Θεραπεία της σπειραματονεφρίτιδας

Η θεραπεία της σπειραματονεφρίτιδας έχει τους ακόλουθους στόχους:

• να αξιολογηθεί η δραστηριότητα και η πιθανότητα εξέλιξης της νεφρίτιδας και κατά πόσον δικαιολογούν τον κίνδυνο χρήσης ορισμένων θεραπευτικών παρεμβάσεων·
• επίτευξη αντιστροφής της νεφρικής βλάβης (ιδανικά, πλήρης ανάρρωση)·
• να σταματήσει την εξέλιξη της νεφρίτιδας ή τουλάχιστον να επιβραδύνει τον ρυθμό αύξησης της νεφρικής ανεπάρκειας.

Αιτιολογική θεραπεία της σπειραματονεφρίτιδας

Η αντιστροφή της νεφρικής βλάβης μπορεί να επιτευχθεί κυρίως με μια αιτιολογική προσέγγιση στη θεραπεία, αλλά μια τέτοια θεραπεία της σπειραματονεφρίτιδας είναι δυνατή μόνο σε λίγους ασθενείς. Η αιτιολογική θεραπεία είναι η χρήση αντιβιοτικών για τη μεταγαστρεπτοκοκκική νεφρίτιδα και τη νεφρίτιδα που σχετίζεται με υποξεία λοιμώδη ενδοκαρδίτιδα· αντιιικά φάρμακα για τη σπειραματονεφρίτιδα που σχετίζεται με ιό· ειδική θεραπεία της συφιλιδικής και ελονοσιακής, παραφυματιώδους νεφρίτιδας με απελευθέρωση από ανοσοσυμπλέγματα και πλήρη ίαση· αφαίρεση όγκου στο παρανεοπλασματικό νεφρωσικό σύνδρομο· διακοπή του αντίστοιχου φαρμάκου που προκάλεσε τη φαρμακευτική νεφρίτιδα· επίμονη αποχή στην αλκοολική νεφρίτιδα, αποκλεισμός αλλεργιογόνων παραγόντων στην ατοπική νεφρίτιδα.

Η πιθανότητα αντίστροφης εξέλιξης με την έγκαιρη εξάλειψη του αιτιολογικού παράγοντα είναι αρκετά πραγματική, όπως αποδεικνύεται από τις παρατηρήσεις μας σε ασθενείς με νεφρίτιδα που προκαλείται από υποξεία λοιμώδη ενδοκαρδίτιδα, παρανεοπλασματική νεφρίτιδα, παραφυματιώδη IgA νεφρίτιδα, κ.λπ.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Παθογενετική θεραπεία της σπειραματονεφρίτιδας

Η παθογενετική θεραπεία της σπειραματονεφρίτιδας, που στοχεύει σε ορισμένους κρίκους της παθογένεσης: ανοσολογικές διεργασίες, φλεγμονή, ενδοαγγειακή πήξη, μπορεί να οδηγήσει στην αντίστροφη ανάπτυξη της σπειραματονεφρίτιδας, να σταματήσει ή να επιβραδύνει την εξέλιξή της. Σε κάποιο βαθμό, η αντιυπερτασική θεραπεία και, σε ορισμένες περιπτώσεις, η διουρητική θεραπεία σχετίζονται επίσης με την παθογενετική θεραπεία.

Τα περισσότερα από τα μέσα παθογενετικής θεραπείας της νεφρίτιδας ( γλυκοκορτικοειδή, κυτταροστατικά, συμπεριλαμβανομένων των επιλεκτικών, ηπαρίνη, πλασμαφαίρεση) έχουν ευρύ φάσμα δράσης, παρεμβαίνουν στις ομοιοστατικές διεργασίες, συχνά προκαλούν σοβαρές επιπλοκές, γεγονός που τους επιτρέπει να ονομάζονται μέθοδοι «ενεργού» ή «επιθετικής» θεραπείας της νεφρίτιδας. Ο διορισμός της ενεργού θεραπείας ενδείκνυται σε εκείνα τα στάδια της νεφρίτιδας όταν ο ρόλος των ανοσοφλεγμονωδών διεργασιών ή των διεργασιών ενδοαγγειακής πήξης στην εξέλιξη της νόσου είναι προφανής.

Μια ολοκληρωμένη αξιολόγηση των κλινικών εκδηλώσεων και της μορφολογικής εικόνας της νόσου είναι η βέλτιστη προσέγγιση για τον προσδιορισμό του βαθμού δραστηριότητας της διαδικασίας και της σοβαρότητας της νεφροσκλήρυνσης.

Η θεραπεία της σπειραματονεφρίτιδας έχει ως εξής:

• σε περίπτωση υψηλής δραστηριότητας σπειραματονεφρίτιδας, ιδιαίτερα σπειραματονεφρίτιδας με νεφρωσικό σύνδρομο, είναι απαραίτητη η ανοσοκατασταλτική θεραπεία. Μόνο παρουσία αντενδείξεων στην ενεργό θεραπεία ή αδυναμίας εφαρμογής της για κάποιο λόγο περιορίζεται η συμπτωματική θεραπεία, καθώς και η συνταγογράφηση αναστολέων ΜΕΑ και στατινών.
• Στην περίπτωση νεοεμφανιζόμενου νεφρωσικού συνδρόμου, ειδικά χωρίς αιματουρία και υπέρταση, ενδείκνυται η θεραπεία της σπειραματονεφρίτιδας με γλυκοκορτικοειδή. Σε επόμενες υποτροπές, η θεραπεία ξεκινά με γλυκοκορτικοειδή (εάν το πρώτο επεισόδιο θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή ήταν αποτελεσματικό), τότε συνταγογραφούνται κυτταροστατικά ή κυκλοσπορίνη.
• σε προοδευτικές μορφές νεφρίτιδας (με ταχεία αύξηση των επιπέδων κρεατινίνης), μεγάλες δόσεις γλυκοκορτικοειδών και κυτταροστατικών συνταγογραφούνται από το στόμα ή/και με τη μορφή παλμών.
• σε λανθάνουσα νεφρίτιδα με πρωτεϊνουρία > 1 g/ημέρα, ενδείκνυνται αναστολείς ΜΕΑ.
• Δεν υπάρχει ενιαία τακτική για τις αιματουρικές μορφές (βλ. «Θεραπεία της νεφροπάθειας IgA»).

Επί του παρόντος, οι ακόλουθες ομάδες φαρμάκων χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της νεφρίτιδας: γλυκοκορτικοειδή, κυτταροστατικά, αναστολείς ΜΕΑ, αντιπηκτικά, αντιαιμοπεταλιακά, φάρμακα που μειώνουν τα λιπίδια. σε ορισμένες περιπτώσεις, η μέθοδος της «μηχανικής» ανοσοκαταστολής - πλασμαφαίρεση - έχει μεγάλη σημασία.

Γλυκοκορτικοειδή και θεραπεία της σπειραματονεφρίτιδας

Τα γλυκοκορτικοειδή έχουν παραμείνει ένα από τα κύρια μέσα παθογενετικής θεραπείας για τη νεφρίτιδα εδώ και αρκετές δεκαετίες.

Μηχανισμοί δράσης

Τα γλυκοκορτικοειδή έχουν αντιφλεγμονώδη και ανοσοκατασταλτική δράση, επηρεάζοντας αφενός τη λειτουργία όλων των φλεγμονωδών κυττάρων και τον σχηματισμό χυμικών φλεγμονωδών παραγόντων και αφετέρου την ανοσολογική απόκριση, περισσότερο την κυτταρική παρά την χυμική.

Οι κύριοι μηχανισμοί δράσης των γλυκοκορτικοειδών που οδηγούν στην καταστολή της φλεγμονώδους αντίδρασης και της ανοσολογικής απόκρισης είναι:

• ανακατανομή των φλεγμονωδών κυττάρων και του ανοσοποιητικού συστήματος από την κυκλοφορία του αίματος σε άλλα όργανα του ανοσοποιητικού συστήματος, η οποία μειώνει τη ροή τους στο σημείο της φλεγμονής και έτσι αναστέλλει την ανάπτυξη της φλεγμονώδους αντίδρασης.
• καταστολή της παραγωγής πολλών μεσολαβητών που εμπλέκονται στην εφαρμογή και την επιμονή της ανοσολογικής απόκρισης και της φλεγμονής (κυτοκίνες, μεταβολίτες αραχιδονικού οξέος, ενεργές ρίζες οξυγόνου, πρωτεολυτικά ένζυμα κ.λπ.), καθώς και μείωση της ευαισθησίας των φλεγμονωδών και ανοσοκυττάρων σε αυτούς τους μεσολαβητές (καταστολή της σύνθεσης υποδοχέων μεμβράνης για κυτοκίνες, αυξημένη παραγωγή ανταγωνιστών υποδοχέων κ.λπ.).

Επίδραση στην φλεγμονώδη απόκριση

Τα γλυκοκορτικοειδή επηρεάζουν όλα τα στάδια της φλεγμονώδους απόκρισης. Ο βαθμός αντιφλεγμονώδους δράσης των γλυκοκορτικοειδών σχετίζεται με τη συγκέντρωσή τους στις θέσεις της φλεγμονής, επομένως εξαρτάται από τη δόση και την οδό χορήγησης.

Τα γλυκοκορτικοειδή διαταράσσουν την προσκόλληση των ουδετερόφιλων στο τριχοειδές ενδοθήλιο, αναστέλλουν την εισροή μακροφάγων, επηρεάζουν τη λειτουργία τους, εμποδίζουν την απελευθέρωση κυτοκινών (IL-1, IL-6, TNF-a, κ.λπ.) και επίσης καταστέλλουν την παραγωγή ορισμένων πρωτεολυτικών ενζύμων από μακροφάγα (κολλαγενάση, ελαστάση, ενεργοποιητής πλασμινογόνου). Ταυτόχρονα, τα γλυκοκορτικοειδή αναστέλλουν την αντικαρκινική και αντιμικροβιακή δράση των μακροφάγων.

Επιπλέον, όταν χορηγούνται ενδοφλεβίως σε υψηλές δόσεις, τα γλυκοκορτικοειδή μεταβάλλουν τη χημική δομή της σπειραματικής βασικής μεμβράνης, με αποτέλεσμα τη μείωση της πρωτεϊνουρίας.

Επίδραση στην ανοσολογική απόκριση

Στους ανθρώπους, τα γλυκοκορτικοειδή προκαλούν παροδική λεμφοπενία, καταστέλλουν την παρουσίαση αντιγόνων στα Τ κύτταρα από τα μακροφάγα και την ενεργοποίηση των Τ λεμφοκυττάρων (λόγω μείωσης της παραγωγής IL-2) - βοηθητικών, κατασταλτικών και κυτταροτοξικών υποπληθυσμών.

Σε αντίθεση με τα Τ κύτταρα, τα Β κύτταρα είναι λιγότερο ευαίσθητα στα γλυκοκορτικοειδή. Η επίδραση των γλυκοκορτικοειδών στην παραγωγή αντισωμάτων εξαρτάται από τη δόση: οι χαμηλές δόσεις δεν την επηρεάζουν, ενώ οι υψηλές δόσεις μπορούν να μειώσουν το επίπεδο των ανοσοσφαιρινών (λόγω της καταστολής της δράσης των βοηθητικών Τ λεμφοκυττάρων).

Όταν χορηγούνται ενδοφλεβίως σε υψηλές δόσεις, τα γλυκοκορτικοειδή έχουν πιο έντονη επίδραση στα Τ κύτταρα: καταστολή της παραγωγής ενός αριθμού κυτοκινών που αυξάνουν τη διαπερατότητα της σπειραματικής βασικής μεμβράνης, μείωση της αγγειακής διαπερατότητας που προκαλείται από ανοσοσυμπλέγματα.

Από κλινική άποψη, είναι σημαντικό να θυμόμαστε ότι απαιτούνται χαμηλότερες δόσεις γλυκοκορτικοειδών για την καταστολή της μετανάστευσης των λευκοκυττάρων σε θέσεις φλεγμονής και της κυτταρικής ανοσολογικής απόκρισης, ενώ υψηλότερες δόσεις γλυκοκορτικοειδών απαιτούνται για την καταστολή της λειτουργικής δραστηριότητας των λευκοκυττάρων και της χυμικής ανοσίας.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Ενδείξεις χρήσης γλυκοκορτικοειδών στη νεφρίτιδα

Γενικές ενδείξεις για τη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών για νεφρίτιδα είναι:

• έντονη δραστηριότητα της νεφρικής διαδικασίας.
• η παρουσία νεφρωσικού συνδρόμου χωρίς έντονη υπέρταση και αιματουρία (μορφολογικά - ελάχιστες αλλαγές στα σπειράματα, μεσαγγειοϋπερπλαστική και μεμβρανώδης νεφρίτιδα).

Η θεραπεία είναι λιγότερο ελπιδοφόρα στην εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση, τη μεσαγγειοτριχοειδική σπειραματονεφρίτιδα και τη διάχυτη σπειραματοσκλήρυνση που προκύπτει από οποιαδήποτε παραλλαγή σπειραματονεφρίτιδας.

Οι συγκεκριμένες ενδείξεις για μεμονωμένες κλινικές και μορφολογικές παραλλαγές της σπειραματονεφρίτιδας θα συζητηθούν παρακάτω.

Μέθοδοι (σχήματα) θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή για νεφρίτιδα

Υπάρχουν διάφοροι τρόποι (modes) χρήσης γλυκοκορτικοειδών στη σπειραματονεφρίτιδα. Για την επίτευξη αποτελεσματικών συγκεντρώσεων γλυκοκορτικοειδών σε περιοχές ανοσολογικής φλεγμονής και οιδήματος στον νεφρικό ιστό, όπου η ροή του αίματος είναι σημαντικά μειωμένη, 2 τρόποι χορήγησης γλυκοκορτικοειδών είναι αποτελεσματικοί - η μακροχρόνια ημερήσια χορήγηση υψηλών και μέτρια υψηλών δόσεων γλυκοκορτικοειδών (πρεδνιζολόνη) από το στόμα και η ενδοφλέβια χορήγηση εξαιρετικά υψηλών δόσεων (λεγόμενων παλμών) γλυκοκορτικοειδών (μεθυλπρεδνιζολόνη ή πρεδνιζολόνη).

Λήψη υψηλών δόσεων πρεδνιζολόνης από το στόμα κάθε μέρα

Ανάλογα με τη σοβαρότητα της σπειραματονεφρίτιδας, υψηλές δόσεις πρεδνιζολόνης [1-2 mg/kg/ημέρα) για 1-2 μήνες] μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα σε 2-3 δόσεις (το κύριο μέρος το πρωί) ή μία φορά το πρωί. Στην πρώτη περίπτωση, με κλασματική χορήγηση πρεδνιζολόνης, επιτυγχάνεται καλύτερος έλεγχος της νεφρικής φλεγμονής, αλλά οι άμεσες παρενέργειες αναπτύσσονται συχνότερα και είναι πιο έντονες. Ως εκ τούτου, ορισμένοι συγγραφείς συνιστούν την αλλαγή του ασθενούς από κλασματική σε εφάπαξ χορήγηση με την πρώτη ευκαιρία (κλινικά σημάδια βελτίωσης). Στη συνέχεια, με την επίτευξη θετικού αποτελέσματος, η ημερήσια δόση μειώνεται σταδιακά στην ελάχιστη δυνατή δόση συντήρησης.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Λήψη υψηλών δόσεων πρεδνιζολόνης κάθε δεύτερη μέρα

Όταν τα γλυκοκορτικοειδή λαμβάνονται μέρα παρά μέρα, η λειτουργία του υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων καταστέλλεται σε πολύ μικρότερο βαθμό από ό,τι όταν λαμβάνεται καθημερινά. Σε αυτή την περίπτωση, η δόση πρεδνιζολόνης που λαμβάνει ο ασθενής μέρα παρά μέρα μία φορά το πρωί ισοδυναμεί με διπλή ημερήσια δόση ημερήσιας πρόσληψης. Αυτή η μέθοδος χρησιμοποιείται συχνότερα στην παιδιατρική πρακτική, λιγότερο συχνά σε ενήλικες. Η αποτελεσματικότητα είναι κοντά στο γενικά αποδεκτό σχήμα, αλλά οι παρενέργειες παρατηρούνται λιγότερο συχνά και η καθυστέρηση της ανάπτυξης δεν παρατηρείται στα παιδιά. Ένα τέτοιο εναλλασσόμενο σχήμα ενδείκνυται ιδιαίτερα για θεραπεία συντήρησης.

Παλμική θεραπεία με μεθυλπρεδνιζολόνη

Προκειμένου να επιτευχθούν γρήγορα πολύ υψηλές συγκεντρώσεις γλυκοκορτικοειδών στο πλάσμα, οι ενδοφλέβιες δόσεις μεθυλπρεδνιζολόνης χρησιμοποιούνται εδώ και πολλά χρόνια για τη θεραπεία κρίσεων απόρριψης νεφρικών αλλομοσχευμάτων. Τα ποσοστά επιπλοκών είναι γενικά χαμηλά. Μια παρόμοια προσέγγιση χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της ταχέως εξελισσόμενης ημισεληνοειδούς σπειραματονεφρίτιδας και άλλων σοβαρών μορφών σπειραματονεφρίτιδας με ή χωρίς σχηματισμό ημισελήνου (π.χ., διάχυτη πολλαπλασιαστική σπειραματονεφρίτιδα σε ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο). Η διαδικασία περιλαμβάνει ενδοφλέβια στάγδην έγχυση 0,5-1,5 g μεθυλπρεδνιζολόνης (ή πρεδνιζολόνης, η οποία είναι κάπως λιγότερο αποτελεσματική σε αυτή την περίπτωση) σε διάστημα 20-40 λεπτών, επαναλαμβανόμενη δύο φορές ακόμη τις επόμενες ημέρες για να επιτευχθεί συνολική δόση 3-4 g. Με σχεδόν 30 χρόνια εμπειρίας στη χρήση αυτής της μεθόδου χορήγησης γλυκοκορτικοειδών (από το 1977), τη θεωρούμε μια σχετικά ασφαλή μέθοδο για την ταχεία επίτευξη ελέγχου της σοβαρής σπειραματικής φλεγμονής. Η μέθοδος αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή υπέρταση, καθώς και μυοκαρδίτιδα ή σοβαρή μυοκαρδιοπάθεια.

Υποστηρικτική θεραπεία

Μετά από μια πορεία θεραπείας με υψηλές δόσεις (συνήθως για 2 μήνες), η δόση μειώνεται (συνήθως για την ίδια περίοδο και πιο αργά σε περίπτωση συστηματικών ασθενειών) σε δόση συντήρησης (10-20 mg/ημέρα). Η διάρκεια της θεραπείας συντήρησης καθορίζεται εμπειρικά, συνήθως 2 μήνες, μερικές φορές (ειδικά σε περίπτωση σπειραματονεφρίτιδας που σχετίζεται με συστηματικές ασθένειες) απαιτείται μεγαλύτερη θεραπεία συντήρησης, ακόμη και για αρκετά χρόνια, ενώ η λήψη του φαρμάκου κάθε δεύτερη μέρα προκαλεί λιγότερες παρενέργειες από την καθημερινή θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή, συμπεριλαμβανομένης της περίπτωσης όταν η δόση των γλυκοκορτικοειδών για εναλλασσόμενη θεραπεία είναι 2-3 φορές υψηλότερη από ό,τι με την ημερήσια χορήγηση. Από αυτή την άποψη, η καλύτερη τακτική της θεραπείας συντήρησης με γλυκοκορτικοειδή θεωρείται η μείωση της ημερήσιας δόσης στο χαμηλότερο δυνατό επίπεδο και στη συνέχεια η μετάβαση σε ένα εναλλασσόμενο σχήμα χρησιμοποιώντας διπλάσια δόση ημερήσιας χορήγησης.

Εάν απαιτούνται απαράδεκτα υψηλές δόσεις γλυκοκορτικοειδών για την καταστολή της δραστηριότητας της σπειραματονεφρίτιδας ή τη διατήρηση της φυσιολογικής νεφρικής λειτουργίας, εάν εμφανιστούν γρήγορα παρενέργειες της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή, συνιστάται η συνταγογράφηση κυτταροστατικών φαρμάκων. Αυτό επιτρέπει τη χρήση μικρότερων δόσεων γλυκοκορτικοειδών και έτσι τη μείωση του κινδύνου παρενεργειών.

Παρενέργειες των γλυκοκορτικοειδών

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες των γλυκοκορτικοειδών μπορεί να εμφανιστούν ταχέως (ευφορία, κατάθλιψη, αϋπνία, αυξημένη όρεξη, ψύχωση από κορτικοστεροειδή, κατακράτηση υγρών, μειωμένη ανοχή στη γλυκόζη) και κάποιο χρονικό διάστημα μετά την έναρξη της θεραπείας (παχυσαρκία, μυοπάθεια, ραβδώσεις, ατροφία του δέρματος, υπερτρίχωση, καταρράκτης, καθυστέρηση της ανάπτυξης, διαβήτης από στεροειδή, οστεοπόρωση, ασηπτική νέκρωση και κατάγματα οστών, ακμή και ευκαιριακές λοιμώξεις). Οι πρώτες εξαφανίζονται μετά τη διακοπή της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή, οι δεύτερες μπορεί να επιμείνουν για μεγάλο χρονικό διάστημα.

Η απότομη διακοπή των γλυκοκορτικοειδών μετά από μακροχρόνια χρήση οδηγεί σε απειλητική για τη ζωή επινεφριδιακή κρίση. Τα σημάδια μιας επικείμενης επινεφριδιακής κρίσης περιλαμβάνουν αδιαθεσία, πυρετό, μυϊκούς και πονοκεφάλους πόνους, εφίδρωση και υπόταση με ζεστά άκρα λόγω διαστολής των περιφερικών αγγείων.

Κυτταροστατικά (κυτταροτοξικά) φάρμακα και θεραπεία της σπειραματονεφρίτιδας

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Αλκυλιωτικοί παράγοντες (κυκλοφωσφαμίδιο και χλωροβουτίνη)

Η κυκλοφωσφαμίδη (CFA) και η χλωροβουτίνη είναι αλκυλιωτικές ενώσεις που, όταν λαμβάνονται από το στόμα, απορροφώνται στο έντερο και στη συνέχεια μετατρέπονται σε ενεργούς μεταβολίτες στο ήπαρ. Ο κύριος μηχανισμός δράσης αυτών των μεταβολιτών είναι η διασύνδεση των νουκλεϊκών οξέων, η οποία διαταράσσει τη διαδικασία των μεταγραφικών πληροφοριών που είναι απαραίτητες για τη σύνθεση πρωτεϊνών και, κατά συνέπεια, την κυτταρική διαίρεση.

[ 26 ], [ 27 ]

Κυκλοφωσφαμίδη

Ο χρόνος ημιζωής της κυκλοφωσφαμίδης είναι 6 ώρες και παρατείνεται με την ταυτόχρονη χορήγηση αλλοπουρινόλης. Σε πολύ υψηλές δόσεις, η κυκλοφωσφαμίδη καταστέλλει τη διαίρεση όλων των κυττάρων του σώματος, με τις επιδράσεις της καταστολής του μυελού των οστών να είναι κλινικά πιο σημαντικές. Όταν λαμβάνεται από το στόμα σε δόσεις που μειώνουν τον αριθμό των λευκών αιμοσφαιρίων σε 3.000 κύτταρα/µl (αριθμός ουδετερόφιλων 1.500 κύτταρα/µl), η ανοσολογική απόκριση σε νέα αντιγόνα (με τη μεσολάβηση τόσο των Τ όσο και των Β κυττάρων) καταστέλλεται. Σε αυτές τις δόσεις, η κυκλοφωσφαμίδη έχει μικρότερη επίδραση στη φλεγμονή, μπορεί να καταστείλει τον πολλαπλασιασμό των ινοβλαστών και, ως εκ τούτου, την ανάπτυξη ίνωσης, αλλά η κύρια επίδρασή της είναι η καταστολή του ανοσοποιητικού συστήματος.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Λήψη κυκλοφωσφαμίδης από το στόμα

Η κυκλοφωσφαμίδη λαμβάνεται συνήθως από το στόμα σε δόση 2-2,5 mg/(kg x ημέρα). Σε σοβαρή νεφρική βλάβη (όπως η ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα) σε συστηματική αγγειίτιδα, μπορεί να ξεκινήσει μια δόση 3,5-4 mg/kg x ημέρα). Αναμένεται μείωση του αριθμού των λευκοκυττάρων στο περιφερικό αίμα σε περίπου 3500 κύτταρα/μl (αλλά όχι λιγότερο από 3000 κύτταρα/μl), ενώ η περιεκτικότητα σε ουδετερόφιλα θα πρέπει να είναι 1000-1500 κύτταρα/μl. Ο αριθμός των λευκοκυττάρων μειώνεται σε διάστημα αρκετών ημερών ή εβδομάδων. Κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου επαγωγής ανοσοκαταστολής, είναι πολύ σημαντικό να ελέγχεται ο αριθμός των λευκοκυττάρων στο περιφερικό αίμα τουλάχιστον κάθε δεύτερη μέρα, έτσι ώστε εάν ο αριθμός των λευκοκυττάρων μειωθεί κάτω από το επιτρεπόμενο επίπεδο, η δόση του φαρμάκου να μπορεί να μειωθεί ή να ακυρωθεί.

Από τη στιγμή που σταθεροποιείται το επίπεδο των λευκοκυττάρων, η περιεκτικότητά τους θα πρέπει να παρακολουθείται τουλάχιστον μία φορά κάθε 2 εβδομάδες. Με την πάροδο του χρόνου, η δόση της κυκλοφωσφαμίδης που απαιτείται για τη διατήρηση των λευκοκυττάρων στο σωστό επίπεδο πρέπει να μειωθεί. Εάν η πρεδνιζολόνη (η οποία προστατεύει τον μυελό των οστών από την καταστολή) συνταγογραφείται ταυτόχρονα με την κυκλοφωσφαμίδη, τότε όταν μειώνεται η δόση της πρεδνιζολόνης, πρέπει επίσης να μειωθεί η δόση της κυκλοφωσφαμίδης.

Παρενέργειες της θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη

Οι παρενέργειες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη μπορεί να είναι βραχυπρόθεσμες, να εξαφανίζονται μετά τη διακοπή της θεραπείας (ναυτία, έμετος, διάρροια, αλωπεκία και λοιμώξεις που εμφανίζονται κατά την περίοδο της λευκοπενίας) και μακροπρόθεσμες (γοναδική ανεπάρκεια με πιθανότητα επακόλουθης υπογονιμότητας, για την οποία πρέπει να προειδοποιούνται οι ασθενείς· αιμορραγική κυστίτιδα, τερατογόνος δράση, όγκοι και χρόνιες λοιμώξεις). Με αθροιστική δόση έως 200 mg/kg, η πιθανότητα σοβαρών παρενεργειών είναι χαμηλή, αλλά αυξάνεται σημαντικά με αθροιστική δόση άνω των 700 mg/kg. Από αυτή την άποψη, κατά τη λήψη απόφασης για μακροχρόνια θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη, οι ασθενείς (ειδικά οι νέοι άνδρες) θα πρέπει να ενημερώνονται για πιθανές επιπλοκές. Με πολύ υψηλές δόσεις, μπορεί να αναπτυχθεί το σύνδρομο ακατάλληλης έκκρισης ADH.

Ενδοφλέβια παλμική θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη

Μια ομάδα νεφρολόγων με επικεφαλής τους J. Balow και A. Steinberg (Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας, ΗΠΑ) πρότεινε την «παλμική θεραπεία» κυκλοφωσφαμίδης για τη θεραπεία ασθενών με σπειραματονεφρίτιδα λύκου στις αρχές της δεκαετίας του 1980. Σήμερα θεωρείται εξαιρετικά αποτελεσματική και ταυτόχρονα έχει λιγότερες παρενέργειες από την συμβατική από του στόματος κυκλοφωσφαμίδη. Χρησιμοποιήθηκαν δόσεις 0,5-2,0 g/m2 επιφάνειας σώματος ^, προκαλώντας πτώση του επιπέδου των λευκοκυττάρων σε μέγιστο 2000-3000 κύτταρα/μl, η οποία εμφανίζεται μεταξύ της 8ης και της 12ης ημέρας, στη συνέχεια τα λευκοκύτταρα επιστρέφουν στο φυσιολογικό περίπου την 3η εβδομάδα. Οι παλμοί χρησιμοποιούνταν κάθε 3 μήνες, η διάρκεια της θεραπείας ήταν 2 χρόνια ή περισσότερο. Διαπιστώθηκε ότι η συχνότητα των επιπλοκών από την ουροδόχο κύστη με αυτό το σχήμα (1 παλμός σε 3 μήνες) μειώνεται σημαντικά. Αυτό πιθανώς οφείλεται στο γεγονός ότι η διάρκεια επαφής των τοξικών μεταβολιτών της κυκλοφωσφαμίδης με το τοίχωμα της ουροδόχου κύστης μειώνεται σε περίπου 36 ώρες κάθε 3 μήνες και η συνολική δόση του φαρμάκου κατά τη διάρκεια αυτών των 3 μηνών μειώνεται επίσης. Λοιμώξεις, τόσο σοβαρές όσο και λιγότερο σοβαρές (π.χ. έρπης ζωστήρας), συνέχισαν να παρατηρούνται, ειδικά κατά την περίοδο μέγιστης μείωσης του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων. Η αμηνόρροια παρέμεινε σοβαρό πρόβλημα, αν και η συχνότητά της μειώθηκε κάπως (45% αντί για 71%, που παρατηρείται με μακροχρόνια από του στόματος θεραπεία).

Τα επόμενα χρόνια, το κέντρο μας και πολλά άλλα κέντρα πρότειναν νέους τρόπους χρήσης της κυκλοφωσφαμίδης, ειδικότερα, την αύξηση του ρυθμού παλμών σε μία φορά το μήνα στην αρχική φάση της θεραπείας για τον λύκο και τη χρόνια ιδιοπαθή σπειραματονεφρίτιδα. Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας μπορεί να κριθεί το νωρίτερο μετά από 6 μήνες. Εάν υπάρχουν σημάδια βελτίωσης, συνεχίστε τη θεραπεία της σπειραματονεφρίτιδας για άλλους 3 μήνες. Στη συνέχεια, εάν είναι απαραίτητο να συνεχιστεί η θεραπεία, τα διαστήματα μεταξύ των παλμών θα πρέπει να αυξηθούν σε 2-3 μήνες. Ο κίνδυνος εμφάνισης παρενεργειών εξαρτάται από τη συνολική δόση του φαρμάκου.

Κατά τη χορήγηση παλμικής θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη, πρέπει να πληρούνται οι ακόλουθες προϋποθέσεις:

• Για την πρόληψη της σοβαρής καταστολής του μυελού των οστών, η δόση του φαρμάκου πρέπει να αντιστοιχεί στο επίπεδο του SCF, καθώς οι μεταβολίτες της κυκλοφωσφαμίδης απεκκρίνονται από τα νεφρά (το φάρμακο χορηγείται ενδοφλεβίως σε 150-200 ml ισοτονικού διαλύματος χλωριούχου νατρίου για 30-60 λεπτά):
  • με φυσιολογική Κυστική Ίνωση - 15 mg/kg του σωματικού βάρους του ασθενούς (ή περίπου 0,6-0,75 g/m2 επιφάνειας ^{σώματος} ).
  • με CF μικρότερο από 30 ml/min - 10 mg/kg (ή περίπου 0,5 g/m2 ⁾.
• Απαιτείται αυστηρή παρακολούθηση του επιπέδου των λευκοκυττάρων την 10η και 14η ημέρα μετά την παλμική θεραπεία: εάν το επίπεδο των λευκοκυττάρων μειωθεί σε <2000 κύτταρα/μl, μειώστε την επόμενη δόση κατά 25%· εάν το επίπεδο των λευκοκυττάρων είναι >4000 κύτταρα/μl, αυξήστε την επόμενη δόση κυκλοφωσφαμίδης κατά 25% (έως 1 g/m2 ⁾.
• Για την πρόληψη της ναυτίας και του εμέτου, συνιστώνται ανταγωνιστές υποδοχέων σεροτονίνης: cerucal 10 mg 3 φορές την ημέρα, ondansetron 4-8 mg από το στόμα 3-4 φορές κάθε 4 ώρες (ως εναλλακτική - navoban ή latran). μπορεί να συνδυαστεί με μία εφάπαξ δόση 10 mg δεξαμεθαζόνης από το στόμα.
• για την πρόληψη της τοξικής επίδρασης των μεταβολιτών της κυκλοφωσφαμίδης στον βλεννογόνο της ουροδόχου κύστης: διέγερση της συχνής ούρησης (αυξημένη πρόσληψη υγρών) και λήψη mesna, η οποία δεσμεύει τους τοξικούς μεταβολίτες στην ουροδόχο κύστη (4 φορές κάθε 3 ώρες, η συνολική δόση αντιστοιχεί στο 80% της δόσης της κυκλοφωσφαμίδης).

Χρησιμοποιώντας μεθόδους μαθηματικής μοντελοποίησης, έχουν εντοπιστεί προγνωστικά χαρακτηριστικά που επιτρέπουν την εκ των προτέρων πρόβλεψη της ευαισθησίας του ασθενούς στη θεραπεία με εξαιρετικά υψηλές δόσεις κυκλοφωσφαμίδης, αποφεύγοντας έτσι την αδικαιολόγητη συνταγογράφηση ανοσοκατασταλτικών. Τα αποτελέσματα της ανάλυσης που διεξήχθη σε 44 ασθενείς με σπειραματονεφρίτιδα δείχνουν ότι:

• η θεραπεία της σπειραματονεφρίτιδας με εξαιρετικά υψηλές δόσεις κυκλοφωσφαμίδης είναι ικανοποιητικά ανεκτή από την πλειονότητα (89%) των ασθενών με χρόνια σπειραματονεφρίτιδα.
• μέχρι το τέλος της θεραπείας, καταγράφηκε θετικό αποτέλεσμα σε σχεδόν το 50% των ασθενών που προηγουμένως ήταν ανθεκτικοί στην από του στόματος ανοσοκατασταλτική θεραπεία.
• Ένα καλό μακροπρόθεσμο αποτέλεσμα μπορεί να αναμένεται σε ασθενείς με φυσιολογικά επίπεδα κρεατινίνης και διάρκεια νόσου όχι μεγαλύτερη των 2 ετών. Η ακρίβεια της πρόγνωσης (ειδικά με αυξημένα επίπεδα κρεατινίνης και διάρκεια νόσου άνω των 2 ετών) αυξάνεται με την εκτέλεση βιοψίας νεφρού: υψηλότερη αποτελεσματικότητα μπορεί να θεωρηθεί για MN, MPGN και MCGN, χαμηλότερη - για εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση και σκληρυντική σπειραματονεφρίτιδα. Ωστόσο, ο βαθμός δραστηριότητας της ανοσοφλεγμονώδους διαδικασίας είναι καθοριστικής σημασίας: για όλες τις μορφολογικές παραλλαγές, η επιβίωση είναι υψηλότερη με υψηλό δείκτη μορφολογικής δραστηριότητας.
• Για την επίτευξη του αποτελέσματος (σε ασθενείς δυνητικά ευαίσθητους στην κυκλοφωσφαμίδη), είναι απαραίτητη η μακροχρόνια θεραπεία της σπειραματονεφρίτιδας (τουλάχιστον 6,0 g κυκλοφωσφαμίδης για 6 μήνες ή περισσότερο). Η ανεπαρκής θεραπεία επιδεινώνει σημαντικά την πρόγνωση, ειδικά με αυξημένα επίπεδα κρεατινίνης.
• μια θετική ανταπόκριση από τον ασθενή στο τέλος της θεραπείας (πλήρης ή μερική ύφεση) αποτελεί ένδειξη καλής μακροπρόθεσμης πρόγνωσης·
• Η έλλειψη άμεσης απάντησης καθιστά απίθανη μια καλή πρόγνωση.

Χλωρβουτίνη

Συνταγογραφείται σε δόση 0,1-0,2 mg/kg x ημέρα). Ο χρόνος ημιζωής είναι 1 ώρα. Μεταβολίζεται πλήρως. Η χλωρβουτίνη δρα πιο αργά από την κυκλοφωσφαμίδη και η σχετική καταστολή του μυελού των οστών αναπτύσσεται λιγότερο γρήγορα και συχνά είναι αναστρέψιμη. Οι παρενέργειες περιλαμβάνουν γαστρεντερικές διαταραχές και γοναδική ανεπάρκεια. Λιγότερο συχνές παρενέργειες περιλαμβάνουν πνευμονική ίνωση, επιληπτικές κρίσεις, δερματίτιδα και τοξική ηπατική βλάβη. Οι όγκοι αναπτύσσονται λιγότερο συχνά από ό,τι με την κυκλοφωσφαμίδη.

Σε νεαρούς άνδρες, η κυκλοφωσφαμίδη είναι προτιμότερη (λιγότερο γοναδοτοξική από την χλωροβουτίνη) σε δόση <2 mg/(kg x ημέρα). σε γυναίκες και ηλικιωμένους άνδρες - χλωροβουτίνη (οι ωοθήκες είναι λιγότερο ευαίσθητες στις τοξικές επιδράσεις των αλκυλιωτικών φαρμάκων) σε δόση 0,15 mg/(kg x ημέρα).

[ 36 ], [ 37 ]

Αντιμεταβολίτες και θεραπεία της σπειραματονεφρίτιδας

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Αζαθειοπρίνη

Η αζαθειοπρίνη, ένα ανάλογο της πουρινικής βάσης υποξανθίνης, είναι ένα παράγωγο της 6-μερκαπτοπουρίνης. Οι μεταβολίτες της αζαθειοπρίνης αναστέλλουν τα ένζυμα που απαιτούνται για τη σύνθεση του DNA, καταστέλλοντας έτσι οποιαδήποτε ανοσολογική απόκριση που απαιτεί κυτταρική διαίρεση. Η αζαθειοπρίνη λαμβάνεται σε δόση 1-3 mg/mg/kg/ημέρα, με τη δόση να επιλέγεται κατά τρόπο ώστε να διατηρείται ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων τουλάχιστον 5000 κύτταρα/μl. Η κύρια παρενέργεια είναι η καταστολή του μυελού των οστών, ιδιαίτερα η νευροπενία με την ανάπτυξη λοιμώξεων. Άλλες επιπλοκές περιλαμβάνουν αναιμία, θρομβοπενία, ηπατίτιδα, δερματίτιδα, στοματίτιδα, αλωπεκία, γαστρεντερικές διαταραχές και αυξημένο κίνδυνο όγκων, ιδιαίτερα καρκίνου του δέρματος και λεμφωμάτων.

Γενικά, σε σύγκριση με την κυκλοφωσφαμίδη, η αζαθειοπρίνη δρα λιγότερο ενεργά στη νεφρική φλεγμονή, αλλά προκαλεί λιγότερες σοβαρές επιπλοκές. Σε ασθενείς με σημεία νεφρικής ανεπάρκειας, η αζαθειοπρίνη δεν συνιστάται να συνταγογραφείται μαζί με αλλοπουρινόλη, η οποία αναστέλλει την απενεργοποίησή της.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Επιλεκτικά ανοσοκατασταλτικά και θεραπεία της σπειραματονεφρίτιδας

Κυκλοσπορίνη Α

Η κυκλοσπορίνη Α είναι ένα κυκλικό πολυπεπτίδιο μυκητιακής προέλευσης, που συντέθηκε το 1980. Αποβάλλεται από τον οργανισμό από το ήπαρ μέσω των χοληφόρων οδών. Η επίδραση της κυκλοσπορίνης Α στην ανοσολογική απόκριση οφείλεται όχι μόνο στην καταστολή της δράσης των Τ-βοηθητικών λεμφοκυττάρων κατά την παρουσίαση του αντιγόνου, αλλά και στην παραγωγή ιντερλευκίνης-2, στον πολλαπλασιασμό των κυτταροτοξικών Τ-κυττάρων και έμμεσα (μέσω της καταστολής των Τ-κυττάρων) στην ενεργοποίηση των Β-κυττάρων. Η κυκλοσπορίνη Α δεν έχει καμία επίδραση σε μια ήδη ανεπτυγμένη αντισωματική απόκριση.

Η μεγαλύτερη εμπειρία με τη χρήση της κυκλοσπορίνης Α έχει συσσωρευτεί στη μεταμόσχευση νεφρού. Τα τελευταία χρόνια, έχει χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία του νεφρωσικού συνδρόμου ανθεκτικό στα στεροειδή, με χαμηλότερες δόσεις που συνταγογραφούνται για την πρόληψη της νεφροτοξικότητας από ό,τι στη μεταμόσχευση νεφρού. Σύμφωνα με ορισμένα δεδομένα, σε αντίθεση με τους ασθενείς με μεταμοσχευμένο νεφρό, η αποτελεσματικότητα της κυκλοσπορίνης Α σε ασθενείς με σπειραματονεφρίτιδα δεν σχετίζεται τόσο σαφώς με τη συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα του αίματος.

Η κυκλοσπορίνη Α μπορεί να αποτελέσει εναλλακτική θεραπεία για ασθενείς με σπειραματονεφρίτιδα με ανθεκτικό στα στεροειδή ή εξαρτώμενο από στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο. Πρόκειται κυρίως για ασθενείς με ελάχιστες αλλοιώσεις (λιποειδής νέφρωση) και εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση, στην παθογένεση της οποίας παίζει ρόλο η υπερπαραγωγή λεμφοκινών, που καταστέλλεται από την κυκλοσπορίνη Α.

Η συχνότητα των θετικών αποτελεσμάτων της θεραπείας είναι περίπου 80% με ελάχιστες αλλαγές και 50% με FSGS. Στις παρατηρήσεις μας, η θεραπεία της σπειραματονεφρίτιδας με κυκλοσπορίνη Α συνοδεύτηκε από ύφεση σε 20 από τους 25 ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο εξαρτώμενο από στεροειδή και ανθεκτικό στα στεροειδή.

Πριν από τη θεραπεία, η βιοψία νεφρού είναι υποχρεωτική: η διάμεση σκλήρυνση, η σωληναριακή ατροφία ή η αγγειακή βλάβη εμποδίζουν τη χορήγηση κυκλοσπορίνης Α. Σε ασθενείς άνω των 60 ετών, το φάρμακο αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης όγκων.

Η αρχική ημερήσια δόση κυκλοσπορίνης Α για ενήλικες είναι 2,5-5 mg/kg, για παιδιά - 6 mg/kg. Ανάλογα με τη μορφολογία της σπειραματονεφρίτιδας, παρατηρείται συνήθως μείωση της πρωτεϊνουρίας εντός 1-3 μηνών. Το επίπεδο της κυκλοσπορίνης Α στο αίμα δεν συσχετίζεται πάντα με την αποτελεσματικότητα της θεραπείας, αλλά είναι χρήσιμο για την παρακολούθηση της ακρίβειας της λήψης φαρμάκων από τον ασθενή και την ανίχνευση πιθανών αλληλεπιδράσεων της κυκλοσπορίνης Α με άλλα φάρμακα. Η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας είναι υποχρεωτική: η αύξηση της κρεατινίνης κατά 30% σε σχέση με το αρχικό επίπεδο απαιτεί μείωση της δόσης της κυκλοσπορίνης Α κατά 30-50%.

Οι πιο σοβαρές παρενέργειες είναι η νεφροτοξικότητα, η οποία είναι δοσοεξαρτώμενη και συνήθως αναστρέψιμη, και η ανάπτυξη αρτηριακής υπέρτασης, η οποία σχετίζεται με σπασμό του προσαγωγού σπειραματικού αρτηριδίου.

Άλλες παρενέργειες περιλαμβάνουν υπερτρίχωση και υπερτροφία των ούλων (η αζιθρομυκίνη βοηθά στην τελευταία· η μετρονιδαζόλη μπορεί επίσης να βοηθήσει).

Η νεφροτοξικότητα της κυκλοσπορίνης κατά τη μακροχρόνια χορήγηση είναι συχνά δύσκολο να αξιολογηθεί κλινικά. Η συνεχής χορήγηση κυκλοσπορίνης για 12-38 μήνες συνοδεύεται από σημαντική αύξηση της σωληναριοδιάμεσης ίνωσης και η σοβαρότητά της σε επαναλαμβανόμενες βιοψίες συσχετίζεται με τον αριθμό των σπειραμάτων με τμηματική σκλήρυνση στην πρώτη βιοψία, το επίπεδο κρεατινίνης κατά τη στιγμή της πρώτης βιοψίας και με δόση κυκλοσπορίνης που υπερβαίνει τα 5,5 mg/kg την ημέρα. Η ανάπτυξη νεφροτοξικότητας μπορεί να μην είναι κλινικά αισθητή, καθώς δεν υπάρχει άμεση συσχέτιση μεταξύ της σοβαρότητας της δομικής βλάβης και της κατάστασης της νεφρικής λειτουργίας. Για την πρόληψη της νεφροτοξικότητας, είναι απαραίτητη η επαρκής πρόσληψη υγρών και ο αποκλεισμός, στο μέτρο του δυνατού, άλλων νεφροτοξικών φαρμάκων, ιδίως των ΜΣΑΦ, καθώς σε ασθενείς με υποογκαιμία, ο αποκλεισμός της παραγωγής προσταγλανδινών μπορεί να επιδεινώσει απότομα τη νεφρική ροή αίματος.

Μετά τη διακοπή της κυκλοσπορίνης Α, είναι πιθανή η υποτροπή του νεφρωσικού συνδρόμου και το νεφρωσικό σύνδρομο που εξαρτάται από τα στεροειδή μπορεί να γίνει εξαρτώμενο από την κυκλοσπορίνη Α. Ωστόσο, οι ασθενείς με επιπλοκές της θεραπείας με στεροειδή ανέχονται την κυκλοσπορίνη Α αρκετά καλά.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ]

Τακρόλιμους (FK-506) και μυκοφαινολάτη μοφετίλη

Επί του παρόντος, καταβάλλονται προσπάθειες για τη χρήση νέων ανοσοκατασταλτικών στη νεφρολογία - τακρόλιμους και μυκοφαινολάτη μοφετίλ.

Η τακρόλιμους (FK-506) είναι ένας αναστολέας καλσινευρίνης, παρόμοιος σε μηχανισμό δράσης με την κυκλοσπορίνη Α, καταστέλλει σχετικά επιλεκτικά τους βοηθητικούς υποδοχείς Τ των CD4 λεμφοκυττάρων. πιθανώς καταστέλλει την απελευθέρωση κυτοκινών κάπως πιο έντονα. δεν μπορεί να αποκλειστεί μια ανασταλτική επίδραση στην παραγωγή παράγοντα αγγειακής διαπερατότητας. Σε ένα πείραμα, η εισαγωγή της FK-506 εμπόδισε την ανάπτυξη αυτοάνοσης νεφρίτιδας σε αρουραίους.

Η τακρόλιμους έχει το ίδιο φάσμα πολυάριθμων παρενεργειών με την κυκλοσπορίνη Α: οξεία και χρόνια νεφροτοξικότητα, νευροτοξικότητα, υπέρταση, υπερλιπιδαιμία, αυξημένα επίπεδα καλίου και ουρικού οξέος.

Η μυκοφαινολάτη μοφετίλη, ένα παράγωγο του μυκοφαινολικού οξέος, είναι ένας αναστολέας της αφυδρογονάσης της μονοφωσφορικής ινοσίνης που εξαντλεί τα νουκλεοτίδια γουανιδίνης στα κύτταρα, αναστέλλει επιλεκτικά τον πολλαπλασιασμό των Τ και Β λεμφοκυττάρων, την παραγωγή αντισωμάτων και τον σχηματισμό κυτταροτοξικών Τ λεμφοκυττάρων. Επιπλέον, αναστέλλει τη γλυκοζυλίωση των μορίων προσκόλλησης, η οποία μπορεί να επηρεάσει την εισροή λεμφοκυττάρων σε θέσεις φλεγμονής σε απορριφθέντα μοσχεύματα. Χρησιμοποιείται κυρίως στη μεταμοσχευτική. Καταστέλλει τον πολλαπλασιασμό των μεσαγγειακών κυττάρων αρουραίου και ανθρώπου σε ιστοκαλλιέργεια χωρίς την ανάπτυξη κυτταρικής νέκρωσης ή απόπτωσης.

Η μυκοφαινολάτη μοφετίλ προκαλεί μια σειρά από σοβαρές γαστρεντερικές παρενέργειες: ναυτία, έμετο, διάρροια, οι οποίες απαιτούν μείωση της δόσης του φαρμάκου ή ακόμη και διακοπή της θεραπείας για σπειραματονεφρίτιδα. Η λευκοπενία αναπτύσσεται με την ίδια συχνότητα όπως κατά τη συνταγογράφηση αζαθειοπρίνης. Ο κίνδυνος ευκαιριακών λοιμώξεων αυξάνεται.

Η νέα μορφή του φαρμάκου (Mayfortic), η οποία είναι διαλυτή μόνο στο έντερο, προκαλεί λιγότερες γαστρεντερικές παρενέργειες και ανοίγει τον δρόμο για ευρύτερη χρήση αυτού του φαρμάκου.

Οι κλινικές παρατηρήσεις της σπειραματονεφρίτιδας είναι ακόμη λίγες. Έτσι, οι F. Schweda et al. (1997) πέτυχαν ύφεση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τακρόλιμους σε μια νεαρή γυναίκα με ελάχιστες αλλαγές στα σπειράματα και το νευρικό σύστημα, ανθεκτικά στα γλυκοκορτικοειδή και την κυκλοσπορίνη Α, για 20 μήνες χωρίς ορατές παρενέργειες. Οι M. Choi et al. (1997) χρησιμοποίησαν μυκοφαινολάτη μοφετίλ για τη θεραπεία 8 ασθενών με νεφρωσικό σύνδρομο εξαρτώμενο από στεροειδή ή κυκλοσπορίνη Α (με διαφορετική μορφολογική βάση) - η κατάσταση βελτιώθηκε σε 6 ασθενείς. Η μεγαλύτερη εμπειρία αποκτήθηκε σε ελεγχόμενες δοκιμές σε ασθενείς με διάχυτη υπερπλαστική νεφρίτιδα του λύκου, όπου η μυκοφαινολάτη μοφετίλ χρησιμοποιήθηκε ως κατασταλτική [Chan, 2000] ή ως θεραπεία συντήρησης [Contreras, 2004]. Το κύριο συμπέρασμα αυτών των μελετών είναι ότι η μυκοφαινολάτη μοφετίλ είναι εξίσου αποτελεσματική με την κυκλοφωσφαμίδη στην πρόκληση ύφεσης της νεφρίτιδας, αλλά αυξάνει την επιβίωση των ασθενών λόγω μικρότερου αριθμού σηπτικών επιπλοκών.

Συνδυασμένα σχήματα για τη θεραπεία της σπειραματονεφρίτιδας

Μεταξύ των συνδυασμένων θεραπευτικών σχημάτων, τα πιο συνηθισμένα θεραπευτικά σχήματα είναι τα γλυκοκορτικοειδή με κυτταροστατικά και τα λεγόμενα 4-συστατικά.

Τα γλυκοκορτικοειδή σε συνδυασμό με διάφορα κυτταροστατικά μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα, καθώς και παρεντερικά. Για παράδειγμα, χορηγείται παλμική θεραπεία με μεθυλπρεδνιζολόνη ακολουθούμενη από χορήγηση πρεδνιζολόνης και κυτταροστατικών από το στόμα, παλμική θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη και μεθυλπρεδνιζολόνη. Χρησιμοποιούνται τα ακόλουθα συνδυασμένα σχήματα παλμικής θεραπείας: την 1η ημέρα, χορηγούνται ενδοφλεβίως 800-1200 mg κυκλοφωσφαμίδης και 1000 mg μεθυλπρεδνιζολόνης ή πρεδνιζολόνης, και τις επόμενες δύο ημέρες - μόνο μεθυλπρεδνιζολόνη ή πρεδνιζολόνη.

Ένα μοναδικό θεραπευτικό σχήμα με εναλλαγή γλυκοκορτικοειδών και κυτταροστατικών προτάθηκε από τους S. Ponticelli et al. (1984). Κατά τη διάρκεια των πρώτων 3 ημερών του 1ου μήνα θεραπείας, χορηγείται ενδοφλέβια μεθυλπρεδνιζολόνη (1000 mg), και στις επόμενες 27 ημέρες χορηγείται από το στόμα μεθυλπρεδνιζολόνη ημερησίως σε δόση 0,4 mg/kg, δηλαδή 28 mg για σωματικό βάρος 70 kg. Κατά τη διάρκεια του 2ου μήνα θεραπείας, ο ασθενής λαμβάνει μόνο χλωροβουτίνη σε πολύ υψηλή δόση - 0,2 mg/kg x ημέρα), δηλαδή 14 mg για σωματικό βάρος 70 kg. Αυτός ο κύκλος 2 μηνών επαναλαμβάνεται 3 φορές. Η συνολική διάρκεια της θεραπείας είναι 6 μήνες.

[ 53 ], [ 54 ]

Εξάμηνη θεραπεία με μεθυλπρεδνιζολόνη και χλωρβουτίνη (σχήμα PONTICELLI)

Α. Μήνες 1ος, 3ος, 5ος

Μεθυλπρεδνιζολόνη - 1000 mg ενδοφλεβίως για 3 ημέρες, ακολουθούμενη από χορήγηση πρεδνιζολόνης από το στόμα, 0,5 mg/kg/ημέρα) - για 27 ημέρες.

Β. Μήνες 2ος, 4ος, 6ος

Χλωρβουτίνη - 0,2 mg/kg/ημέρα) - για 30 ημέρες

Συστάσεις:

Ενδοφλέβια μεθυλπρεδνιζολόνη - η δόση μπορεί να μειωθεί στα 500 mg ανά παλμό σε ασθενείς με βάρος μικρότερο από 50 kg.

Χλωρβουτίνη - η δόση πρέπει να μειωθεί σε 0,1 mg/kg/ημέρα) εάν το επίπεδο των λευκοκυττάρων είναι μικρότερο από 5000 κύτταρα/mm3 ^και να διακοπεί πλήρως εάν το επίπεδο είναι μικρότερο από 3000 κύτταρα/ ^mm3.

Πιθανές τροποποιήσεις

Η χλωροβουτίνη ενδείκνυται σε δόση 0,1 mg/kg την ημέρα:

• σε νεαρούς άνδρες για την πρόληψη της αζωοσπερμίας·
• σε ασθενείς που εμφάνισαν λευκοπενία μετά από 1 μήνα θεραπείας.

Το 1968, ο P. Kincaid-Smith πρότεινε τον συνδυασμό ανοσοκατασταλτικών (πρεδνιζολόνη και κυτταροστατικά) με αντιπηκτικά (ηπαρίνη ακολουθούμενη από αντικατάστασή της με βαρφαρίνη) και αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες (διπυριδαμόλη 400 mg/ημέρα) στη θεραπεία της ταχέως εξελισσόμενης σπειραματονεφρίτιδας. Αργότερα, ένας τέτοιος συνδυασμός ονομάστηκε σχήμα 4 συστατικών. Παρόμοια σχήματα χρησιμοποιούνται επίσης, όπου συνταγογραφείται χλωρβουτίνη αντί για κυκλοφωσφαμίδη. Επιπλέον, προτάθηκε ένα τροποποιημένο σχήμα: πρεδνιζολόνη σε δόση 60 mg/ημέρα, αζαθειοπρίνη 2 mg/kg x ημέρα), διπυριδαμόλη 10 mg/kg x ημέρα), ηπαρίνη σε δόση που προκαλεί διπλασιασμό του χρόνου θρομβίνης συνταγογραφούνται για 8 εβδομάδες. Στη συνέχεια, για ένα χρόνο, η θεραπεία της σπειραματονεφρίτιδας συνεχίζεται με αζαθειοπρίνη και διπυριδαμόλη στις ίδιες δόσεις και η ηπαρίνη αντικαθίσταται με φαινυλίνη (σε δόση που προκαλεί διπλασιασμό του χρόνου προθρομβίνης). Συνιστώνται παρόμοια σχήματα χωρίς πρεδνιζολόνη.

Σε ορισμένους ασθενείς με αργά εξελισσόμενη νεφρική ανεπάρκεια, η επιθετική θεραπεία με κορτικοστεροειδή ή/και κυτταροστατικά μπορεί να βελτιώσει τη νεφρική λειτουργία. Ωστόσο, οι ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια είναι πιο ευαίσθητοι στις παρενέργειες των ανοσοκατασταλτικών. Επομένως, η θεραπεία της σπειραματονεφρίτιδας θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν υπάρχει πραγματική πιθανότητα βελτίωσης.