Σύνδρομο Tourette - Τι συμβαίνει;

Παθογένεια του συνδρόμου Tourette

Γενεσιολογία

Το σύνδρομο Tourette πιστεύεται ότι κληρονομείται ως μονογονιδιακή αυτοσωμική επικρατής διαταραχή με υψηλή (αλλά όχι πλήρη) διεισδυτικότητα και μεταβλητή εκφραστικότητα του παθολογικού γονιδίου, το οποίο εκφράζεται στην ανάπτυξη όχι μόνο του συνδρόμου Tourette, αλλά πιθανώς και της ιδεοψυχαναγκαστικής διαταραχής, των χρόνιων τικ - XT και των παροδικών τικ - TT. Η γενετική ανάλυση δείχνει ότι το XT (και πιθανώς το TT) μπορεί να είναι μια εκδήλωση του ίδιου γενετικού ελαττώματος με το σύνδρομο Tourette. Μια μελέτη διδύμων έδειξε ότι το ποσοστό συμφωνίας είναι υψηλότερο σε μονοζυγωτικά ζεύγη (77-100% για όλες τις παραλλαγές τικ) από ό,τι σε διζυγωτικά ζεύγη - 23%. Ταυτόχρονα, παρατηρείται σημαντική ασυμφωνία στη σοβαρότητα των τικ σε μονοζυγωτικά δίδυμα. Η ανάλυση γενετικής σύνδεσης βρίσκεται σε εξέλιξη για τον εντοπισμό της χρωμοσωμικής εντόπισης του πιθανού γονιδίου του συνδρόμου Tourette.

Δυσλειτουργία των βασικών γαγγλίων

Πιστεύεται ότι τα βασικά γάγγλια εμπλέκονται κυρίως στην παθολογική διαδικασία του συνδρόμου Tourette. Κινητικές διαταραχές όπως η νόσος του Πάρκινσον και η χορεία του Huntington σχετίζονται με δυσλειτουργία των βασικών γαγγλίων. Συσσωρεύονται δεδομένα από νευροαπεικονιστικές μελέτες που υποδεικνύουν την παρουσία δομικών ή λειτουργικών αλλαγών στα βασικά γάγγλια σε ασθενείς με σύνδρομο Tourette. Για παράδειγμα, ο όγκος των βασικών γαγγλίων (ειδικά του φακοειδούς πυρήνα, ο οποίος ρυθμίζει την κίνηση) στην αριστερή πλευρά σε ασθενείς με σύνδρομο Tourette ήταν ελαφρώς μικρότερος από ό,τι στην ομάδα ελέγχου. Επιπλέον, σε πολλούς ασθενείς με σύνδρομο Tourette, η ασυμμετρία των βασικών γαγγλίων που ανιχνεύεται κανονικά απουσιάζει ή αντιστρέφεται. Μια άλλη μελέτη διαπίστωσε σημαντική μείωση της δραστηριότητας στα βασικά γάγγλια στη δεξιά πλευρά σε 5 από τους 6 ασθενείς με σύνδρομο Tourette, αλλά σε κανέναν από τους υγιείς μάρτυρες. Μια μελέτη 50 ασθενών με σύνδρομο Tourette αποκάλυψε υποαιμάτωση στον αριστερό κερκοφόρο πυρήνα, στο πρόσθιο προσαγωγίο και στον ραχιοπλάγιο προμετωπιαίο φλοιό στα αριστερά.

Σε μια ποσοτική μελέτη μαγνητικής τομογραφίας μονοζυγωτικών ζευγών που δεν ήταν σύμφωνες με τη σοβαρότητα των τικ, τα δίδυμα με πιο σοβαρή νόσο είχαν σχετική μείωση στον όγκο του δεξιού κερκοφόρου πυρήνα και της αριστερής πλάγιας κοιλίας. Διαπιστώθηκε επίσης η απουσία φυσιολογικής ασυμμετρίας των πλάγιων κοιλιών. Ο όγκος άλλων εγκεφαλικών δομών και ο βαθμός ασυμμετρίας τους δεν διέφεραν μεταξύ των ζευγών διδύμων, αλλά όλα τα δίδυμα που συμφωνούσαν ως προς την προτίμηση χεριού δεν είχαν φυσιολογική ασυμμετρία των κερκοφόρων πυρήνων. Σε μια μελέτη μονοζυγωτικών ζευγών που δεν ήταν σύμφωνες με τη σοβαρότητα του συνδρόμου Tourette, το επίπεδο σύνδεσης του ραδιοφαρμακευτικού ιωδοβεναμιδίου, το οποίο μπλοκάρει τους υποδοχείς ντοπαμίνης D2, στον κερκοφόρο πυρήνα διδύμων με πιο σοβαρά συμπτώματα ήταν σημαντικά υψηλότερο από ό,τι σε δίδυμα με ήπια συμπτώματα. Αυτό μας επέτρεψε να υποθέσουμε ότι η σοβαρότητα των τικ εξαρτάται από την υπερευαισθησία των υποδοχέων ντοπαμίνης D2. Από την άλλη πλευρά, παρόμοιες μελέτες μεταξύ διδύμων υποδεικνύουν τη σημασία των περιβαλλοντικών παραγόντων που επηρεάζουν τη φαινοτυπική έκφραση του συνδρόμου Tourette.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Νευροχημικές υποθέσεις

Ο ρόλος της ντοπαμινεργικής δυσλειτουργίας στην παθογένεση του συνδρόμου Tourette υποστηρίζεται από την ανακούφιση των συμπτωμάτων υπό την επίδραση αναστολέων των υποδοχέων ντοπαμίνης και την ενίσχυσή τους υπό την επίδραση ουσιών που ενισχύουν τη δραστηριότητα των κεντρικών μονοαμινεργικών συστημάτων (L-DOPA, ψυχοδιεγερτικά). Νεκροτομικές μελέτες δείχνουν αύξηση είτε στον αριθμό των ίδιων των ντοπαμινεργικών νευρώνων είτε των προσυναπτικών ζωνών επαναπρόσληψης ντοπαμίνης στον κερκοφόρο πυρήνα και στο κέλυφος. Αυτά τα ευρήματα υποστηρίζονται από μια μελέτη που αποκάλυψε αύξηση κατά 37% στη συσσώρευση ενός υποκαταστάτη που συνδέεται ειδικά με τον προσυναπτικό μεταφορέα ντοπαμίνης στο ραβδωτό σώμα. Ένα άλλο αποτέλεσμα που επιβεβαιώνει επίσης τη συμμετοχή των ντοπαμινεργικών συστημάτων είναι η μείωση του επιπέδου του ομοβανιλικού οξέος στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό, η οποία μπορεί να αντανακλά μια μείωση στην κυκλοφορία της ντοπαμίνης στο ΚΝΣ.

Πιθανή δυσλειτουργία των νοραδρενεργικών συστημάτων υποδηλώνεται από τη θεραπευτική επίδραση των αγωνιστών των α2-αδρενεργικών υποδοχέων και άλλες νευροχημικές μελέτες. Τα παιδιά και οι ενήλικες με σύνδρομο Tourette έχουν μια επίπεδη καμπύλη έκκρισης αυξητικής ορμόνης σε απόκριση στην κλονιδίνη. Οι ασθενείς με σύνδρομο Tourette έχουν επίσης αυξημένα επίπεδα NA και του κύριου μεταβολίτη της 3-μεθοξυ-4-υδροξυφαινυλογλυκόλης (MHPG) στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό σε σύγκριση με εκείνους στις ομάδες ελέγχου και σε ασθενείς με ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή. Επιπλέον, τα επίπεδα της αδρενοκορτικοτρόπου ορμόνης (ACTH) στο πλάσμα πριν και μετά την οσφυονωτιαία παρακέντηση και την απέκκριση NA στα ούρα σε ασθενείς με σύνδρομο Tourette ήταν υψηλότερα από το φυσιολογικό. Τα επίπεδα NA στα ούρα συσχετίστηκαν με τις βαθμολογίες σοβαρότητας των τικ.

Οι επιστήμονες έχουν βρει σημαντικά υψηλότερες συγκεντρώσεις παράγοντα απελευθέρωσης κορτικοτροπίνης (CRF) στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό ασθενών με σύνδρομο Tourette - σε σύγκριση με τον φυσιολογικό και παρόμοιους δείκτες σε ασθενείς με ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή. Η αλληλεπίδραση μεταξύ CRF και NA στην ανάπτυξη μιας αντίδρασης στο στρες μπορεί να εξηγήσει την αύξηση των τικ με αυξημένο άγχος και στρες.

Η εμπλοκή του οπιοειδούς συστήματος στην παθογένεση του συνδρόμου Tourette είναι πιθανή μέσω βλάβης στις ενδογενείς οπιοειδείς προβολές από το ραβδωτό σώμα έως το ωχρό οστό και τη μέλαινα ουσία. Αυτή η άποψη υποστηρίζεται από δεδομένα που υποδεικνύουν την έκφραση της δυνορφίνης (ενός ενδογενούς οπιοειδούς) από τους GAM-εργικούς νευρώνες προβολής του ραβδωτού σώματος, καθώς και την πιθανότητα επαγωγής του γονιδίου της προδυνορφίνης μέσω υποδοχέων ντοπαμίνης τύπου D1. Από την άλλη πλευρά, το γονίδιο που κωδικοποιεί την προπροεγκεφαλίνη βρίσκεται υπό την τονική ανασταλτική επίδραση των υποδοχέων ντοπαμίνης D1. Αλλαγές στην περιεκτικότητα σε δυνορφίνη έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς με σύνδρομο Tourette. Άλλα συστήματα νευροδιαβιβαστών εμπλέκονται επίσης στην παθογένεση του συνδρόμου Tourette: σεροτονινεργικές, χολινεργικές, καθώς και διεγερτικές και ανασταλτικές οδοί με μεσολαβητές αμινοξέων.

Εξωγενείς παράγοντες

Μια μελέτη σε μονοζυγωτικά δίδυμα, η οποία διέφερε ως προς τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων του συνδρόμου Tourette, έδειξε ότι το δίδυμο με πιο σοβαρά συμπτώματα είχε χαμηλότερο βάρος γέννησης από το δίδυμο με ηπιότερα συμπτώματα. Άλλοι εξωγενείς παράγοντες, ιδιαίτερα εκείνοι που δρουν στην περιγεννητική περίοδο (συμπεριλαμβανομένων τοξικών ουσιών, μητρικών φαρμάκων, μητρικού στρες), καθώς και η υπερθέρμανση, η κοκαΐνη, τα ψυχοδιεγερτικά ή τα αναβολικά στεροειδή, μπορεί επίσης να επηρεάσουν τη φαινοτυπική έκφραση του συνδρόμου Tourette. Λοιμώξεις, ειδικά ο βήτα-αιμολυτικός στρεπτόκοκκος ομάδας Α, μπορεί επίσης να διαδραματίσουν κάποιο ρόλο.

Μερικοί επιστήμονες πιστεύουν ότι η αυτοάνοση νευροψυχιατρική διαταραχή μπορεί να αποτελεί μερική έκφραση της χορείας Sydenham, η οποία εκδηλώνεται εξωτερικά ως σύνδρομο Tourette. Τα χαρακτηριστικά αυτής της διαταραχής περιλαμβάνουν: αιφνίδια έναρξη της νόσου με την ανάπτυξη συμπτωμάτων ιδεοψυχαναγκαστικής διαταραχής (OCD), υπερβολικές κινήσεις ή/και υπερκινητικότητα, κυματοειδή πορεία με εναλλασσόμενες εξάρσεις και υφέσεις, την παρουσία αναμνηστικών ή κλινικών σημείων πρόσφατης στρεπτοκοκκικής λοίμωξης της ανώτερης αναπνευστικής οδού. Κατά τη διάρκεια της οξείας φάσης, η νευρολογική εξέταση μπορεί να αποκαλύψει μυϊκή υποτονία, δυσαρθρία, χορειόμορφες κινήσεις. Οι παρατηρήσεις έχουν αποκαλύψει αυξημένο επίπεδο αντινευρωνικών αντισωμάτων στον κερκοφόρο πυρήνα σε ασθενείς με σύνδρομο Tourette, γεγονός που συνάδει με την ανακάλυψη του Husby για αυξημένο επίπεδο αντινευρωνικών αντισωμάτων στη χορεία Sydenham. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι ορισμένοι ασθενείς με ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή και τικ που ξεκίνησαν στην παιδική ηλικία έχουν έναν δείκτη Β-κυττάρων που είχε βρεθεί προηγουμένως σε ρευματισμούς.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]