Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο και νεφρική βλάβη - Συμπτώματα

Τα συμπτώματα του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου είναι αρκετά ποικίλα. Ο πολυμορφισμός των συμπτωμάτων καθορίζεται από τον εντοπισμό θρόμβων σε φλέβες, αρτηρίες ή μικρά ενδοοργανικά αγγεία. Κατά κανόνα, οι θρομβώσεις υποτροπιάζουν είτε στην φλεβική είτε στην αρτηριακή κοίτη. Ο συνδυασμός θρομβωτικής απόφραξης των περιφερικών αγγείων και των αγγείων της μικροκυκλοφορικής κοίτης σχηματίζει μια κλινική εικόνα ισχαιμίας πολλαπλών οργάνων, οδηγώντας σε πολυοργανική ανεπάρκεια σε ορισμένους ασθενείς.

Φάσμα αρτηριακών και φλεβικών θρομβώσεων και οι κλινικές εκδηλώσεις του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου που προκύπτουν

Εντοπισμός	Συμπτώματα
Εγκεφαλικά αγγεία	Υποτροπιάζον οξύ αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, παροδικά ισχαιμικά επεισόδια, σύνδρομο σπασμών, χορεία, ημικρανία, άνοια, σύνδρομο Guillain-Barré, θρόμβωση φλεβικών κόλπων
Αγγεία του ματιού	Θρόμβωση των αρτηριών και φλεβών του αμφιβληστροειδούς, ατροφία του οπτικού νεύρου, τύφλωση
Αρτηρίες του νωτιαίου μυελού	Εγκάρσια μυελίτιδα
Στεφανιαία και ενδομυοκαρδιακά αγγεία, καρδιακές βαλβίδες	Έμφραγμα του μυοκαρδίου, θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια ενδομυοκαρδιακών αγγείων με ανάπτυξη μυοκαρδιακής ισχαιμίας, καρδιακής ανεπάρκειας, αρρυθμιών. θρόμβωση παράκαμψης μετά από παράκαμψη στεφανιαίας αρτηρίας. Ενδοκαρδίτιδα Libman-Sachs. ελαττώματα βαλβίδας (συχνότερα ανεπάρκεια μιτροειδούς βαλβίδας)
Αγγεία των πνευμόνων	Υποτροπιάζουσα πνευμονική εμβολή (μικροί κλάδοι)· πνευμονική υπέρταση· αιμορραγική κυψελίτιδα
Αγγεία του ήπατος	Ισχαιμικά εμφράγματα του ήπατος· σύνδρομο Budd-Chiari
Αγγεία των νεφρών	Θρόμβωση νεφρικής φλέβας, θρόμβωση νεφρικής αρτηρίας, νεφρικό έμφραγμα, θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια
Επινεφριδιακά αγγεία	Οξεία επινεφριδιακή ανεπάρκεια, νόσος του Addison
Αγγεία του δέρματος	Δικτυωτός ιστός, έλκη, ψηλαφητή πορφύρα, έμφρακτα κοίτης ονύχου, δακτυλική γάγγραινα
Αορτή και περιφερειακές αρτηρίες	Σύνδρομο αορτικής αψίδας· διαλείπουσα χωλότητα, γάγγραινα, άσηπτη νέκρωση των μηριαίων κεφαλών
Περιφερικές φλέβες	Θρόμβωση, θρομβοφλεβίτιδα, μεταφλεβιτικό σύνδρομο
Πλακουντικά αγγεία	Σύνδρομο εμβρυϊκής απώλειας (επαναλαμβανόμενες αυθόρμητες αποβολές, προγεννητικός θάνατος εμβρύου, πρόωρος τοκετός, υψηλή συχνότητα εμφάνισης προεκλαμψίας) λόγω θρόμβωσης και εμφράγματος του πλακούντα

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Νεφρική βλάβη

Οι νεφροί είναι ένα από τα κύρια όργανα-στόχοι τόσο στο πρωτοπαθές όσο και στο δευτεροπαθές αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο. Η θρόμβωση μπορεί να εντοπιστεί σε οποιοδήποτε μέρος της νεφρικής αγγειακής κοίτης: από τον κορμό των νεφρικών αρτηριών και τους κλάδους τους έως τις νεφρικές φλέβες, συμπεριλαμβανομένων των μικρών ενδονεφρικών αρτηριών, των αρτηριδίων και των σπειραματικών τριχοειδών αγγείων. Ανάλογα με το επίπεδο της βλάβης, την έκτασή της και τον ρυθμό ανάπτυξης της θρομβοαποφρακτικής διαδικασίας, η κλινική εικόνα μπορεί να ποικίλλει από οξεία νεφρική ανεπάρκεια με σοβαρή, μερικές φορές κακοήθη, αρτηριακή υπέρταση ή χωρίς αυτήν έως σύνδρομο ελάχιστης ουροποιητικής νόσου, ήπια ή μέτρια αρτηριακή υπέρταση και αργά προοδευτική νεφρική δυσλειτουργία.

Παραλλαγές της νεφρικής βλάβης στο αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο

Εντοπισμός θρόμβωσης	Συμπτώματα
Νεφρική φλέβα Νεφρική αρτηρία (απόφραξη ή στένωση) Κλάδοι της νεφρικής αρτηρίας Ενδονεφρικές αρτηρίες, αρτηρίδια, σπειραματικά τριχοειδή αγγεία	Οξεία νεφρική ανεπάρκεια, αιματουρία Νεφραγγειακή υπέρταση, οξεία νεφρική ανεπάρκεια Νεφρικό έμφραγμα, νεφραγγειακή υπέρταση Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια

Θρόμβωση νεφρικής φλέβας

Η θρόμβωση νεφρικής φλέβας είναι μια ασυνήθιστη εκδήλωση του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου. Είναι πιθανή τόσο η μεμονωμένη ανάπτυξη θρόμβωσης νεφρικής φλέβας in situ όσο και η εξάπλωση της θρομβωτικής απόφυσης από την κάτω κοίλη φλέβα. Στην τελευταία περίπτωση, παρατηρούνται συχνότερα αμφοτερόπλευρες βλάβες. Η κλινική εικόνα της θρόμβωσης νεφρικής φλέβας εξαρτάται από τη διάρκεια και τη σοβαρότητα της φλεβικής απόφραξης, καθώς και από την μονομερή ή αμφοτερόπλευρη εντόπιση της απόφυσης. Η αιφνίδια πλήρης απόφραξη μιας νεφρικής φλέβας είναι αρκετά συχνά ασυμπτωματική. Κλινικά, η έκδηλη θρόμβωση νεφρικής φλέβας εκδηλώνεται με πόνο ποικίλης έντασης στην οσφυϊκή περιοχή και την πλάγια κοιλιά, ο οποίος σχετίζεται με υπερδιάταση της νεφρικής κάψουλας, μακροαιματουρία, εμφάνιση πρωτεϊνουρίας και, σε ορισμένες περιπτώσεις, αιφνίδια ανεξήγητη επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας. Το τελευταίο σύμπτωμα είναι πιο χαρακτηριστικό μιας αμφοτερόπλευρης θρομβωτικής απόφυσης. Μέχρι σήμερα, η διάγνωση της θρόμβωσης νεφρικής φλέβας έχει προκαλέσει ορισμένες δυσκολίες, δεδομένης της συχνής ασυμπτωματικής πορείας της.

Θρόμβωση ή στένωση νεφρικής αρτηρίας

Η βλάβη των νεφρικών αρτηριών στο αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο αντιπροσωπεύεται από την πλήρη απόφραξη τους ως αποτέλεσμα του σχηματισμού θρόμβων in situ ή θρομβοεμβολισμού από θραύσματα θρομβωτικών αποθέσεων από τις προσβεβλημένες βαλβίδες, καθώς και από στένωση λόγω της οργάνωσης θρόμβων με ή χωρίς επανασηραγγοποίηση και την ανάπτυξη ινωδών αλλοιώσεων στο αγγειακό τοίχωμα. Το κύριο κλινικό σύμπτωμα της αγγειοαποφρακτικής βλάβης των νεφρικών αρτηριών είναι η νεφραγγειακή αρτηριακή υπέρταση, η σοβαρότητα της οποίας εξαρτάται από τον ρυθμό ανάπτυξης της απόφραξης, τη σοβαρότητά της (πλήρης, ατελής) και την εντόπιση (μονομερής, αμφοτερόπλευρη). Αυτοί οι ίδιοι παράγοντες καθορίζουν την πιθανότητα εμφάνισης οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, σε ορισμένες περιπτώσεις σε συνδυασμό με νεφραγγειακή αρτηριακή υπέρταση. Η σοβαρή ολιγουρική οξεία νεφρική ανεπάρκεια είναι ιδιαίτερα χαρακτηριστική της αμφοτερόπλευρης θρόμβωσης της νεφρικής αρτηρίας. Στην τελευταία περίπτωση, με πλήρη απόφραξη του αυλού του αγγείου, μπορεί να αναπτυχθεί αμφοτερόπλευρη φλοιώδης νέκρωση με μη αναστρέψιμη νεφρική δυσλειτουργία. Σε χρόνια αγγειοαποφρακτική διαδικασία και ατελή απόφραξη, παρατηρείται νεφραγγειακή αρτηριακή υπέρταση με ποικίλους βαθμούς χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας. Επί του παρόντος, η βλάβη της νεφρικής αρτηρίας που σχετίζεται με το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο έχει θεωρηθεί ως μια άλλη αιτία νεφραγγειακής αρτηριακής υπέρτασης μαζί με την αθηροσκλήρωση, την αγγειίτιδα και την ινομυϊκή δυσπλασία. Σε νεαρούς ασθενείς με σοβαρή αρτηριακή υπέρταση, το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο με βλάβη της νεφρικής αρτηρίας θα πρέπει να συμπεριληφθεί στη διαγνωστική αναζήτηση.

Νόσος μικρών ενδονεφρικών αγγείων (νεφροπάθεια που σχετίζεται με APS)

Παρά τη σημασία της θρόμβωσης των νεφρικών αρτηριών και φλεβών, η ανάπτυξή τους παρατηρείται σε ασθενείς με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο λιγότερο συχνά από τη βλάβη σε μικρά ενδονεφρικά αγγεία, η οποία βασίζεται σε θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια (βλ. «Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια»).

Οι κλινικές και μορφολογικές εκδηλώσεις και τα χαρακτηριστικά παθογένεσης της θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας στο πλαίσιο του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου είναι παρόμοια με εκείνα σε άλλα μικροαγγειοπαθητικά σύνδρομα, κυρίως στο HUS και την TTP. Η θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια των ενδονεφρικών αγγείων στον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο περιγράφηκε από τους P. Klemperer et al. το 1941, πολύ πριν διαμορφωθεί η έννοια του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου, και από τις αρχές της δεκαετίας του 1980, η θρόμβωση των σπειραματικών τριχοειδών αγγείων και των ενδονεφρικών αρτηριδίων στη νεφρίτιδα του λύκου έχει συσχετιστεί με κυκλοφορούν αντιπηκτικό του λύκου ή αυξημένο τίτλο aCL. Η νεφρική θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια σε ασθενείς με πρωτοπαθές αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο περιγράφηκε για πρώτη φορά από τους P. Kincaid-Smith et al. το 1988. Παρατηρώντας τη δυναμική των μορφολογικών αλλαγών στους νεφρούς γυναικών χωρίς σημάδια συστηματικού ερυθηματώδους λύκου, αλλά με κυκλοφορούν αντιπηκτικό του λύκου, νεφρική ανεπάρκεια που προκαλείται από την εγκυμοσύνη και επαναλαμβανόμενες αποβολές, οι συγγραφείς πρότειναν την ύπαρξη μιας νέας μορφής θρομβωτικής μικροαγγειακής βλάβης που σχετίζεται με την παρουσία αντιπηκτικού του λύκου. Δέκα χρόνια αργότερα, το 1999, οι D. Nochy et al. δημοσίευσαν την πρώτη κλινική και μορφολογική μελέτη νεφρικής παθολογίας σε 16 ασθενείς με πρωτοπαθές αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, στην οποία ανέλυσαν τα μορφολογικά χαρακτηριστικά της ιδιόμορφης αγγειακής βλάβης των νεφρών που είναι χαρακτηριστική του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου και πρότειναν για το όνομά της τον όρο «νεφροπάθεια που σχετίζεται με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο». Η πραγματική συχνότητα εμφάνισης νεφροπάθειας που σχετίζεται με το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο δεν έχει προσδιοριστεί με ακρίβεια, αλλά προκαταρκτικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι είναι 25% στο πρωτοπαθές αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο και 32% στο δευτεροπαθές αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο σε ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο. Στις περισσότερες περιπτώσεις δευτεροπαθούς αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου, η νεφροπάθεια που σχετίζεται με αυτό το σύνδρομο συνδυάζεται με νεφρίτιδα του λύκου, αλλά μπορεί επίσης να αναπτυχθεί ως ανεξάρτητη μορφή νεφρικής βλάβης στον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο.

Συμπτώματα νεφρικής βλάβης στο αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο

Τα συμπτώματα της νεφρικής βλάβης που σχετίζονται με το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο είναι ασθενώς έντονα και συχνά υποχωρούν σε σύγκριση με τις σοβαρές αγγειοαποφρακτικές αλλοιώσεις άλλων οργάνων (ΚΝΣ, καρδιά, πνεύμονες), οι οποίες παρατηρούνται σε ασθενείς με πρωτοπαθές αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, γεγονός που οδηγεί σε άκαιρη διάγνωση νεφροπάθειας. Από την άλλη πλευρά, στον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, τα συμπτώματα της νεφροπάθειας που σχετίζεται με το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο μπορούν να καλυφθούν από πιο έντονα σημάδια νεφρίτιδας του λύκου, η οποία από καιρό θεωρείται η μόνη κυρίαρχη μορφή νεφρικής παθολογίας. Από αυτή την άποψη, η νεφροπάθεια που σχετίζεται με το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο συχνά δεν λαμβάνεται υπόψη κατά την επιλογή θεραπευτικών τακτικών και την αξιολόγηση της πρόγνωσης τόσο για το πρωτοπαθές όσο και για το δευτερογενές αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο.

• Το πιο συνηθισμένο σύμπτωμα νεφρικής βλάβης στο APS είναι η υπέρταση, η οποία παρατηρείται στο 70-90% των ασθενών με πρωτοπαθές αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο. Οι περισσότεροι από αυτούς έχουν μέτρια υπέρταση, σε ορισμένες περιπτώσεις παροδική, αν και κακοήθη υπέρταση με βλάβη στον εγκέφαλο και τα μάτια, και μπορεί επίσης να αναπτυχθεί μη αναστρέψιμη οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Αυτή η πορεία των γεγονότων έχει περιγραφεί κυρίως στο καταστροφικό αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο. Ο κύριος παθογενετικός μηχανισμός της υπέρτασης στη νεφροπάθεια που σχετίζεται με το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο θεωρείται η ενεργοποίηση του RAAS σε απόκριση στην νεφρική ισχαιμία, και σε μεταγενέστερα στάδια επίσης σε μειωμένη νεφρική λειτουργία. Απόδειξη του κυρίαρχου ρόλου της νεφρικής ισχαιμίας στην παθογένεση της υπέρτασης είναι η ανίχνευση υπερπλασίας κυττάρων που περιέχουν ρενίνη της παρασπειραματικής συσκευής σε ημιανοικτή βιοψία νεφρού ή σε νεκροψία. Σε ορισμένους ασθενείς, η αρτηριακή υπέρταση μπορεί να είναι το μόνο σύμπτωμα νεφρικής βλάβης, αλλά στις περισσότερες περιπτώσεις διαπιστώνεται σε συνδυασμό με σημεία νεφρικής δυσλειτουργίας.
• Ένα χαρακτηριστικό γνώρισμα της νεφροπάθειας που σχετίζεται με το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο είναι μια πρώιμη μεμονωμένη μείωση του SCF, η οποία μερικές φορές προηγείται της διαταραχής της λειτουργίας απέκκρισης αζώτου από τους νεφρούς για μεγάλο χρονικό διάστημα. Η νεφρική ανεπάρκεια είναι συνήθως μέτρια και έχει αργά προοδευτική πορεία. Η εξέλιξη της χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας συχνά σχετίζεται με αρτηριακή υπέρταση. Η μη αναστρέψιμη οξεία νεφρική ανεπάρκεια που αναπτύσσεται σε ασθενείς με καταστροφικό αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο έχει περιγραφεί μόνο σε συνδυασμό με κακοήθη αρτηριακή υπέρταση.
• Το ουροποιητικό σύνδρομο αντιπροσωπεύεται στους περισσότερους ασθενείς από μέτρια μεμονωμένη πρωτεϊνουρία. Η ανάπτυξη νεφρωσικού συνδρόμου είναι πιθανή και δεν αποκλείει τη διάγνωση νεφροπάθειας που σχετίζεται με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο. Κατά κανόνα, παρατηρείται αυξημένη πρωτεϊνουρία σε σοβαρή, κακώς διορθωμένη αρτηριακή υπέρταση. Η αιματουρία δεν είναι συχνό σημάδι νεφροπάθειας που σχετίζεται με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο: αναπτύσσεται σε λιγότερο από 50% των ασθενών σε συνδυασμό με πρωτεϊνουρία. Δεν έχουν περιγραφεί μεμονωμένες μικροαιματουρίες ή μακροαιματουρίες.

Οξεία και χρόνια νεφροπάθεια που σχετίζεται με το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο είναι πιθανή στο πρωτοπαθές αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο.

• Σε οξείες περιπτώσεις, παρατηρείται η ανάπτυξη οξέος νεφριτικού συνδρόμου, που χαρακτηρίζεται από έντονη μικροαιματουρία και πρωτεϊνουρία σε συνδυασμό με αρτηριακή υπέρταση και αύξηση της συγκέντρωσης κρεατινίνης στο αίμα.
• Η χρόνια πορεία χαρακτηρίζεται στους περισσότερους ασθενείς από το λεγόμενο σύνδρομο αγγειακής νεφροπάθειας, το οποίο είναι ένας συνδυασμός αρτηριακής υπέρτασης και μέτριας νεφρικής δυσλειτουργίας, κυρίως διήθησης, με ελάχιστο σύνδρομο ούρων. Ένας μικρός αριθμός ασθενών με χρόνια νεφροπάθεια APS έχει νεφρωσικό σύνδρομο.

Σε ασθενείς με δευτεροπαθές αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο στον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, μπορεί επίσης να αναπτυχθεί νεφροπάθεια που σχετίζεται με το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, η οποία στις περισσότερες περιπτώσεις συνδυάζεται με νεφρίτιδα του λύκου. Ωστόσο, δεν έχει παρατηρηθεί συσχέτιση μεταξύ της παρουσίας νεφροπάθειας που σχετίζεται με το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο και του μορφολογικού τύπου της νεφρίτιδας του λύκου. Οι ασθενείς με συνδυασμό νεφρίτιδας του λύκου και νεφροπάθειας που σχετίζεται με το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο έχουν συχνότερα σοβαρή αρτηριακή υπέρταση και μειωμένη νεφρική λειτουργία από τους ασθενείς με μεμονωμένη νεφρίτιδα του λύκου, και η διάμεση ίνωση ανιχνεύεται συχνότερα κατά τη μορφολογική εξέταση. Σε ένα μικρό ποσοστό ασθενών με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, η νεφροπάθεια που σχετίζεται με το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο μπορεί να είναι η μόνη μορφή νεφρικής βλάβης, η οποία αναπτύσσεται απουσία σημείων νεφρίτιδας του λύκου. Σε αυτή την περίπτωση, τα κλινικά της συμπτώματα με τη μορφή αυξανόμενης νεφρικής ανεπάρκειας, σοβαρής αρτηριακής υπέρτασης, πρωτεϊνουρίας και αιματουρίας πρακτικά προσομοιώνουν την εικόνα της ταχέως εξελισσόμενης νεφρίτιδας του λύκου.