περίπτωση παραβίασης του θεραπευτικού σχήματος. Εάν είναι απαραίτητη η θεραπεία με αυξητική ορμόνη, οι ασθενείς και οι γονείς τους θα πρέπει να εκπαιδευτούν από έμπειρο ιατρικό προσωπικό στην τεχνική χορήγησης του φαρμάκου.

Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για την ανάγκη μακροχρόνιας (έως 45-55 έτη) ορμονοθεραπείας για την αντιστάθμιση της ανεπάρκειας οιστρογόνων, η οποία επηρεάζει όχι μόνο τη μήτρα και τους μαστικούς αδένες, αλλά και τον εγκέφαλο, τα αιμοφόρα αγγεία, την καρδιά, το δέρμα, τον οστικό ιστό κ.λπ. Στο πλαίσιο της ορμονοθεραπείας, είναι απαραίτητη η ετήσια παρακολούθηση της κατάστασης των ορμονοεξαρτώμενων οργάνων. Συνιστάται η τήρηση ημερολογίου αυτοελέγχου που να αναφέρει τον χρόνο έναρξης, τη διάρκεια και την ένταση της εμμηνορροϊκής αιμορραγίας. Η αυθόρμητη εγκυμοσύνη είναι αδύνατη. Αλλά παρά ταύτα, με την τακτική λήψη γυναικείων σεξουαλικών ορμονών, η μήτρα μπορεί να φτάσει σε μέγεθος που επιτρέπει τη μεταμόσχευση ωαρίου δότη που έχει γονιμοποιηθεί τεχνητά.

Δεν επιτρέπονται διακοπές στη θεραπεία ασθενών με υπογοναδοτροπικό και υπεργοναδοτροπικό υπογοναδισμό. Η διακοπή της ορμονοθεραπείας ή η διακοπή της θεραπείας για περισσότερους από δύο κύκλους προκαλεί την ανάπτυξη μιας βαθιάς κατάστασης ανεπάρκειας οιστρογόνων με την εμφάνιση αυτόνομων αντιδράσεων και μεταβολικών διαταραχών, υποπλασίας των μαστικών αδένων και των γεννητικών οργάνων.

Πρόβλεψη

Η πρόγνωση γονιμότητας σε ασθενείς με συνταγματική καθυστερημένη εφηβεία είναι ευνοϊκή.

Στον υπογοναδοτροπικό υπογοναδισμό και στην αναποτελεσματική θεραπεία που αποτελείται από μεμονωμένα επιλεγμένα αντιομοτοξικά φάρμακα ή φάρμακα που βελτιώνουν τη λειτουργία του ΚΝΣ, η γονιμότητα μπορεί να αποκατασταθεί προσωρινά με εξωγενή χορήγηση αναλόγων LH και FSH (σε δευτεροπαθή υπογοναδισμό) και αναλόγων GnRH σε κυκλοφορικό σχήμα (σε τριτοπαθή υπογοναδισμό).

Στον υπεργοναδοτροπικό υπογοναδισμό, μόνο ασθενείς με επαρκή ορμονική θεραπεία υποκατάστασης με μεταφορά εμβρύου δότη στην κοιλότητα της μήτρας και πλήρη αντιστάθμιση της ανεπάρκειας ορμονών του ωχρού σωματίου μπορούν να μείνουν έγκυες. Η διακοπή της φαρμακευτικής αγωγής συνήθως οδηγεί σε αυθόρμητη αποβολή. Στο 2-5% των γυναικών με σύνδρομο Turner που είχαν αυθόρμητη εφηβεία και έμμηνο ρύση, η εγκυμοσύνη είναι πιθανή, αλλά η πορεία της συχνά συνοδεύεται από την απειλή τερματισμού σε διάφορα στάδια της κύησης. Η ευνοϊκή εγκυμοσύνη και ο τοκετός σε ασθενείς με σύνδρομο Turner είναι σπάνιο φαινόμενο και εμφανίζεται συχνότερα όταν γεννιούνται αγόρια.

Σε ασθενείς με συγγενή κληρονομικά σύνδρομα που συνοδεύονται από υπογοναδοτροπικό υπογοναδισμό, η πρόγνωση εξαρτάται από την επικαιρότητα και την αποτελεσματικότητα της διόρθωσης των συνυπαρχόντων ασθενειών οργάνων και συστημάτων.

Σε ασθενείς με υπεργοναδοτροπικό υπογοναδισμό, με έγκαιρη και επαρκή θεραπεία, είναι δυνατή η επίτευξη αναπαραγωγικής λειτουργίας μέσω εξωσωματικής γονιμοποίησης ωαρίου δότη και εμβρυομεταφοράς.

Οι ασθενείς που δεν έλαβαν ορμονοθεραπεία κατά την αναπαραγωγική τους περίοδο υποφέρουν από αρτηριακή υπέρταση, δυσλιπιδαιμία, παχυσαρκία, οστεοπόρωση συχνότερα από τον μέσο όρο του πληθυσμού, ενώ έχουν και ψυχοκοινωνικά προβλήματα συχνότερα. Αυτό ισχύει ιδιαίτερα για τις γυναίκες με σύνδρομο Turner.

Πρόληψη

Δεν υπάρχουν δεδομένα που να επιβεβαιώνουν την ύπαρξη ανεπτυγμένων μέτρων για την πρόληψη της καθυστερημένης εφηβείας στα κορίτσια. Σε κεντρικές μορφές της νόσου που προκαλούνται από διατροφική ανεπάρκεια ή ανεπαρκή σωματική δραστηριότητα, συνιστάται η τήρηση ενός προγράμματος εργασίας και ανάπαυσης σε πλαίσιο ορθολογικής διατροφής πριν από την έναρξη της εφηβείας. Σε οικογένειες με συνταγματικές μορφές καθυστερημένης εφηβείας, η παρατήρηση από ενδοκρινολόγο και γυναικολόγο είναι απαραίτητη από την παιδική ηλικία. Δεν υπάρχει πρόληψη για τη δυσγενέση των γονάδων και των όρχεων.