Παθογένεια του βρογχικού άσθματος

Σύμφωνα με τις σύγχρονες αντιλήψεις, η μορφολογική βάση του βρογχικού άσθματος είναι η χρόνια φλεγμονή του βρογχικού τοιχώματος με αύξηση του αριθμού των ενεργοποιημένων ηωσινοφίλων, των μαστοκυττάρων, των Τ-λεμφοκυττάρων στον βρογχικό βλεννογόνο, πάχυνση της βασικής μεμβράνης και επακόλουθη ανάπτυξη υποεπιθηλιακής ίνωσης. Ως αποτέλεσμα αυτών των φλεγμονωδών αλλαγών, αναπτύσσεται η βρογχική υπεραντιδραστικότητα και το βρογχοαποφρακτικό σύνδρομο.

Η ανάπτυξη αλλεργικού (ατοπικού, ανοσολογικού) βρογχικού άσθματος προκαλείται από αλλεργική αντίδραση τύπου Ι (άμεση αλλεργική αντίδραση) σύμφωνα με τους Gell και Coombs, στην οποία συμμετέχουν IgE και IgG. Αυτή η διαδικασία διευκολύνεται από την ανεπάρκεια της λειτουργίας καταστολής Τ των λεμφοκυττάρων.

Στην παθογένεση του αλλεργικού βρογχικού άσθματος, διακρίνονται 4 φάσεις: ανοσολογικές, παθοχημικές, παθοφυσιολογικές και εξαρτημένες αντανακλαστικές.

Στην ανοσολογική φάση, υπό την επίδραση ενός αλλεργιογόνου, τα Β-λεμφοκύτταρα εκκρίνουν ειδικά αντισώματα, που ανήκουν κυρίως στην κατηγορία IgE (αντισώματα αντιδρασίνης). Αυτό συμβαίνει ως εξής.

Ένα αλλεργιογόνο που έχει εισέλθει στην αναπνευστική οδό συλλαμβάνεται από ένα μακροφάγο, υποβάλλεται σε επεξεργασία (διασπάται σε θραύσματα), συνδέεται με γλυκοπρωτεΐνες κατηγορίας II του κύριου συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας (HLA) και μεταφέρεται στην κυτταρική επιφάνεια του μακροφάγου. Τα περιγραφόμενα γεγονότα ονομάζονται επεξεργασία. Στη συνέχεια, το σύμπλεγμα "αντιγόνο + μόρια HLA κατηγορίας II" παρουσιάζεται σε Τ-βοηθητικά λεμφοκύτταρα (ειδικά για αλλεργιογόνα). Μετά από αυτό, ενεργοποιείται ένας υποπληθυσμός Τ-βοηθητικών λεμφοκυττάρων (Th2), ο οποίος παράγει έναν αριθμό κυτοκινών που εμπλέκονται στην εφαρμογή μιας αλλεργικής αντίδρασης τύπου Ι:

• Οι ιντερλευκίνες 4, 5, 6 διεγείρουν τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των Β-λεμφοκυττάρων, αλλάζουν τη σύνθεση ανοσοσφαιρινών στα Β-λεμφοκύτταρα σε IgE και IgG4.
• ιντερλευκίνη-5 και GM-SF (παράγοντας διέγερσης μακροφάγων κοκκιοκυττάρων) - ενεργοποιούν τα ηωσινόφιλα.

Η ενεργοποίηση του υποπληθυσμού Th2 και η απελευθέρωση αυτών των κυτοκινών οδηγεί στην ενεργοποίηση και σύνθεση IgE και IgG4 από τα Β λεμφοκύτταρα, στην ενεργοποίηση και διαφοροποίηση των μαστοκυττάρων και των ηωσινοφίλων.

Οι προκύπτουσες IgE και IgG4 στερεώνονται στην επιφάνεια των κυττάρων-στόχων της αλλεργίας τύπου Ι (μαστοκύτταρα και βασεόφιλα) και τύπου II (ηωσινόφιλα, ουδετερόφιλα, μακροφάγα, θρομβοκύτταρα) χρησιμοποιώντας κυτταρικούς υποδοχείς Fc. Η πλειονότητα των μαστοκυττάρων και των βασεόφιλων βρίσκεται στο υποβλεννογόνιο στρώμα. Όταν διεγείρονται από ένα αλλεργιογόνο, ο αριθμός τους αυξάνεται 10 φορές.

Παράλληλα με την ενεργοποίηση των Th2, αναστέλλεται η λειτουργία του υποπληθυσμού των βοηθητικών Τ λεμφοκυττάρων - Th. Όπως είναι γνωστό, η κύρια λειτουργία των Th είναι η ανάπτυξη καθυστερημένης υπερευαισθησίας (αλλεργική αντίδραση τύπου IV σύμφωνα με τους Gell και Coombs). Τα Thl λεμφοκύτταρα εκκρίνουν γάμμα ιντερφερόνη, η οποία αναστέλλει τη σύνθεση αντιδρασινών (IgE) από τα Β λεμφοκύτταρα.

Το ανοσοχημικό (παθοχημικό) στάδιο χαρακτηρίζεται από το γεγονός ότι όταν το αλλεργιογόνο εισέρχεται ξανά στο σώμα του ασθενούς, αλληλεπιδρά με αντισώματα αντιδρασίνης (κυρίως IgE) στην επιφάνεια των κυττάρων-στόχων της αλλεργίας. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την αποκοκκίωση των μαστοκυττάρων και των βασεόφιλων, την ενεργοποίηση των ηωσινοφίλων με την απελευθέρωση μεγάλου αριθμού μεσολαβητών αλλεργίας και φλεγμονής, τα οποία προκαλούν την ανάπτυξη του παθοφυσιολογικού σταδίου της παθογένεσης.

Το παθοφυσιολογικό στάδιο του βρογχικού άσθματος χαρακτηρίζεται από την ανάπτυξη βρογχόσπασμου, οιδήματος βλεννογόνου και διήθησης του βρογχικού τοιχώματος από κυτταρικά στοιχεία, φλεγμονής και υπερέκκρισης βλέννας. Όλες αυτές οι εκδηλώσεις του παθοφυσιολογικού σταδίου προκαλούνται από την επίδραση μεσολαβητών αλλεργίας και φλεγμονής που εκκρίνονται από τα μαστοκύτταρα, τα βασεόφιλα, τα ηωσινόφιλα, τα θρομβοκύτταρα, τα ουδετερόφιλα και τα λεμφοκύτταρα.

Κατά τη διάρκεια του παθοφυσιολογικού σταδίου, διακρίνονται δύο φάσεις: η πρώιμη και η όψιμη.

Η πρώιμη φάση ή πρώιμη ασθματική αντίδραση χαρακτηρίζεται από την ανάπτυξη βρογχόσπασμου, έντονης εκπνευστικής δύσπνοιας. Αυτή η φάση ξεκινά μετά από 1-2 λεπτά, φτάνει στο μέγιστο μετά από 15-20 λεπτά και διαρκεί περίπου 2 ώρες. Τα κύρια κύτταρα που εμπλέκονται στην ανάπτυξη της πρώιμης ασθματικής αντίδρασης είναι τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα. Κατά την αποκοκκίωση αυτών των κυττάρων, απελευθερώνεται ένας μεγάλος αριθμός βιολογικά δραστικών ουσιών - μεσολαβητές αλλεργίας και φλεγμονής.

Τα μαστοκύτταρα εκκρίνουν ισταμίνη, λευκοτριένια (LTC4, LTD4, LTE4), προσταγλανδίνη D και διάφορα πρωτεολυτικά ένζυμα. Εκτός από αυτούς τους μεσολαβητές, τα μαστοκύτταρα εκκρίνουν επίσης ιντερλευκίνες 3, 4, 5, 6, 7, 8, χημειοτακτικούς παράγοντες ουδετερόφιλων και ηωσινοφίλων, παράγοντα ενεργοποίησης αιμοπεταλίων, παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων και παράγοντα νέκρωσης όγκων.

Η αποκοκκίωση των βασεόφιλων συνοδεύεται από την απελευθέρωση ισταμίνης, λευκοτριενίου LTD4, χημειοτακτικών παραγόντων ηωσινοφίλων και ουδετερόφιλων, παράγοντα ενεργοποίησης αιμοπεταλίων, λευκοτριενίου Β (προκαλεί χημειοταξία ουδετερόφιλων), ηπαρίνης και καλλικρεΐνης (διασπά το κινινογόνο για να σχηματίσει βραδυκινίνη).

Ο κύριος μηχανισμός της πρώιμης ασθματικής αντίδρασης είναι ο βρογχόσπασμος, ο οποίος προκαλείται από την επίδραση των μεσολαβητών ισταμίνης, μιας αργά αντιδρώσας ουσίας της αναφυλαξίας, που αποτελείται από τα λευκοτριένια C4, D4, E4, την προσταγλανδίνη D, βραδυκινίνη και τον παράγοντα ενεργοποίησης αιμοπεταλίων.

Η όψιμη ασθματική αντίδραση αναπτύσσεται περίπου μετά από 4-6 ώρες, οι μέγιστες εκδηλώσεις της εμφανίζονται μετά από 6-8 ώρες, η διάρκεια της αντίδρασης είναι 8-12 ώρες. Οι κύριες παθοφυσιολογικές εκδηλώσεις της όψιμης ασθματικής αντίδρασης είναι η φλεγμονή, το οίδημα του βρογχικού βλεννογόνου, η υπερέκκριση βλέννας. Τα μαστοκύτταρα, τα ηωσινόφιλα, τα ουδετερόφιλα, τα μακροφάγα, τα αιμοπετάλια, τα Τ-λεμφοκύτταρα, τα οποία συσσωρεύονται στο βρογχικό δέντρο υπό την επίδραση μεσολαβητών και κυτοκινών που εκκρίνονται από τα μαστοκύτταρα, συμμετέχουν στην ανάπτυξη της όψιμης ασθματικής αντίδρασης. Οι μεσολαβητές που εκκρίνονται από αυτά τα κύτταρα συμβάλλουν στην ανάπτυξη φλεγμονωδών αλλαγών στους βρόγχους, στη χρονιότητα της φλεγμονώδους διαδικασίας και στον σχηματισμό μη αναστρέψιμων μορφολογικών αλλαγών κατά τη διάρκεια των επακόλουθων εξάρσεων.

Το βασικό κύτταρο στην ανάπτυξη της όψιμης ασθματικής αντίδρασης είναι το ηωσινόφιλο. Παράγει μεγάλο αριθμό βιολογικά δραστικών ουσιών:

• βασική πρωτεΐνη - ενεργοποιεί τα μαστοκύτταρα, βλάπτει το βρογχικό επιθήλιο.
• κατιονική πρωτεΐνη - ενεργοποιεί τα μαστοκύτταρα, βλάπτει το βρογχικό επιθήλιο.
• ηωσινοφιλική πρωτεΐνη Χ - έχει νευροτοξική δράση, αναστέλλει την καλλιέργεια λεμφοκυττάρων.
• παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων - προκαλεί σπασμό των βρόγχων και των αιμοφόρων αγγείων, πρήξιμο του βρογχικού βλεννογόνου, υπερέκκριση βλέννας, αυξάνει τη συσσωμάτωση αιμοπεταλίων και προκαλεί την απελευθέρωση σεροτονίνης, ενεργοποιεί τα ουδετερόφιλα και τα μαστοκύτταρα και συμβάλλει σε διαταραχές της μικροκυκλοφορίας.
• λευκοτριένιο C4 - προκαλεί σπασμό των βρόγχων και των αιμοφόρων αγγείων, αυξάνει την αγγειακή διαπερατότητα.
• προσταγλανδίνη D2 και F2a - προκαλούν βρογχόσπασμο, αυξημένη αγγειακή διαπερατότητα και συσσωμάτωση αιμοπεταλίων.
• προσταγλανδίνη Ε2 - προκαλεί αγγειοδιαστολή, υπερέκκριση βλέννας, αναστέλλει τα φλεγμονώδη κύτταρα.
• θρομβοξάνη Α2 - προκαλεί σπασμό των βρόγχων και των αιμοφόρων αγγείων, αυξάνει τη συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων.
• χημειοτακτικός παράγοντας - προκαλεί χημειοταξία των ηωσινοφίλων.
• κυτοκίνες - παράγοντας διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων (ενεργοποιεί τα φλεγμονώδη κύτταρα, προάγει τη διαφοροποίηση των κοκκιοκυττάρων)· ιντερλευκίνη-3 (ενεργοποιεί τα φλεγμονώδη κύτταρα και τη διαφοροποίηση των κοκκιοκυττάρων)· ιντερλευκίνη-8 (ενεργοποιεί τη χημειοταξία και την αποκοκκίωση των φανουλοκυττάρων)·
• πρωτεολυτικά ένζυμα (αρυλοσουλφατάση, βήτα-γλυκουρονιδάση - προκαλούν υδρόλυση γλυκοζαμινογλυκανών και γλυκουρονικού οξέος, κολλαγενάση - προκαλούν υδρόλυση κολλαγόνου).
• υπεροξειδάση - ενεργοποιεί τα μαστοκύτταρα.

Οι βιολογικά δραστικές ουσίες που εκκρίνονται από τα ηωσινόφιλα συμβάλλουν στην ανάπτυξη βρογχικού σπασμού, σοβαρής φλεγμονώδους διαδικασίας σε αυτά, βλάβης του βρογχικού επιθηλίου, διαταραχής της μικροκυκλοφορίας, υπερέκκρισης βλέννας και ανάπτυξης βρογχικής υπεραντιδραστικότητας.

Τα κυψελιδικά και βρογχικά μακροφάγα παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη πρώιμων και όψιμων ασθματικών αντιδράσεων. Ως αποτέλεσμα της επαφής μεταξύ αλλεργιογόνων και υποδοχέων Fc των μακροφάγων, ενεργοποιούνται, γεγονός που οδηγεί στην παραγωγή μεσολαβητών - παράγοντα ενεργοποίησης αιμοπεταλίων, λευκοτριενίων B4 (σε μικρές ποσότητες C4 και D4), 5-HETE (5-υδροξυεικοτετραενοϊκό οξύ - προϊόν οξείδωσης λιποξυγενάσης του αραχιδονικού οξέος), λυσοσωμικών ενζύμων, ουδέτερων πρωτεασών, βήτα-γλυκουρονιδάσης, PgD2.

Τα τελευταία χρόνια, έχει διαπιστωθεί ότι η κυτταρική προσκόλληση στο ενδοθήλιο παίζει σημαντικό ρόλο στον μηχανισμό προσέλκυσης ηωσινοφίλων και άλλων φλεγμονωδών κυττάρων στους βρόγχους. Η διαδικασία προσκόλλησης σχετίζεται με την εμφάνιση μορίων προσκόλλησης (Ε-σελεκτίνη και ενδοκυτταρικό ICAM-1) στα ενδοθηλιακά κύτταρα και αντίστοιχων υποδοχέων για προσκολλητικά μόρια στα ηωσινόφιλα και άλλα φλεγμονώδη κύτταρα. Η έκφραση μορίων προσκόλλησης στο ενδοθήλιο ενισχύεται από τη δράση κυτοκινών - παράγοντα νέκρωσης όγκων (TFN-άλφα) και ιντερλευκίνης-4, οι οποίες παράγονται από τα μαστοκύτταρα.

Είναι πλέον γνωστό ότι το ίδιο το βρογχικό επιθήλιο παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη φλεγμονής στους βρόγχους και βρογχόσπασμου. Το βρογχικό επιθήλιο εκκρίνει προφλεγμονώδεις κυτοκίνες που προάγουν την είσοδο φλεγμονωδών κυττάρων στους βρόγχους και ενεργοποιούν τα Τ-λεμφοκύτταρα και τα μονοκύτταρα που εμπλέκονται στην ανάπτυξη ανοσολογικής φλεγμονής. Επιπλέον, το βρογχικό επιθήλιο (όπως και το ενδοθήλιο) παράγει ενδοθήλιο, το οποίο έχει βρογχοσυσταλτική και αγγειοσυσπαστική δράση. Παράλληλα με αυτό, το βρογχικό επιθήλιο παράγει οξείδιο του αζώτου (NO), το οποίο έχει βρογχοδιασταλτική δράση και εξισορροπεί λειτουργικά τη δράση πολυάριθμων βρογχοσυσταλτικών παραγόντων. Αυτός είναι πιθανώς ο λόγος για τον οποίο η ποσότητα του NO αυξάνεται σημαντικά στον αέρα που εκπνέει ένας ασθενής με βρογχικό άσθμα, το οποίο χρησιμεύει ως βιολογικός δείκτης αυτής της νόσου.

Στην ανάπτυξη του αλλεργικού βρογχικού άσθματος, πρωταγωνιστικό ρόλο παίζει η υπερπαραγωγή της κατηγορίας αντισωμάτων IgE (IgE-εξαρτώμενο βρογχικό άσθμα). Ωστόσο, σύμφωνα με τους VI Pytskiy και AA Goryachkina (1987), το 35% των ασθενών με βρογχικό άσθμα έχουν αυξημένη παραγωγή όχι μόνο IgE, αλλά και IgG (IgE-IgG4-εξαρτώμενο βρογχικό άσθμα). Χαρακτηρίζεται από την έναρξη της νόσου σε μεταγενέστερη ηλικία (άνω των 40 ετών), παρατεταμένες κρίσεις και χαμηλότερη αποτελεσματικότητα των θεραπευτικών μέτρων.

Λιγότερο συχνά, τον πρωταγωνιστικό ρόλο στην παθογένεση του αλλεργικού βρογχικού άσθματος παίζει η αλλεργική αντίδραση του Shtip (τύπος ανοσοσυμπλόκου). Σε αυτή την περίπτωση, σχηματίζονται αντισώματα, που ανήκουν κυρίως σε ανοσοσφαιρίνες κατηγορίας G και M. Στη συνέχεια, σχηματίζεται ένα σύμπλεγμα αντιγόνου-αντισώματος, το παθοφυσιολογικό αποτέλεσμα του οποίου πραγματοποιείται μέσω της ενεργοποίησης του συμπληρώματος, της απελευθέρωσης λυσοσωμικών πραγεολυτικών ενζύμων και μεσολαβητών από μακροφάγα, ουδετερόφιλα, αιμοπετάλια, ενεργοποίησης των συστημάτων κινίνης και πήξης. Η συνέπεια αυτών των διεργασιών είναι ο βρογχόσπασμος και η ανάπτυξη οιδήματος και φλεγμονής των βρόγχων.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Ο ρόλος του μονοξειδίου του αζώτου στην ανάπτυξη του παθοφυσιολογικού σταδίου του βρογχικού άσθματος

Το μονοξείδιο του αζώτου (NO) είναι ένας παράγοντας χαλάρωσης του ενδοθηλίου και ενεργοποιώντας την γουανυλική κυκλάση και συνθέτοντας cGMP προκαλεί χαλάρωση των λείων μυών των αγγείων και, κατά συνέπεια, τη διαστολή τους. Το μονοξείδιο του αζώτου σχηματίζεται από το αμινοξύ αργινίνη υπό την επίδραση του ενζύμου συνθετάση NO (NOS). Υπάρχουν δύο ισομορφές της συνθετάσης NO - η συστατική (cNOS) και η επαγώγιμη (iNOS). Η συστατική NOS (cNOS) βρίσκεται στο κυτταρόπλασμα, εξαρτάται από το ασβέστιο και την καλμοδουλίνη και προάγει την απελευθέρωση μιας μικρής ποσότητας NO για μικρό χρονικό διάστημα.

Η επαγώγιμη NOS (iNOS) εξαρτάται από το ασβέστιο και την καλμοδουλίνη, προάγει τη σύνθεση μεγάλων ποσοτήτων NO για μεγάλο χρονικό διάστημα. Σχηματίζεται σε φλεγμονώδη κύτταρα ως απόκριση σε ενδοτοξίνες και κυτοκίνες.

Είναι πλέον γνωστό ότι η NO συνθάση υπάρχει σε νευρώνες, ενδοθηλιακά κύτταρα, ηπατοκύτταρα, κύτταρα Kupffer, ινοβλάστες, λεία μυοκύτταρα, ουδετερόφιλα και μακροφάγα.

Στους πνεύμονες, το NO συντίθεται υπό την επίδραση της cNOS στα ενδοθηλιακά κύτταρα της πνευμονικής αρτηρίας και φλέβας, σε νευρώνες του μη αδρενεργικού μη χολινεργικού νευρικού συστήματος.

Υπό την επίδραση της iNOS, το NO συντίθεται από μακροφάγα, ουδετερόφιλα, μαστοκύτταρα, ενδοθηλιακά και λεία μυϊκά κύτταρα, καθώς και βρογχικά επιθηλιακά κύτταρα.

Το ΝΟ στο βρογχοπνευμονικό σύστημα παίζει τον ακόλουθο θετικό ρόλο:

• προάγει την αγγειοδιαστολή στην πνευμονική κυκλοφορία, επομένως, η αύξηση της παραγωγής NO αντισταθμίζει την ανάπτυξη πνευμονικής υπέρτασης στη χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια.
• Η αυξημένη παραγωγή NO προάγει τη βρογχοδιαστολή και βελτιώνει τη λειτουργία του βρογχικού κροσσωτού επιθηλίου. Το NO θεωρείται νευροδιαβιβαστής των βρογχοδιασταλτικών νεύρων, αντισταθμίζοντας την επίδραση των βρογχοσυσπαστικών νεύρων.
• συμμετέχει στην καταστροφή μικροοργανισμών και καρκινικών κυττάρων.
• μειώνει τη δραστηριότητα των φλεγμονωδών κυττάρων, αναστέλλει τη συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων, βελτιώνει τη μικροκυκλοφορία.

Παράλληλα με αυτό, το ΝΟ μπορεί να διαδραματίσει αρνητικό ρόλο στο βρογχοπνευμονικό σύστημα.

Η INOS εκφράζεται στην αναπνευστική οδό ως απόκριση σε φλεγμονώδεις κυτοκίνες, ενδοτοξίνες, οξειδωτικά, πνευμονικούς ερεθιστικούς παράγοντες (όζον, καπνός τσιγάρου, κ.λπ.). Το μονοξείδιο του αζώτου που παράγεται υπό την επίδραση της iNOS αλληλεπιδρά με το προϊόν μερικής αναγωγής οξυγόνου που συσσωρεύεται στην εστία της φλεγμονής - το υπεροξείδιο. Ως αποτέλεσμα αυτής της αλληλεπίδρασης, σχηματίζεται ο μεσολαβητής υπεροξυνιτρίτης, ο οποίος προκαλεί βλάβη στα κύτταρα, τις πρωτεΐνες, τα λιπίδια των κυτταρικών μεμβρανών, βλάπτει το αγγειακό επιθήλιο, αυξάνει τη συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων, διεγείρει τη φλεγμονώδη διαδικασία στο βρογχοπνευμονικό σύστημα.

Στο βρογχικό άσθμα, η δραστηριότητα της iNOS αυξάνεται, η περιεκτικότητα σε NO στο βρογχικό επιθήλιο αυξάνεται και η συγκέντρωση NO στον εκπνεόμενο αέρα αυξάνεται. Η εντατική σύνθεση NO υπό την επίδραση της iNOS μπορεί να παίξει ρόλο στο σχηματισμό βρογχικής απόφραξης σε ασθενείς με μέτριες και σοβαρές μορφές βρογχικού άσθματος.

Τα αυξημένα επίπεδα μονοξειδίου του αζώτου στον εκπνεόμενο αέρα αποτελούν βιολογικό δείκτη βρογχικού άσθματος.

Παθογένεια του βρογχικού άσθματος που εξαρτάται από τη μόλυνση

Στην έκθεση "Βρογχικό άσθμα. Παγκόσμια στρατηγική. Θεραπεία και πρόληψη" (ΠΟΥ, Εθνικό Ινστιτούτο Καρδιάς, Πνευμόνων και Αίματος, ΗΠΑ), στη Ρωσική Συναίνεση για το βρογχικό άσθμα (1995), στο Εθνικό Ρωσικό πρόγραμμα "Βρογχικό άσθμα στα παιδιά" (1997), οι αναπνευστικές λοιμώξεις θεωρούνται ως παράγοντες που συμβάλλουν στην εμφάνιση ή την επιδείνωση του βρογχικού άσθματος. Παράλληλα, ο κορυφαίος ειδικός στον τομέα του βρογχικού άσθματος, καθηγητής GB Fedoseyev, προτείνει να διακρίνουμε μια ξεχωριστή κλινική και παθογενετική παραλλαγή της νόσου - το βρογχικό άσθμα που εξαρτάται από τη μόλυνση. Αυτό δικαιολογείται, καταρχάς, από πρακτική άποψη, καθώς αρκετά συχνά όχι μόνο οι πρώτες κλινικές εκδηλώσεις ή οι εξάρσεις του βρογχικού άσθματος σχετίζονται με την επίδραση της λοίμωξης, αλλά και μια σημαντική βελτίωση στην κατάσταση των ασθενών εμφανίζεται μετά την έκθεση στον μολυσματικό παράγοντα.

Οι ακόλουθοι μηχανισμοί εμπλέκονται στην παθογένεση της λοιμωδοεξαρτώμενης παραλλαγής του βρογχικού άσθματος:

1. υπερευαισθησία καθυστερημένου τύπου, ο κύριος ρόλος στην ανάπτυξη της οποίας ανήκει στα Τ-λεμφοκύτταρα. Με επαναλαμβανόμενες επαφές με ένα μολυσματικό αλλεργιογόνο, γίνονται υπερευαισθητοποιημένα και οδηγούν στην απελευθέρωση μεσολαβητών βραδείας δράσης: χημειοτακτικοί παράγοντες ουδετερόφιλων, ηωσινόφιλα, λεμφοτοξίνη, παράγοντας συσσωμάτωσης αιμοπεταλίων. Οι μεσολαβητές καθυστερημένης δράσης προκαλούν την απελευθέρωση προσταγλανδινών (PgD2, F2a, λευκοτριενίων (LTC4, LTD4, LTK4) κ.λπ. σε κύτταρα-στόχους (μαστοκύτταρα, βασεόφιλα, μακροφάγα), με αποτέλεσμα βρογχόσπασμο. Επιπλέον, σχηματίζεται γύρω από τον βρόγχο ένα φλεγμονώδες διήθημα που περιέχει ουδετερόφιλα, λεμφοκύτταρα και ηωσινόφιλα. Αυτό το διήθημα είναι πηγή μεσολαβητών άμεσου τύπου (λευκοτριένια, γασταμίνη), οι οποίοι προκαλούν βρογχικό σπασμό και φλεγμονή. Πρωτεΐνες που βλάπτουν άμεσα το κροσσωτό επιθήλιο των βρόγχων απελευθερώνονται επίσης από τους κόκκους ηωσινοφίλων, γεγονός που περιπλέκει την εκκένωση των πτυέλων.
2. μια άμεσης μορφής αλλεργική αντίδραση με σχηματισμό IgE αντιδρασίνης (παρόμοια με το ατοπικό άσθμα). Αναπτύσσεται σπάνια, στα πρώιμα στάδια του βρογχικού άσθματος που εξαρτάται από τη μόλυνση, κυρίως με μυκητιακό και νεισεριακό άσθμα, καθώς και με αναπνευστική συγκυτιακή λοίμωξη, πνευμονιοκοκκική και αιμοφιλική βακτηριακή λοίμωξη.
3. μη ανοσολογικές αντιδράσεις - βλάβη των επινεφριδίων από τοξίνες και μείωση της γλυκοκορτικοειδούς λειτουργίας, διαταραχή της λειτουργίας του κροσσωτού επιθηλίου και μείωση της δραστηριότητας των β2-αδρενεργικών υποδοχέων.
4. ενεργοποίηση του συμπληρώματος μέσω των εναλλακτικών και κλασικών οδών με την απελευθέρωση των συστατικών C3 και C5, τα οποία προκαλούν την απελευθέρωση άλλων μεσολαβητών από τα μαστοκύτταρα (σε πνευμονιοκοκκική λοίμωξη)
5. απελευθέρωση ισταμίνης και άλλων μεσολαβητών αλλεργίας και φλεγμονής από μαστοκύτταρα και βασεόφιλα υπό την επίδραση πεπτιδικών γλυκανών και ενδοτοξινών πολλών βακτηρίων, καθώς και μέσω μηχανισμού που προκαλείται από λεκτίνες.
6. σύνθεση ισταμίνης από Haemophilus influenzae χρησιμοποιώντας ιστιδίνη δεκαρβοξυλάση.
7. βλάβη στο βρογχικό επιθήλιο με απώλεια έκκρισης βρογχοδιασταλτικών παραγόντων και παραγωγή προφλεγμονωδών μεσολαβητών: ιντερλευκίνη-8, παράγοντας νέκρωσης όγκων, κ.λπ.

Παθογένεια της γλυκοκορτικοειδούς παραλλαγής του βρογχικού άσθματος

Η ανεπάρκεια γλυκοκορτικοειδών μπορεί να είναι μία από τις αιτίες για την ανάπτυξη ή την επιδείνωση του βρογχικού άσθματος. Οι γλυκοκορτικοειδείς ορμόνες έχουν την ακόλουθη επίδραση στην κατάσταση των βρόγχων:

• αυξάνουν τον αριθμό και την ευαισθησία των βήτα-αδρενεργικών υποδοχέων στην αδρεναλίνη και, κατά συνέπεια, αυξάνουν τη βρογχοδιασταλτική τους δράση.
• αναστέλλουν την αποκοκκίωση των μαστοκυττάρων και των βασεόφιλων και την απελευθέρωση ισταμίνης, λευκοτριενίων και άλλων μεσολαβητών αλλεργίας και φλεγμονής.
• είναι φυσιολογικοί ανταγωνιστές των βρογχοσυσπαστικών ουσιών, αναστέλλουν την παραγωγή ενδοθηλίνης-1, η οποία έχει βρογχοσυσπαστική και προφλεγμονώδη δράση και επίσης προκαλεί την ανάπτυξη υποεπιθηλιακής ίνωσης.
• μειώνουν τη σύνθεση υποδοχέων μέσω των οποίων πραγματοποιείται η βρογχοσυσπαστική δράση της ουσίας Ρ.
• ενεργοποιούν την παραγωγή ουδέτερης ενδοπεπτιδάσης, η οποία καταστρέφει τη βραδυκινίνη και την ενδοθηλίνη-1.
• αναστέλλουν την έκφραση μορίων προσκόλλησης (ICAM-1, Ε-σελεκτίνη).
• μειώνουν την παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών (ιντερλευκίνες 1b, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13, παράγοντας νέκρωσης όγκων a) και ενεργοποιούν τη σύνθεση κυτοκινών που έχουν αντιφλεγμονώδη δράση (ιντερλευκίνη 10).
• αναστέλλουν τον σχηματισμό μεταβολιτών του αραχιδονικού οξέος - βρογχοσυσπαστικών προσταγλανδινών.
• αποκαθιστούν τη δομή του κατεστραμμένου βρογχικού επιθηλίου και καταστέλλουν την έκκριση της φλεγμονώδους κυτοκίνης ιντερλευκίνης-8 και αυξητικών παραγόντων (αιμοπεταλίων, ινσουλινοειδών, ενεργοποιητών ινοβλαστών κ.λπ.) από το βρογχικό επιθήλιο.

Λόγω των παραπάνω ιδιοτήτων, τα γλυκοκορτικοειδή αναστέλλουν την ανάπτυξη φλεγμονής στους βρόγχους, μειώνουν την υπεραντιδραστικότητά τους και έχουν αντιαλλεργική και αντιασθματική δράση. Αντίθετα, η ανεπάρκεια γλυκοκορτικοειδών μπορεί σε ορισμένες περιπτώσεις να αποτελεί τη βάση της ανάπτυξης βρογχικού άσθματος.

Οι ακόλουθοι μηχανισμοί σχηματισμού ανεπάρκειας γλυκοκορτικοειδών στο βρογχικό άσθμα είναι γνωστοί:

• διαταραχή της σύνθεσης κορτιζόλης στη δεσμιδική ζώνη του φλοιού των επινεφριδίων υπό την επίδραση παρατεταμένης δηλητηρίασης και υποξίας.
• διαταραχή της αναλογίας μεταξύ των κύριων γλυκοκορτικοειδών ορμονών (μείωση της σύνθεσης κορτιζόλης και αύξηση της κορτικοστερόνης, η οποία έχει λιγότερο έντονες αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες σε σύγκριση με την κορτιζόλη)·
• αυξημένη σύνδεση της κορτιζόλης με την τρανσκορτίνη του πλάσματος και, επομένως, μείωση του ελεύθερου, βιολογικά ενεργού κλάσματός της.
• μείωση του αριθμού ή της ευαισθησίας των μεμβρανικών υποδοχέων στην κορτιζόλη στους βρόγχους, η οποία μειώνει φυσικά την επίδραση των γλυκοκορτικοειδών στους βρόγχους (κατάσταση αντίστασης στην κορτιζόλη).
• ευαισθητοποίηση στις ορμόνες του υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων με την παραγωγή αντισωμάτων IgE στην ACTH και την κορτιζόλη.
• αύξηση του ορίου ευαισθησίας των κυττάρων του υποθαλάμου και της υπόφυσης στο ρυθμιστικό αποτέλεσμα (σύμφωνα με την αρχή της ανατροφοδότησης) του επιπέδου κορτιζόλης στο αίμα, το οποίο, σύμφωνα με τον VI Trofimov (1996), στα αρχικά στάδια της νόσου οδηγεί σε διέγερση της σύνθεσης γλυκοκορτικοειδών από τον φλοιό των επινεφριδίων και με την εξέλιξη του βρογχικού άσθματος - στην εξάντληση της εφεδρικής ικανότητας της λειτουργίας των γλυκοκορτικοειδών.
• καταστολή της γλυκοκορτικοειδούς λειτουργίας των επινεφριδίων λόγω μακροχρόνιας θεραπείας ασθενών με γλυκοκορτικοειδή φάρμακα.

Η ανεπάρκεια γλυκοκορτικοειδών προάγει την ανάπτυξη φλεγμονής στους βρόγχους, την υπεραντιδραστικότητά τους και τον βρογχόσπασμο, οδηγώντας στο σχηματισμό εξάρτησης από κορτικοστεροειδή (βρογχικό άσθμα εξαρτώμενο από κορτικοστεροειδή). Γίνεται διάκριση μεταξύ ευαίσθητου στα κορτικοστεροειδή και ανθεκτικού στα κορτικοστεροειδή βρογχικού άσθματος εξαρτώμενου από κορτικοστεροειδή.

Στο κορτικοευαίσθητο βρογχικό άσθμα, απαιτούνται χαμηλές δόσεις συστηματικών ή εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών για την επίτευξη και διατήρηση της ύφεσης. Στο κορτικοανθεκτικό βρογχικό άσθμα, η ύφεση επιτυγχάνεται με υψηλές δόσεις συστηματικών γλυκοκορτικοειδών. Το κορτικοανθεκτικό άσθμα θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν, μετά από επταήμερη αγωγή με πρεδνιζολόνη σε δόση 20 mg/ημέρα, ο FEV1 αυξάνεται κατά λιγότερο από 15% σε σύγκριση με την αρχική τιμή.

Παθογένεια της δυσωαριικής μορφής βρογχικού άσθματος

Είναι πλέον γνωστό ότι πολλές γυναίκες βιώνουν μια απότομη επιδείνωση του βρογχικού άσθματος (οι κρίσεις ασφυξίας επανεμφανίζονται και επιδεινώνονται) πριν ή κατά τη διάρκεια της εμμήνου ρύσεως, μερικές φορές τις τελευταίες ημέρες της εμμήνου ρύσεως. Η επίδραση της προγεστερόνης και των οιστρογόνων στον βρογχικό τόνο και την κατάσταση της βρογχικής βατότητας έχει τεκμηριωθεί:

• η προγεστερόνη διεγείρει τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς των βρόγχων και τη σύνθεση της προσταγλανδίνης Ε, η οποία προκαλεί βρογχοδιασταλτικό αποτέλεσμα.
• τα οιστρογόνα αναστέλλουν τη δράση της ακετυλοχολινεστεράσης και κατά συνέπεια αυξάνουν το επίπεδο της ακετυλοχολίνης, η οποία διεγείρει τους υποδοχείς ακετυλοχολίνης στους βρόγχους και προκαλεί βρογχόσπασμο.
• Τα οιστρογόνα διεγείρουν τη δραστηριότητα των κυψελιδικών κυττάρων, του βρογχικού βλεννογόνου και προκαλούν την υπερτροφία τους, η οποία οδηγεί σε υπερπαραγωγή βλέννας και επιδείνωση της βρογχικής βατότητας.
• Τα οιστρογόνα αυξάνουν την απελευθέρωση ισταμίνης και άλλων βιολογικών ουσιών από ηωσινόφιλα και βασεόφιλα, γεγονός που προκαλεί βρογχόσπασμο.
• τα οιστρογόνα αυξάνουν τη σύνθεση του PgF2a, το οποίο έχει βρογχοσυσπαστικό αποτέλεσμα.
• Τα οιστρογόνα αυξάνουν τη σύνδεση της κορτιζόλης και της προγεστερόνης με την τρανσκορτίνη του πλάσματος, γεγονός που οδηγεί σε μείωση του ελεύθερου κλάσματος αυτών των ορμονών στο αίμα και, κατά συνέπεια, σε μείωση της βρογχοδιασταλτικής τους δράσης.
• Τα οιστρογόνα μειώνουν τη δραστηριότητα των βήτα-αδρενεργικών υποδοχέων στους βρόγχους.

Έτσι, τα οιστρογόνα προάγουν τη βρογχοσυστολή, η προγεστερόνη προάγει τη βρογχοδιαστολή.

Στην παθογενετική παραλλαγή του βρογχικού άσθματος με δυσωοθηκικές λοιμώξεις, παρατηρείται μείωση της προγεστερόνης στο αίμα στη δεύτερη φάση του εμμηνορροϊκού κύκλου και αύξηση των οιστρογόνων. Οι ενδεικνυόμενες ορμονικές μετατοπίσεις οδηγούν στην ανάπτυξη βρογχικής υπεραντιδραστικότητας και βρογχόσπασμου.

Παθογένεια σοβαρής αδρενεργικής ανισορροπίας

Η αδρενεργική ανισορροπία είναι μια διαταραχή της αναλογίας μεταξύ βήτα- και άλφα-αδρενεργικών υποδοχέων των βρόγχων με κυρίαρχη δράση άλφα-αδρενεργικών υποδοχέων, η οποία προκαλεί την ανάπτυξη βρογχόσπασμου. Στην παθογένεση της αδρενεργικής ανισορροπίας, ο αποκλεισμός των άλφα-αδρενεργικών υποδοχέων και η αυξημένη ευαισθησία των άλφα-αδρενεργικών υποδοχέων είναι σημαντικά. Η ανάπτυξη αδρενεργικής ανισορροπίας μπορεί να προκληθεί από συγγενή κατωτερότητα των βήτα2-αδρενεργικών υποδοχέων και του συστήματος αδενυλικής κυκλάσης-3',5'-cAMP, διαταραχή τους υπό την επίδραση ιογενούς λοίμωξης, αλλεργική ευαισθητοποίηση, υποξαιμία, αλλαγές στην οξεοβασική ισορροπία (οξέωση), υπερβολική χρήση συμπαθομιμητικών.

Παθογένεια της νευροψυχικής παραλλαγής του βρογχικού άσθματος

Μια νευροψυχιατρική παθογενετική παραλλαγή του βρογχικού άσθματος μπορεί να συζητηθεί εάν οι νευροψυχιατρικοί παράγοντες είναι η αιτία της νόσου και επίσης συμβάλλουν αξιόπιστα στην επιδείνωση και τη χρονιότητά της. Το ψυχοσυναισθηματικό στρες επηρεάζει τον τόνο των βρόγχων μέσω του αυτόνομου νευρικού συστήματος (σχετικά με τον ρόλο του αυτόνομου νευρικού συστήματος στη ρύθμιση του βρογχικού τόνου). Υπό την επίδραση του ψυχοσυναισθηματικού στρες, αυξάνεται η ευαισθησία των βρόγχων στην ισταμίνη και την ακετυλοχολίνη. Επιπλέον, το συναισθηματικό στρες προκαλεί υπεραερισμό, διέγερση των ερεθιστικών υποδοχέων των βρόγχων με μια ξαφνική βαθιά αναπνοή, βήχα, γέλιο, κλάμα, που οδηγεί σε αντανακλαστικό σπασμό των βρόγχων.

Ο A. Yu. Lototsky (1996) προσδιορίζει 4 τύπους νευροψυχικού μηχανισμού παθογένεσης του βρογχικού άσθματος: υστερικός, νευρασθενικός, ψυχασθενικός, παράκαμψη.

Στην υστερική παραλλαγή, η ανάπτυξη μιας επίθεσης βρογχικού άσθματος είναι ένας συγκεκριμένος τρόπος για να προσελκύσει κανείς την προσοχή των άλλων και να απελευθερωθεί από μια σειρά απαιτήσεων, συνθηκών και περιστάσεων που ο ασθενής θεωρεί δυσάρεστες και επαχθείς για τον εαυτό του.

Στη νευρασθενική παραλλαγή, σχηματίζεται μια εσωτερική σύγκρουση λόγω της ασυμφωνίας μεταξύ των δυνατοτήτων του ασθενούς ως ατόμου και των αυξημένων απαιτήσεων από τον εαυτό του (δηλαδή, ένα είδος ανέφικτου ιδανικού). Σε αυτή την περίπτωση, μια κρίση βρογχικού άσθματος γίνεται ένα είδος δικαιολογίας για την αποτυχία κάποιου.

Η ψυχασθενική παραλλαγή χαρακτηρίζεται από το γεγονός ότι μια κρίση βρογχικού άσθματος εμφανίζεται όταν είναι απαραίτητο να ληφθεί μια σοβαρή, υπεύθυνη απόφαση. Οι ασθενείς είναι αγχωμένοι και ανίκανοι να λάβουν ανεξάρτητες αποφάσεις. Η ανάπτυξη μιας κρίσης άσθματος σε αυτή την κατάσταση φαίνεται να απαλλάσσει τον ασθενή από μια εξαιρετικά δύσκολη και υπεύθυνη κατάσταση για αυτόν.

Η παραλλαγή της παράκαμψης είναι τυπική για τα παιδιά και τους επιτρέπει να αποφεύγουν την αντιπαράθεση με τις συγκρούσεις στην οικογένεια. Όταν οι γονείς μαλώνουν, η ανάπτυξη μιας κρίσης άσθματος σε ένα παιδί αποσπά την προσοχή των γονέων από την αποσαφήνιση της σχέσης, καθώς μετατοπίζει την προσοχή τους στην ασθένεια του παιδιού, το οποίο ταυτόχρονα λαμβάνει τη μέγιστη προσοχή και φροντίδα για τον εαυτό του.

Παθογένεια της ολτεργικής παραλλαγής

Η χολινεργική παραλλαγή του βρογχικού άσθματος είναι μια μορφή της νόσου που εμφανίζεται λόγω αυξημένου τόνου του πνευμονογαστρικού νεύρου σε φόντο μεταβολικών διαταραχών του χολινεργικού μεσολαβητή - ακετυλοχολίνης. Αυτή η παθογενετική παραλλαγή παρατηρείται σε περίπου 10% των ασθενών. Σε αυτή την περίπτωση, παρατηρείται αύξηση του επιπέδου της ακετυλοχολίνης και μείωση της ακετυλοχολινεστεράσης - ενός ενζύμου που απενεργοποιεί την ακετυλοχολίνη - στο αίμα των ασθενών. Αυτό συνοδεύεται από ανισορροπία του αυτόνομου νευρικού συστήματος με κυριαρχία του τόνου του πνευμονογαστρικού νεύρου. Πρέπει να σημειωθεί ότι παρατηρείται υψηλό επίπεδο ακετυλοχολίνης στο αίμα σε όλους τους ασθενείς με βρογχικό άσθμα κατά τη διάρκεια μιας έξαρσης, αλλά σε ασθενείς με τη χολινεργική παραλλαγή της νόσου, η ακετυλοχολιναιμία είναι πολύ πιο έντονη και η φυτική και βιοχημική κατάσταση (συμπεριλαμβανομένου του επιπέδου της ακετυλοχολίνης στο αίμα) δεν ομαλοποιείται ακόμη και στη φάση ύφεσης.

Στην χολινεργική παραλλαγή, παρατηρούνται επίσης οι ακόλουθοι σημαντικοί παθογενετικοί παράγοντες:

• αυξημένη ευαισθησία των υποδοχέων τελεστή του πνευμονογαστρικού νεύρου και των χολινεργικών υποδοχέων σε μεσολαβητές φλεγμονής και αλλεργίας με την ανάπτυξη βρογχικής υπεραντιδραστικότητας.
• διέγερση των Μ1-χολινεργικών υποδοχέων, η οποία βελτιώνει τη διάδοση των παλμών κατά μήκος του αντανακλαστικού τόξου του πνευμονογαστρικού νεύρου.
• μείωση του ρυθμού απενεργοποίησης της ακετυλοχολίνης, της συσσώρευσής της στο αίμα και τους ιστούς και της υπερδιέγερσης του παρασυμπαθητικού τμήματος του αυτόνομου νευρικού συστήματος.
• μειωμένη δραστηριότητα των Μ2-χολινεργικών υποδοχέων (κανονικά αναστέλλουν την απελευθέρωση ακετυλοχολίνης από τους κλάδους του πνευμονογαστρικού νεύρου), η οποία συμβάλλει στη βρογχοσυστολή.
• αύξηση του αριθμού των χολινεργικών νεύρων στους βρόγχους.
• αυξημένη δραστηριότητα των χολινεργικών υποδοχέων στα μαστοκύτταρα, τα βλεννώδη και τα ορώδη κύτταρα των βρογχικών αδένων, η οποία συνοδεύεται από έντονη υπερκρινία - υπερέκκριση βρογχικής βλέννας.

Παθογένεια του βρογχικού άσθματος που προκαλείται από την «ασπιρίνη»

Το βρογχικό άσθμα «ασπιρίνης» είναι μια κλινική και παθογενετική παραλλαγή του βρογχικού άσθματος που προκαλείται από δυσανεξία στο ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ασπιρίνη) και σε άλλα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα. Η συχνότητα εμφάνισης άσθματος από ασπιρίνη σε ασθενείς με βρογχικό άσθμα κυμαίνεται από 9,7 έως 30%.

Η βάση του άσθματος «ασπιρίνης» είναι μια διαταραχή του μεταβολισμού του αραχιδονικού οξέος υπό την επίδραση της ασπιρίνης και άλλων μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων. Μετά τη χορήγησή τους, σχηματίζονται λευκοτριένια από το αραχιδονικό οξύ της κυτταρικής μεμβράνης λόγω της ενεργοποίησης της οδού 5-λιποξυγενάσης, προκαλώντας βρογχόσπασμο. Ταυτόχρονα, η οδός κυκλοοξυγενάσης του μεταβολισμού του αραχιδονικού οξέος καταστέλλεται, γεγονός που οδηγεί σε μείωση του σχηματισμού της PgE (διαστέλλει τους βρόγχους) και αύξηση της PgF2 (συστέλλει τους βρόγχους). Το άσθμα «ασπιρίνης» προκαλείται από την ασπιρίνη, τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ινδομεθακίνη, βρουφένη, βολταρένη, κ.λπ.), την βαραλγίνη, άλλα φάρμακα που περιέχουν ακετυλοσαλικυλικό οξύ (θεοεφεδρίνη, κιτραμόνη, ασφένη, ασκοφένη), καθώς και προϊόντα που περιέχουν σαλικυλικό οξύ (αγγούρια, εσπεριδοειδή, ντομάτες, διάφορα μούρα) ή κίτρινες χρωστικές ουσίες (ταρτραζίνη).

Έχει επίσης τεκμηριωθεί ο σημαντικός ρόλος των αιμοπεταλίων στην ανάπτυξη του «άσθματος από ασπιρίνη». Οι ασθενείς με άσθμα από «ασπιρίνη» έχουν αυξημένη δραστηριότητα αιμοπεταλίων, η οποία επιδεινώνεται από την παρουσία ακετυλοσαλικυλικού οξέος.

Η ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων συνοδεύεται από αυξημένη συσσωμάτωση, αυξημένη απελευθέρωση σεροτονίνης και θρομβοξάνης από αυτά. Και οι δύο αυτές ουσίες προκαλούν την ανάπτυξη βρογχικού σπασμού. Υπό την επίδραση της περίσσειας σεροτονίνης, αυξάνεται η έκκριση των βρογχικών αδένων και το οίδημα του βρογχικού βλεννογόνου, γεγονός που συμβάλλει στην ανάπτυξη βρογχικής απόφραξης.

Πρωτοπαθής αλλοιωμένη βρογχική αντιδραστικότητα

Η πρωτοπαθής αλλοιωμένη βρογχική αντιδραστικότητα είναι μια κλινική και παθογενετική παραλλαγή του βρογχικού άσθματος που δεν σχετίζεται με τις προαναφερθείσες παραλλαγές και χαρακτηρίζεται από την εμφάνιση κρίσεων άσθματος κατά τη διάρκεια σωματικής άσκησης, εισπνοής κρύου αέρα, αλλαγών στον καιρό και από έντονες οσμές.

Κατά κανόνα, μια κρίση βρογχικού άσθματος, η οποία εμφανίζεται κατά την εισπνοή κρύου αέρα, ερεθιστικών ουσιών και ουσιών με έντονη οσμή, προκαλείται από τη διέγερση εξαιρετικά αντιδραστικών υποδοχέων ερεθισμού. Στην ανάπτυξη της βρογχικής υπεραντιδραστικότητας, η αύξηση των διαεπιθηλιακών χώρων έχει μεγάλη σημασία, η οποία διευκολύνει τη διέλευση διαφόρων χημικών ερεθιστικών από τον αέρα μέσω αυτών, προκαλώντας αποκοκκίωση των μαστοκυττάρων, απελευθέρωση ισταμίνης, λευκοτριενίων και άλλων βρογχοσπαστικών ουσιών από αυτά.

Παθογένεια του άσθματος που προκαλείται από άσκηση

Το άσθμα που προκαλείται από άσκηση είναι μια κλινική και παθογενετική παραλλαγή του βρογχικού άσθματος που χαρακτηρίζεται από την εμφάνιση κρίσεων άσθματος υπό την επίδραση υπομέγιστης σωματικής άσκησης. σε αυτή την περίπτωση, δεν υπάρχουν σημάδια αλλεργίας, λοίμωξης ή δυσλειτουργίας του ενδοκρινικού και νευρικού συστήματος. Οι VI Pytsky et al. (1999) δείχνουν ότι είναι πιο σωστό να μην μιλάμε για άσθμα που προκαλείται από άσκηση, αλλά για «βρογχόσπασμο μετά την άσκηση», επειδή αυτή η παραλλαγή βρογχικής απόφραξης σπάνια εμφανίζεται μεμονωμένα και παρατηρείται, κατά κανόνα, όχι κατά τη διάρκεια, αλλά μετά το τέλος της σωματικής άσκησης.

Οι κύριοι παθογενετικοί παράγοντες του άσθματος που προκαλείται από άσκηση είναι:

• υπεραερισμός κατά τη διάρκεια σωματικής άσκησης. ως αποτέλεσμα του υπεραερισμού, εμφανίζεται αναπνευστική θερμότητα και απώλεια υγρών, ο βρογχικός βλεννογόνος ψύχεται, αναπτύσσεται υπεροσμωτικότητα των βρογχικών εκκρίσεων. εμφανίζεται επίσης μηχανικός ερεθισμός των βρόγχων.
• ερεθισμός των υποδοχέων του πνευμονογαστρικού νεύρου και αύξηση του τόνου του, ανάπτυξη βρογχοσυστολής.
• αποκοκκίωση των μαστοκυττάρων και των βασεόφιλων με απελευθέρωση μεσολαβητών (ισταμίνη, λευκοτριένια, χημειοτακτικοί παράγοντες και άλλοι), προκαλώντας σπασμό και φλεγμονή των βρόγχων.

Παράλληλα με τους προαναφερθέντες βρογχοσυσπαστικούς μηχανισμούς, λειτουργεί και ένας βρογχοδιασταλτικός μηχανισμός - ενεργοποίηση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος και απελευθέρωση αδρεναλίνης. Σύμφωνα με τον S. Godfrey (1984), η σωματική δραστηριότητα έχει δύο αντίθετες επιδράσεις που κατευθύνονται στους λείους μύες των βρόγχων: διαστολή των βρόγχων ως αποτέλεσμα της ενεργοποίησης του συμπαθητικού νευρικού συστήματος και υπερκατεχολαμιναιμία και συστολή των βρόγχων ως αποτέλεσμα της απελευθέρωσης μεσολαβητών από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα. Κατά τη διάρκεια της σωματικής δραστηριότητας, κυριαρχούν οι συμπαθητικές βρογχοδιασταλτικές επιδράσεις. Ωστόσο, η βρογχοδιασταλτική δράση είναι βραχύβια - 1-5 λεπτά, και λίγο μετά το τέλος της φόρτισης, η δράση των μεσολαβητών έρχεται στο προσκήνιο και αναπτύσσεται βρογχόσπασμος. Η απενεργοποίηση των μεσολαβητών συμβαίνει περίπου μετά από 15-20 λεπτά.

Όταν απελευθερώνονται μεσολαβητές, τα μαστοκύτταρα μειώνουν απότομα την ικανότητά τους να τους απελευθερώνουν περαιτέρω - εμφανίζεται ανθεκτικότητα στα μαστοκύτταρα. Ο χρόνος ημιζωής των μαστοκυττάρων για να συνθέσουν τη μισή ποσότητα μεσολαβητών σε αυτά είναι περίπου 45 λεπτά και η πλήρης εξαφάνιση της ανθεκτικότητας συμβαίνει μετά από 3-4 ώρες.

Παθογένεια της αυτοάνοσης παραλλαγής του βρογχικού άσθματος

Το αυτοάνοσο βρογχικό άσθμα είναι μια μορφή της νόσου που αναπτύσσεται ως αποτέλεσμα της ευαισθητοποίησης σε αντιγόνα του βρογχοπνευμονικού συστήματος. Κατά κανόνα, αυτή η παραλλαγή αποτελεί ένα στάδιο περαιτέρω εξέλιξης και επιδείνωσης της πορείας του αλλεργικού και λοιμωδώς εξαρτώμενου βρογχικού άσθματος. Στους παθογενετικούς μηχανισμούς αυτών των μορφών προστίθενται αυτοάνοσες αντιδράσεις. Στο αυτοάνοσο βρογχικό άσθμα, ανιχνεύονται αντισώματα (αντιπυρηνικά, αντιπνευμονικά, στους λείους μύες των βρόγχων, στους βήτα-αδρενεργικούς υποδοχείς των βρογχικών μυών). Ο σχηματισμός ανοσοσυμπλεγμάτων (αυτοαντιγόνο + αυτοαντίσωμα) με την ενεργοποίηση του συμπληρώματος οδηγεί σε βλάβη από ανοσοσυμπλέγματα στους βρόγχους (αλλεργική αντίδραση τύπου III σύμφωνα με τους Cell και Coombs) και βήτα-αδρενεργικό αποκλεισμό.

Είναι επίσης πιθανό να εμφανιστούν αλλεργικές αντιδράσεις τύπου IV - η αλληλεπίδραση ενός αλλεργιογόνου (αυτοαντιγόνου) και ευαισθητοποιημένων Τ-λεμφοκυττάρων που εκκρίνουν λεμφοκίνες με τελική ανάπτυξη φλεγμονής και βρογχικού σπασμού.

Μηχανισμοί βρογχόσπασμου

Το βρογχικό μυϊκό σύστημα αντιπροσωπεύεται από λείες μυϊκές ίνες. Τα μυοϊνίδια περιέχουν πρωτεϊνικά σώματα ακτίνη και μυοσίνη. Όταν αλληλεπιδρούν μεταξύ τους και σχηματίζουν ένα σύμπλεγμα ακτίνης+μυοσίνης, τα βρογχικά μυοϊνίδια συστέλλονται - βρογχόσπασμος. Ο σχηματισμός του συμπλέγματος ακτίνης+μυοσίνης είναι δυνατός μόνο παρουσία ιόντων ασβεστίου. Τα μυϊκά κύτταρα περιέχουν τη λεγόμενη «αντλία ασβεστίου», χάρη στην οποία τα ιόντα Ca ⁺⁺ μπορούν να μετακινηθούν από τα μυοϊνίδια στο σαρκοπλασματικό δίκτυο, γεγονός που οδηγεί σε διαστολή (χαλάρωση) των βρόγχων. Το έργο της «αντλίας ασβεστίου» ρυθμίζεται από τη συγκέντρωση δύο ενδοκυτταρικών νουκλεοτιδίων που δρουν ανταγωνιστικά:

• κυκλική μονοφωσφορική αδενοσίνη (cAMP), η οποία διεγείρει την αντίστροφη ροή ιόντων Ca ⁺⁺ από μυοϊνίδια στο σαρκοπλασματικό δίκτυο και τη σύνδεση με αυτό, ως αποτέλεσμα της οποίας αναστέλλεται η δράση της καλμοδουλίνης, δεν μπορεί να σχηματιστεί το σύμπλεγμα ακτίνης+μυοσίνης και συμβαίνει χαλάρωση των βρόγχων.
• κυκλική μονοφωσφορική γουανοσίνη (cGMP), η οποία αναστέλλει το έργο της «αντλίας ασβεστίου» και την επιστροφή ιόντων Ca ⁺⁺ από μυοϊνίδια στο σαρκοπλασματικό δίκτυο, ενώ αυξάνεται η δραστικότητα της καλμοδουλίνης, αυξάνεται η ροή Ca ⁺⁺ προς την ακτίνη και τη μυοσίνη, σχηματίζεται το σύμπλοκο ακτίνης+μυοσίνης και οι βρόγχοι συστέλλονται.

Έτσι, ο τόνος των βρογχικών μυών εξαρτάται από την κατάσταση της cAMP και της cGMP. Αυτή η αναλογία ρυθμίζεται από νευροδιαβιβαστές (νευροδιαμεσολαβητές) του αυτόνομου νευρικού συστήματος, τη δραστηριότητα των αντίστοιχων υποδοχέων στη μεμβράνη των λείων μυϊκών κυττάρων των βρόγχων και τα ένζυμα αδενυλική κυκλάση και γουανυλική κυκλάση, τα οποία διεγείρουν τον σχηματισμό cAMP και cGMP, αντίστοιχα.

Ο ρόλος του αυτόνομου νευρικού συστήματος στη ρύθμιση του βρογχικού τόνου και στην ανάπτυξη βρογχόσπασμου

Τα ακόλουθα μέρη του αυτόνομου νευρικού συστήματος παίζουν σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση του βρογχικού τόνου και στην ανάπτυξη βρογχόσπασμου:

• χολινεργικό (παρασυμπαθητικό) νευρικό σύστημα;
• αδρενεργικό (συμπαθητικό) νευρικό σύστημα;
• μη αδρενεργικό μη χολινεργικό νευρικό σύστημα (NANC).

Ο ρόλος του χολινεργικού (παρασυμπαθητικού) νευρικού συστήματος

Το πνευμονογαστρικό νεύρο παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του βρογχόσπασμου. Ο νευροδιαβιβαστής ακετυλοχολίνη απελευθερώνεται στις απολήξεις του πνευμονογαστρικού νεύρου, ο οποίος αλληλεπιδρά με τους αντίστοιχους χολινεργικούς (μουσκαρινικούς) υποδοχείς, ενεργοποιείται η γουανυλική κυκλάση και οι λείες μυϊκές ίνες συστέλλονται και αναπτύσσεται βρογχόσπασμος (ο μηχανισμός περιγράφεται παραπάνω). Η βρογχοσυστολή που προκαλείται από το πνευμονογαστρικό νεύρο έχει μέγιστη σημασία για τους μεγάλους βρόγχους.

Ο ρόλος του αδρενεργικού (συμπαθητικού) νευρικού συστήματος

Είναι γνωστό ότι στους ανθρώπους, οι συμπαθητικές νευρικές ίνες δεν βρίσκονται στους λείους μύες των βρόγχων, οι ίνες τους βρίσκονται στα αγγεία και τους αδένες των βρόγχων. Ο νευροδιαβιβαστής των αδρενεργικών (συμπαθητικών) νεύρων είναι η νορεπινεφρίνη, που σχηματίζεται στις αδρενεργικές συνάψεις. Τα αδρενεργικά νεύρα δεν ελέγχουν άμεσα τους λείους μύες των βρόγχων. Είναι γενικά αποδεκτό ότι οι κατεχολαμίνες που κυκλοφορούν στο αίμα - αδρενομιμητικά (νορεπινεφρίνη και αδρεναλίνη που σχηματίζονται στα επινεφρίδια) παίζουν σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση του βρογχικού τόνου.

Ασκούν την επίδρασή τους στους βρόγχους μέσω άλφα- και βήτα-αδρενεργικών υποδοχέων.

Η ενεργοποίηση των άλφα-αδρενεργικών υποδοχέων προκαλεί τις ακόλουθες επιδράσεις:

• συστολή των λείων μυών των βρόγχων.
• μείωση της υπεραιμίας και του οιδήματος του βρογχικού βλεννογόνου.
• στένωση των αιμοφόρων αγγείων.

Η ενεργοποίηση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων οδηγεί σε:

• χαλάρωση των λείων μυών των βρόγχων (μέσω αυξημένης δραστικότητας αδενυλικής κυκλάσης και αυξημένου σχηματισμού cAMP, όπως υποδεικνύεται παραπάνω).
• αύξηση της βλεννοκροσσωτής κάθαρσης.
• διαστολή των αιμοφόρων αγγείων.

Παράλληλα με τον σημαντικό ρόλο των αδρενεργικών μεσολαβητών στη βρογχική διαστολή, η ιδιότητα του αδρενεργικού νευρικού συστήματος να αναστέλλει την προσυναπτική απελευθέρωση ακετυλοχολίνης και έτσι να αποτρέπει τη πνευμονογαστρική (χολινεργική) συστολή των βρόγχων είναι μεγάλης σημασίας.

Ο ρόλος του μη αδρενεργικού μη χολινεργικού νευρικού συστήματος

Στους βρόγχους, μαζί με το χολινεργικό (παρασυμπαθητικό) και το αδρενεργικό (συμπαθητικό) νευρικό σύστημα, υπάρχει ένα μη αδρενεργικό μη χολινεργικό νευρικό σύστημα (NANC), το οποίο αποτελεί μέρος του αυτόνομου νευρικού συστήματος. Οι ίνες των νεύρων NANC διέρχονται από το πνευμονογαστρικό νεύρο και απελευθερώνουν έναν αριθμό νευροδιαβιβαστών που επηρεάζουν τον τόνο των βρογχικών μυών μέσω της ενεργοποίησης των αντίστοιχων υποδοχέων.

Υποδοχείς των βρόγχων	Επίδραση στον λείο μυ των βρόγχων
Υποδοχείς τάνυσης (ενεργοποιούνται με βαθιά εισπνοή)	Βρογχοδιαστολή
Υποδοχείς ερεθισμού (κυρίως σε μεγάλους βρόγχους)	Βρογχοσυστολή
Χολινεργικοί υποδοχείς	Βρογχοσυστολή
Βήτα2-αδρενεργικοί υποδοχείς	Βρογχοδιαστολή
Άλφα-αδρενεργικοί υποδοχείς	Βρογχοσυστολή
Υποδοχείς H1-ισταμίνης	Βρογχοσυστολή
Υποδοχείς VIP	Βρογχοδιαστολή
Υποδοχείς πεπτιδίων-ιστιδίνης-μεθειονίνης	Βρογχοδιαστολή
Νευροπεπτιδικοί Ρ-υποδοχείς	Βρογχοσυστολή
Υποδοχείς νευροκινίνης Α	Βρογχοσυστολή
Υποδοχείς νευροκινίνης Β	Βρογχοσυστολή
Υποδοχείς πεπτιδίων τύπου καλσιτονίνης	Βρογχοσυστολή
Υποδοχείς λευκοτριενίων	Βρογχοσυστολή
Υποδοχείς PgD2 και PgF2a	Βρογχοσυστολή
Υποδοχείς PgE	Βρογχοδιαστολή
Υποδοχείς PAF (υποδοχείς παράγοντα ενεργοποίησης αιμοπεταλίων)	Βρογχοσυστολή
Σεροτονινεργικοί υποδοχείς	Βρογχοσυστολή
Υποδοχείς αδενοσίνης τύπου Ι	Βρογχοσυστολή
Υποδοχείς αδενοσίνης τύπου II	Βρογχοδιαστολή

Ο πίνακας δείχνει ότι ο σημαντικότερος βρογχοδιασταλτικός μεσολαβητής του συστήματος NANH είναι το αγγειοδραστικό εντερικό πολυπεπτίδιο (VIP). Η βρογχοδιασταλτική δράση του VIP επιτυγχάνεται με την αύξηση του επιπέδου του cAMP. Οι Murray (1997) και Gross (1993) αποδίδουν τη σημαντικότερη σημασία στη διαταραχή της ρύθμισης στο επίπεδο του συστήματος NANH στην ανάπτυξη του συνδρόμου βρογχικής απόφραξης.