Διαμεσολαβητές του νευρικού συστήματος (νευροδιαβιβαστές)

Ένας νευροδιαβιβαστής (νευροδιαβιβαστής, νευροδιαβιβαστής) είναι μια ουσία που συντίθεται σε έναν νευρώνα, περιέχεται σε προσυναπτικές απολήξεις, απελευθερώνεται στη συναπτική σχισμή σε απόκριση σε μια νευρική ώθηση και δρα σε ειδικές περιοχές του μετασυναπτικού κυττάρου, προκαλώντας αλλαγές στο δυναμικό της μεμβράνης και στον μεταβολισμό του κυττάρου.

Μέχρι τα μέσα του περασμένου αιώνα, μόνο οι αμίνες και τα αμινοξέα θεωρούνταν μεσολαβητές, αλλά η ανακάλυψη νευροδιαμεσολαβητικών ιδιοτήτων σε νουκλεοτίδια πουρίνης, παράγωγα λιπιδίων και νευροπεπτίδια διεύρυνε σημαντικά την ομάδα των μεσολαβητών. Στο τέλος του περασμένου αιώνα, αποδείχθηκε ότι ορισμένα ROS έχουν επίσης ιδιότητες παρόμοιες με τους μεσολαβητές.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Χημική δομή των μεσολαβητών

Όσον αφορά τη χημική δομή, οι μεσολαβητές αποτελούν μια ετερογενή ομάδα. Περιλαμβάνουν εστέρα χολίνης (ακετυλοχολίνη), μια ομάδα μονοαμινών, συμπεριλαμβανομένων των κατεχολαμινών (ντοπαμίνη, νορεπινεφρίνη και αδρεναλίνη), ινδόλες (σεροτονίνη) και ιμιδαζόλες (ισταμίνη), όξινα (γλουταμινικό και ασπαρτικό) και βασικά (GABA και γλυκίνη) αμινοξέα, πουρίνες (αδενοσίνη, ATP) και πεπτίδια (εγκεφαλίνες, ενδορφίνες, ουσία P). Αυτή η ομάδα περιλαμβάνει επίσης ουσίες που δεν μπορούν να ταξινομηθούν ως πραγματικοί νευροδιαβιβαστές - στεροειδή, εικοσανοειδή και μια σειρά από ROS, κυρίως NO.

Για να αποφασιστεί εάν μια ένωση είναι νευροδιαβιβαστής, χρησιμοποιούνται ορισμένα κριτήρια. Τα κυριότερα περιγράφονται παρακάτω.

1. Η ουσία πρέπει να συσσωρεύεται στις προσυναπτικές απολήξεις και να απελευθερώνεται ως απόκριση σε μια εισερχόμενη ώθηση. Η προσυναπτική περιοχή πρέπει να περιέχει ένα σύστημα για τη σύνθεση αυτής της ουσίας και η μετασυναπτική ζώνη πρέπει να ανιχνεύει έναν ειδικό υποδοχέα για αυτήν την ένωση.
2. Όταν διεγείρεται η προσυναπτική περιοχή, θα πρέπει να υπάρχει μια εξαρτώμενη από Ca απελευθέρωση (μέσω εξωκυττάρωσης) αυτής της ένωσης στη μεσοσυναπτική σχισμή, ανάλογη με την ισχύ του ερεθίσματος.
3. Υποχρεωτική ταυτότητα των επιδράσεων του ενδογενούς νευροδιαβιβαστή και του πιθανού μεσολαβητή κατά την εφαρμογή του στο κύτταρο-στόχο και η πιθανότητα φαρμακολογικού αποκλεισμού των επιδράσεων του πιθανού μεσολαβητή.
4. Η παρουσία ενός συστήματος για την επαναπρόσληψη του πιθανού μεσολαβητή σε προσυναπτικά άκρα ή/και σε γειτονικά αστρογλοιακά κύτταρα. Μπορεί να υπάρχουν περιπτώσεις όπου δεν επαναπροσλαμβάνεται ο ίδιος ο μεσολαβητής, αλλά το προϊόν της διάσπασής του (για παράδειγμα, χολίνη μετά τη διάσπαση της ακετυλοχολίνης από το ένζυμο ακετυλοχολινεστεράση).

Η επίδραση των φαρμάκων σε διάφορα στάδια της λειτουργίας των μεσολαβητών στη συναπτική μετάδοση

Στάδια	Τροποποίηση επιρροής	Αποτέλεσμα της επίδρασης
Σύνθεση μεσολαβητή	Συμπλήρωση προδρόμων Αποκλεισμός επαναπρόσληψης Αποκλεισμός ενζύμων σύνθεσης	↑ ↓ ↓
Συσσώρευση	Αναστολή της πρόσληψης από τα κυστίδια Αναστολή της σύνδεσης με τα κυστίδια	↑↓ ↑↓
Απέκκριση (εξωκυττάρωση)	Διέγερση ανασταλτικών αυτοϋποδοχέων Αποκλεισμός αυτοϋποδοχέων Διαταραχή μηχανισμών εξωκυττάρωσης	↓ ↑ ↓
Δράση	Επιδράσεις αγωνιστών στους υποδοχείς	↑
Στους υποδοχείς	Αποκλεισμός των μετασυναπτικών υποδοχέων	↓
Καταστροφή του μεσολαβητή	Αποκλεισμός της επαναπρόσληψης από νευρώνες ή/και γλοία Αναστολή της καταστροφής στους νευρώνες	↑ ↑
	Αναστολή της καταστροφής στη συναπτική σχισμή	↑

Η χρήση διαφόρων μεθόδων για τον έλεγχο της λειτουργίας των μεσολαβητών, συμπεριλαμβανομένων των πιο σύγχρονων (ανοσοϊστοχημικό, ανασυνδυασμένο DNA κ.λπ.), περιπλέκεται από την περιορισμένη διαθεσιμότητα των περισσότερων μεμονωμένων συνάψεων, καθώς και από το περιορισμένο εύρος μέσων για στοχευμένη φαρμακολογική δράση.

Μια προσπάθεια ορισμού της έννοιας των «μεσολαβητών» αντιμετωπίζει ορισμένες δυσκολίες, καθώς τις τελευταίες δεκαετίες ο κατάλογος των ουσιών που εκτελούν την ίδια λειτουργία σηματοδότησης στο νευρικό σύστημα με τους κλασικούς μεσολαβητές, αλλά διαφέρουν από αυτούς ως προς τη χημική τους φύση, τις οδούς σύνθεσης και τους υποδοχείς, έχει επεκταθεί σημαντικά. Πρώτα απ 'όλα, αυτό ισχύει για μια μεγάλη ομάδα νευροπεπτιδίων, καθώς και για τα ROS, και κυρίως για το μονοξείδιο του αζώτου (νιτροξείδιο, NO), για το οποίο οι ιδιότητες του μεσολαβητή έχουν περιγραφεί αρκετά καλά. Σε αντίθεση με τους «κλασικούς» μεσολαβητές, τα νευροπεπτίδια, κατά κανόνα, είναι μεγαλύτερα σε μέγεθος, συντίθενται με χαμηλό ρυθμό, συσσωρεύονται σε μικρές συγκεντρώσεις και συνδέονται με υποδοχείς με χαμηλή ειδική συγγένεια, επιπλέον, δεν έχουν μηχανισμούς επαναπρόσληψης από το προσυναπτικό άκρο. Η διάρκεια της δράσης των νευροπεπτιδίων και των μεσολαβητών ποικίλλει επίσης σημαντικά. Όσον αφορά το νιτροξείδιο, παρά τη συμμετοχή του στις διακυτταρικές αλληλεπιδράσεις, σύμφωνα με ορισμένα κριτήρια, μπορεί να ταξινομηθεί όχι ως μεσολαβητής, αλλά ως δευτερογενής αγγελιοφόρος.

Αρχικά, πιστευόταν ότι μια νευρική απόληξη μπορούσε να περιέχει μόνο έναν μεσολαβητή. Μέχρι τώρα, έχει αποδειχθεί η πιθανότητα παρουσίας πολλών μεσολαβητών στο τερματικό άκρο, που απελευθερώνονται μαζί σε απόκριση σε μια ώθηση και επηρεάζουν ένα κύτταρο-στόχο - συνοδευτικοί (συνυπάρχοντες) μεσολαβητές (κωτικοί παράγοντες, συμμεταδότες). Σε αυτή την περίπτωση, η συσσώρευση διαφορετικών μεσολαβητών συμβαίνει σε μία προσυναπτική περιοχή, αλλά σε διαφορετικά κυστίδια. Παραδείγματα κωτικοί παράγοντες είναι οι κλασικοί μεσολαβητές και τα νευροπεπτίδια, τα οποία διαφέρουν ως προς τη θέση σύνθεσης και, κατά κανόνα, εντοπίζονται σε ένα άκρο. Η απελευθέρωση των κωτικοί παράγοντα συμβαίνει σε απόκριση σε μια σειρά διεγερτικών δυναμικών μιας ορισμένης συχνότητας.

Στη σύγχρονη νευροχημεία, εκτός από τους νευροδιαβιβαστές, διακρίνονται ουσίες που τροποποιούν τις επιδράσεις τους - νευροδιαμορφωτές. Η δράση τους είναι τονωτικής φύσης και διαρκεί περισσότερο από τη δράση των μεσολαβητών. Αυτές οι ουσίες μπορούν να έχουν όχι μόνο νευρωνική (συναπτική), αλλά και γλοιακή προέλευση και δεν προκαλούνται απαραίτητα από νευρικά ερεθίσματα. Σε αντίθεση με έναν νευροδιαβιβαστή, ένας διαμορφωτής δρα όχι μόνο στην μετασυναπτική μεμβράνη, αλλά και σε άλλα μέρη του νευρώνα, συμπεριλαμβανομένου του ενδοκυτταρικού.

Γίνεται διάκριση μεταξύ προ- και μετασυναπτικής διαμόρφωσης. Η έννοια του «νευροδιαμορφωτή» είναι ευρύτερη από την έννοια του «νευροδιαμεσολαβητή». Σε ορισμένες περιπτώσεις, ένας μεσολαβητής μπορεί επίσης να είναι διαμορφωτής. Για παράδειγμα, η νορεπινεφρίνη που απελευθερώνεται από μια συμπαθητική νευρική απόληξη δρα ως νευροδιαμεσολαβητής στους α1-υποδοχείς, αλλά ως νευροδιαμορφωτής στους α2-αδρενεργικούς υποδοχείς. Στη δεύτερη περίπτωση, μεσολαβεί στην αναστολή της επακόλουθης έκκρισης νορεπινεφρίνης.

Οι ουσίες που εκτελούν λειτουργίες μεσολαβητή διαφέρουν όχι μόνο ως προς τη χημική δομή, αλλά και ως προς τα διαμερίσματα του νευρικού κυττάρου στα οποία συντίθενται. Οι κλασικοί μεσολαβητές χαμηλού μοριακού βάρους συντίθενται στο άκρο του νευράξονα και περιλαμβάνονται σε μικρά συναπτικά κυστίδια (διαμέτρου 50 nm) για αποθήκευση και απελευθέρωση. Το NO συντίθεται επίσης στο άκρο, αλλά επειδή δεν μπορεί να συσκευαστεί σε κυστίδια, διαχέεται αμέσως από την νευρική απόληξη και επηρεάζει τους στόχους. Οι πεπτιδικοί νευροδιαβιβαστές συντίθενται στο κεντρικό τμήμα του νευρώνα (περικάρυο), συσκευάζονται σε μεγάλα κυστίδια με πυκνό κέντρο (διαμέτρου 100-200 nm) και μεταφέρονται με αξονικό ρεύμα στις νευρικές απολήξεις.

Η ακετυλοχολίνη και οι κατεχολαμίνες συντίθενται από προδρόμους που κυκλοφορούν στο αίμα, ενώ οι μεσολαβητές αμινοξέων και τα πεπτίδια σχηματίζονται τελικά από τη γλυκόζη. Όπως είναι γνωστό, οι νευρώνες (όπως και άλλα κύτταρα του σώματος ανώτερων ζώων και ανθρώπων) δεν μπορούν να συνθέσουν τρυπτοφάνη. Επομένως, το πρώτο βήμα που οδηγεί στην έναρξη της σύνθεσης σεροτονίνης είναι η διευκόλυνση της μεταφοράς της τρυπτοφάνης από το αίμα στον εγκέφαλο. Αυτό το αμινοξύ, όπως και άλλα ουδέτερα αμινοξέα (φαινυλαλανίνη, λευκίνη και μεθειονίνη), μεταφέρεται από το αίμα στον εγκέφαλο από ειδικούς φορείς που ανήκουν στην οικογένεια των φορέων μονοκαρβοξυλικού οξέος. Έτσι, ένας από τους σημαντικούς παράγοντες που καθορίζουν το επίπεδο σεροτονίνης στους σεροτονινεργικούς νευρώνες είναι η σχετική ποσότητα τρυπτοφάνης στην τροφή σε σύγκριση με άλλα ουδέτερα αμινοξέα. Για παράδειγμα, εθελοντές που τράφηκαν με δίαιτα χαμηλή σε πρωτεΐνες για μία ημέρα και στη συνέχεια έλαβαν ένα μείγμα αμινοξέων που δεν περιείχε τρυπτοφάνη εμφάνισαν επιθετική συμπεριφορά και έναν αλλοιωμένο κύκλο ύπνου-αφύπνισης που σχετίζεται με μειωμένα επίπεδα σεροτονίνης στον εγκέφαλο.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]