Ο ρόλος της εναπόθεσης κρυστάλλων στην παθογένεση της οστεοαρθρίτιδας

Σε 30-60% των ασθενών με οστεοαρθρίτιδα, ανιχνεύονται κρύσταλλοι βασικού φωσφορικού ασβεστίου (OFC) στο αρθρικό υγρό. Σύμφωνα με τον Α Swan et al (1994), κρύσταλλοι που περιέχουν ασβέστιο είναι στο αρθρικό υγρό από έναν πολύ μεγαλύτερο αριθμό ασθενών με οστεοαρθρίτιδα, ωστόσο, οφείλεται σε μια υπερβολικά μικρού μεγέθους των κρυστάλλων ή μικρό ποσό, δεν μπορούν να ταυτοποιηθούν με συμβατικές τεχνικές. Η παρουσία των βασικών κρυστάλλων φωσφορικού ασβεστίου εις το αρθρικό υγρό συσχετίζονται με ακτινολογικά σημεία του αρθρικού εκφυλισμού χόνδρου, και συνδέεται με ένα μεγάλο όγκο του εξιδρώματος σε σύγκριση με έκχυση στις αρθρώσεις του γόνατος χωρίς κρυστάλλους. Μια μελέτη των παραγόντων που επηρεάζουν την ακτινογραφική γονάρθρωση εξέλιξη έδειξε ότι εναπόθεση κρυστάλλων της διένυδρης πυροφωσφορικού ασβεστίου (PFKD) είναι ένας προγνωστικός δείκτης της ανεπιθύμητα κλινικά και ακτινολογικά έκβαση. Στη μελέτη σε ηλικιωμένους ασθενείς διαπίστωσε ότι οστεοαρθρίτιδα σχετίζεται με χονδροασβέστωση, ειδικά στην πλευρική τμήμα tibiofemoralnom της άρθρωσης του γόνατος και του πρώτου τρεις από τις μετακαρποφαλαγγική αρθρώσεων. Συχνά, σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα, ανιχνεύονται και οι δύο τύποι κρυστάλλων - OFC και PFCD.

Κλινικά, ο εκφυλισμός του αρθρικού χόνδρου, που προκαλείται από την εναπόθεση κρυστάλλων που περιέχουν ασβέστιο, διαφέρει από εκείνον της πρωτοπαθούς οστεοαρθρίτιδας. Εάν οι κρύσταλλοι ήταν ένα απλό επίφυλλο εκφυλισμού χόνδρου, θα βρίσκονταν σε αρθρώσεις οι οποίες επηρεάζονται συχνότερα από πρωτογενή οστεοαρθρίτιδα, δηλ. στο γόνατο, στο ισχίο, στις μικρές αρθρώσεις των χεριών. Αντίθετα, οι ασθένειες απόθεσης κρυστάλλων συχνά επηρεάζουν την άτυπη για τις πρωτεύουσες οστεοαρθρωτικές αρθρώσεις - τον ώμο, τον καρπό, την ωλένη. Η παρουσία κρύσταλλων στο ρευστό της άρθρωσης (εξιδρώματος) συνδέεται με έναν πιο σοβαρό εκφυλισμό του αρθρικού χόνδρου. Το ερώτημα ποιο είναι το αίτιο και ποια είναι η συνέπεια είναι η εναπόθεση κρυστάλλων ή ο εκφυλισμός του χόνδρου. Η ενδιάμεση θέση είναι η ακόλουθη υπόθεση: πρωτογενή χόνδρου μεταβολική ανωμαλία που οδηγεί σε εκφυλισμό του, εναπόθεση κρυστάλλων και η δευτερεύουσα επιταχύνει αποδόμησής της (το λεγόμενο βρόχους ενίσχυση θεωρίας).

Ο ακριβής μηχανισμός βλάβης του αρθρικού χόνδρου με κρυστάλλους που περιέχουν ασβέστιο δεν είναι γνωστός, τα μεμονωμένα στοιχεία του δίνονται παρακάτω. Θεωρητικά, οι κρύσταλλοι που περιέχουν ασβέστιο μπορούν να βλάψουν απευθείας τα χονδροκύτταρα. Ωστόσο, με ιστολογική εξέταση, οι κρύσταλλοι σπάνια εντοπίζονται κοντά στα χονδροκύτταρα, απορροφούνται ακόμα λιγότερο από αυτούς. Πιθανότατα οφείλεται σε κρυστάλλους φαγοκυττάρωση αρθρικής επένδυσης κύτταρα με μετέπειτα απομόνωση των πρωτεολυτικών ενζύμων ή έκκριση κυτταροκινών, διεγείρει την έκκριση των ενζύμων από τα χονδροκύτταρα. Αυτή η έννοια υποστηρίζεται από την έρευνα ρόλο PFKD που προκαλείται από υμενίτιδα στην ανάπτυξη με ταχείς ρυθμούς προχωρεί η οστεοαρθρίτιδα με πυροφωσφορικό αρθροπάθεια. Κατά τη διάρκεια αυτής της μελέτης σε κουνέλια με επαγόμενη οστεοαρθρίτιδα μερική πλευρική μηνισκεκτομή στη δεξιά άρθρωση του γόνατος εγχύθηκε ασβεστίου κρυστάλλου διένυδρου πυροφωσφορικό (1 ή 10 mg), 1 φορά την εβδομάδα. Αποδείχθηκε ότι μετά από 8 ενέσεις στη δεξιά άρθρωση του γόνατος υπήρξαν σημαντικά πιο σοβαρές αλλαγές σε σύγκριση με την αριστερή. Η ένταση της αρθρικής φλεγμονής συσχετίστηκε με την ενδοαρθρική ένεση διένυδρων κρυστάλλων πυροφωσφορικού ασβεστίου και τη δόση τους. Παρά το γεγονός ότι χρησιμοποιούνται σε αυτή τη μελέτη, οι δόσεις των κρυστάλλων PFKD υπερβαίνουν εκείνες ίη νίνο, τα αποτελέσματα προτείνουν ένα ρόλο για PFKD-επαγόμενη φλεγμονή στην εξέλιξη της οστεοαρθρίτιδας στο πυροφωσφορική αρθροπάθεια.

Οι πιθανοί μηχανισμοί που προκαλούν βλάβες στο αρθρικό χόνδρο που περιέχουν ασβέστιο σχετίζονται με τις μιτογόνες ιδιότητές τους, την ικανότητα επαγωγής ΜΜΡ και την διέγερση της σύνθεσης των προσταγλανδινών.

Μυθογονική δράση των κρυστάλλων που περιέχουν ασβέστιο. Στις κρυσταλλωματωμένες αρθροπάθειες, παρατηρείται συχνά πολλαπλασιασμός κυττάρων αρθρικού επένδυσης και οι ίδιοι οι κρύσταλλοι ευθύνονται μόνο για αυτή τη διαδικασία. Η αύξηση του αριθμού των αρθρικών κυττάρων συνοδεύεται από αυξημένη έκκριση κυτοκινών, οι οποίες προάγουν τη χονδρόλυση και προκαλούν την έκκριση πρωτεολυτικών ενζύμων. κρύσταλλοι OFC σε συγκεντρώσεις ανιχνεύονται στην παθολογία των αρθρώσεων σε ένα ανθρώπινο δοσοεξαρτώμενο διεγερμένες καλλιέργειες μιτογένεση αναπαύεται ινοβλάστες δέρματος, αρθρικών ινοβλαστών σκύλους και ποντίκια. Κρύσταλλοι διένυδρου πυροφωσφορικού ασβεστίου, ουρικού, θειικού, ανθρακικού και αν το φωσφορικό ασβέστιο διεγείρει την κυτταρική ανάπτυξη. Ξεκινώντας και θα επιτρέψει κορυφής ( ³ Η) -θυμιδίνης, επαγόμενη αυτοί οι κρύσταλλοι αντισταθμίζονται από 3 ώρες σε σύγκριση με τη διέγερση των κυττάρων του αίματος στον ορό. Ίσως, αυτή η χρονική περίοδος είναι απαραίτητη για τη φαγοκυττάρωση και τη διάλυση των κρυστάλλων. Η προσθήκη κρυστάλλων ελέγχου ίδιου μεγέθους (π.χ. σκόνη διαμαντιού ή σωματίδια λατέξ) δεν διεγείρει τη μιτογένεση. Κρύσταλλοι μονοένυδρου ουρικού νατρίου έχει ασθενή μιτογόνες ιδιότητες και σημαντικά κατώτερα από εκείνα του ουρικού άλατος ασβεστίου, υποδεικνύοντας τη σημασία της μιτογένεσης σε περιεκτικότητα σε ασβέστιο στους κρυστάλλους. Οι συνθετικοί κρύσταλλοι OFC είχαν τις ίδιες μιτογόνες ιδιότητες με τους κρυστάλλους που ελήφθησαν από ασθενείς με χονδροκαλικίνωση. κρύσταλλοι ασβεστίου μιτογονικό αποτέλεσμα δεν ήταν το αποτέλεσμα της αύξησης της περιεκτικότητας σε ασβέστιο στο μέσο που περιβάλλει το κύτταρο in vitro, ως κύρια με διάλυση κρυστάλλων φωσφορικού ασβεστίου εντός του μέσου δεν διέγειρε ενσωμάτωση της ( ³ Η) -θυμιδίνης ινοβλάστες.

Ένας από τους προτεινόμενους μηχανισμούς FCS-επαγόμενη Mito γένεση είναι η ακόλουθη: η ανώμαλο πολλαπλασιασμό των αρθρικών κυττάρων μπορεί να συνδέεται (εν μέρει τουλάχιστον) με ενδοκύτωση και την ενδοκυτταρική διάλυση των κρυστάλλων, η οποία οδηγεί σε αύξηση της συγκέντρωσης του Ca ²⁺ στο κυτταρόπλασμα του κυττάρου και την ενεργοποίηση του ασβεστίου-τρόπο οδηγώντας σε μιτογένεση. Προς στήριξη αυτής της έννοιας εξυπηρετεί την ανάγκη για άμεση επαφή του κυττάρου - του κρυστάλλου να διεγείρει μιτογένεση ως κυτταρικής καλλιέργειας έκθεση των κρυστάλλων που προκαλείται κυτταρική ανάπτυξη και την έκθεση των κυττάρων, στερείται της δυνατότητας μιας τέτοιας επαφής, δεν προκάλεσε την ανάπτυξή τους. Προκειμένου να μελετηθεί φαγοκυττάρωση χρειάζεται κρύσταλλοι μετά την αλληλεπίδραση ενός κυττάρου - κρύσταλλο κύτταρα καλλιεργήθηκαν με ⁴⁵ Ca-FCS και ( ³ Η) -θυμιδίνης. Αποδείχθηκε ότι περιέχει ⁴⁵ Ca κύτταρα CPCH περιλαμβάνουν ένα πολύ μεγαλύτερο αριθμό ( ³ Η) θυμιδίνης από κύτταρα επισημαίνονται χωρίς πρωτογενή φωσφορικό ασβέστιο. Η καταστολή των μακροφάγων κρυστάλλων ενδοκυττάρωσης καλλιέργειας κυτοχαλασίνη προκάλεσε αναστολή της διάλυσης των κρυστάλλων, η οποία τονίζει επίσης την ανάγκη φαγοκυττάρωση.

Κρύσταλλοι που περιέχουν ασβέστιο είναι διαλυτοί σε οξύ. Μετά κρύσταλλοι φαγοκυττάρωση διαλύονται σε όξινο μέσο μακροφάγα φαγολυσισωματικής. Χλωροκίνη, χλωριούχο αμμώνιο, bafilomitsin lizosomotrofnye Α1 και όλα τα μέσα τα οποία αυξάνουν λυσοσωμικής ρΗ δοσοεξαρτώμενο αναστέλλουν την ενδοκυτταρική πρόσληψη και διάλυση των κρυστάλλων ( ³ Η) -θυμιδίνης ινο-βλάστες καλλιεργήθηκαν με πρωτογενείς κρυστάλλους φωσφορικού ασβεστίου.

Η προσθήκη των κρυστάλλων OFC σε καλλιέργεια ινοβλαστών μονοστιβάδας προκάλεσε άμεση δεκαπλάσια αύξηση στην περιεκτικότητα σε ενδοκυτταρικό ασβέστιο, η οποία επέστρεψε στη βασική γραμμή μετά από 8 λεπτά. Η πηγή ασβεστίου ήταν κατά κύριο λόγο ένα εξωκυτταρικό ιόν, καθώς οι κρύσταλλοι βασικού φωσφορικού ασβεστίου προστέθηκαν στο θρεπτικό μέσο χωρίς ασβέστιο. Η επόμενη αύξηση της συγκέντρωσης του ενδοκυτταρικού ασβεστίου παρατηρήθηκε μετά από 60 λεπτά και διήρκεσε τουλάχιστον 3 ώρες. Εδώ, η πηγή ασβεστίου ήταν φαγοκυτταροί κρύσταλλοι διαλελυμένοι σε φαγολυσοσώματα.

Διαπιστώθηκε ότι η μιτογόνος επίδραση του FCS-κρυστάλλων είναι παρόμοια με εκείνη του PDGF ως αυξητικός παράγοντας? όπως το τελευταίο, οι FCS-κρύσταλλοι εμφανίζουν συνέργεια σε σχέση με IGF-1 και το πλάσμα του αίματος. Ο αποκλεισμός του IGF-1 μειώνει την μιτογένεση των κυττάρων σε απόκριση προς την OFC. PG Mitchell et al (1989) έδειξαν ότι οι κρύσταλλοι FCS-επαγωγή των ινοβλαστών μιτογένεσης Balb / c- ₃ Τ ₃ απαιτούν μια σερίνη / θρεονίνη πρωτεΐνη κινάση C (PKC) - ένα από τα σημαντικότερα μεσολαβητών των σημάτων που παράγονται από εξωτερικά κύτταρα διέγερση ορμόνες, νευροδιαβιβαστές και τους παράγοντες ανάπτυξης. Μείωση δραστικότητας PKC σε κύτταρα των Balb / c- ₃ Τ ₃ αναστέλλει FCS-διαμεσολαβούμενη επαγωγή της πρωτοογκογονιδίων c-fos και c-myc, αλλά δεν έχει καμία επίδραση στη διέγερση αυτών των ογκογονιδίων που διαμεσολαβείται από PDGF.

Αυξημένο ενδοκυτταρικό περιεχόμενο ασβεστίου μετά από διάλυση φαγοκυτταρωμένο κρύσταλλο - όχι ο μόνος δρόμος για την μιτογένεση σήματος. Όταν οι παράγοντες ανάπτυξης όπως PDGF προσδένεται με τον υποδοχέα μεμβράνης της διεγείρει την φωσφολιπάση C (φωσφο-diesteraza) που gidroliziruetfosfatidilinozitol 4,5-διφωσφορικής να σχηματίσουν ενδοκυττάριους αγγελιαφόρους - ινοσιτόλη-3-φωσφορικής idiatsilglitserola. Η πρώτη απελευθερώνει ασβεστίου από το ενδοπλασματικό δίκτυο μέσω ρύθμισης της δραστικότητας της ασβεστιο-εξαρτώμενης και ασβέστιο / καλμοδουλίνη εξαρτώμενο ένζυμα όπως πρωτεϊνικές κινάσες και πρωτεάσες.

R. Rothenberg και H. Cheung (1988) ανέφεραν αυξημένη αποικοδόμηση της φωσφολιπάσης C φωσφατιδυλινοσιτόλης 4,5-διφωσφορικής κουνέλια σε αρθρικά κύτταρα σε απόκριση προς διέγερση με FCS-κρυστάλλους. Πρόσφατες αυξάνουν σημαντικά το περιεχόμενο της ινοσιτόλης-1-φωσφορικής στα κύτταρα με το επισημασμένο ( ³ Η) -ινοσιτόλη? η κορυφή επιτεύχθηκε εντός 1 λεπτού και διήρκεσε περίπου 1 ώρα.

Η διακυλ-γλυκερόλη είναι ένας δυναμικός ενεργοποιητής διένυδρου πυροφωσφορικού ασβεστίου. Δεδομένου ότι οι κρύσταλλοι CRC αυξάνουν τη δραστηριότητα της φωσφολιπάσης C, η οποία οδηγεί στη συσσώρευση της διακυλογλυκερόλης, μπορεί κανείς να περιμένει μια αύξηση στην ενεργοποίηση της PKC. PG Mitchell et al (1989) συνέκριναν τα αποτελέσματα των FCS-κρυστάλλων και PDGF σε ινοβλάστες σύνθεση του DNA των Balb / c- ₃ Τ ₃. Στην κυτταρική καλλιέργεια, η ΡΚΟ απενεργοποιήθηκε με επώαση κυττάρων με διεστέρα φορβόλης σταθεροποίησης όγκου (TFA), ένα ανάλογο της διακυλογλυκερόλης. Η παρατεταμένη διέγερση με χαμηλές δόσεις TFA μειώνει τη δραστικότητα της PKC, ενώ ενεργοποιείται μία μόνο διέγερση με υψηλή δόση. Η διέγερση της σύνθεσης DNA μέσω κρυστάλλων RPC καταστέλλεται μετά την απενεργοποίηση της ΡΚΟ, πράγμα που δεικνύει τη σημασία αυτού του ενζύμου στην προκαλούμενη από OFC μιτογένεση. Νωρίτερα, οι GM McCarthy και συν-συγγραφείς (1987) κατέδειξαν τη σύνδεση της μιτογόνου απόκρισης ανθρώπινων ινοβλαστών με τους κρυστάλλους OFC με ενεργοποίηση του PKC. Ωστόσο, οι κρύσταλλοι OFC δεν ενεργοποιούν κινάσες φωσφατιδυλινοσιτόλης-3-κινάσης ή κινάσης τυροσίνης, επιβεβαιώνοντας το γεγονός ότι ο μηχανισμός ενεργοποίησης κυττάρων με κρυστάλλους OPC είναι εκλεκτικός.

Ο πολλαπλασιασμός των κυττάρων ελέγχεται από μια ομάδα γονιδίων που ονομάζονται πρωτο-ογκογονίδια. Πρωτεΐνες εχθρός και thu, προϊόντα πρωτο-ογκογόνων c-fos και c-shus εντοπίζονται στον πυρήνα του κυττάρου και σχετίζονται με ειδικές αλληλουχίες ϋΝΑ. Η διέγερση των ινοβλαστών ZT3 με κρυστάλλους OCP έχει ως αποτέλεσμα την έκφραση του c-fos για αρκετά λεπτά, η οποία φτάνει το μέγιστο μετά από 30 λεπτά μετά τη διέγερση. Η επαγωγή μεταγραφής με κρύσταλλα OFC OFC ή PDGF λαμβάνει χώρα μέσα σε 1 ώρα και φτάνει το μέγιστο μετά από 3 ώρες μετά τη διέγερση. Τουλάχιστον 5 ώρες κύτταρα υποστηρίζουν ένα αυξημένο επίπεδο μεταγραφής c-fos και c-myc. Σε κύτταρα με απενεργοποιημένο PKC, η διέγερση κρυστάλλων c-fos και c-mus των RPA ή TPD αναστέλλεται σημαντικά, ενώ η επαγωγή αυτών των PDGF γονιδίων δεν αλλάζει.

Οι εκπρόσωποι της οικογένειας πρωτεϊνικής κινάσης ενεργοποιημένης από μιτογόνο (ΜΑΡ Κ) είναι βασικοί ρυθμιστές διαφόρων καταρράκτη ενδοκυτταρικής σηματοδότησης. Μία από τις υποκατηγορίες της οικογένειας αυτής, η ρ42 / ρ44, ρυθμίζει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων με ένα μηχανισμό που περιλαμβάνει την ενεργοποίηση των πρωτο-ογκογόνων c-fos και c-jun. OFK- και PFKD κρύσταλλοι ενεργοποιείται μονοπατιού σηματοδότησης κινάσης πρωτεΐνης, η οποία περιλαμβάνει τόσο την Ρ42 και ρ44, υποδεικνύοντας ότι ο ρόλος αυτής της οδού σε μιτογένεση επαγόμενη κρυστάλλους που περιέχουν ασβέστιο.

Τέλος, στην προκαλούμενη από OFC μιτογένεση, εμπλέκεται ο πυρηνικός παράγοντας μεταγραφής KB (NF-kB), ο οποίος περιγράφηκε αρχικά ως η ανοσοσφαιρίνη ελαφριάς αλυσίδας στο γονίδιο (IgK). Αυτός είναι ένας επαγόμενος μεταγραφικός παράγοντας, σημαντικός για πολλές οδούς σηματοδότησης, καθώς ρυθμίζει την έκφραση διαφόρων γονιδίων. Η επαγωγή του NF-kB συσχετίζεται συνήθως με την απελευθέρωση ανασταλτικών πρωτεϊνών από το κυτταρόπλασμα, που ονομάζεται 1kB. Μετά την επαγωγή του NF-kB, λαμβάνει χώρα μετατόπιση του ενεργού παράγοντα μεταγραφής στον πυρήνα. κρύσταλλοι OFC επάγουν ΝΡ-κΒ σε ποντικούς Balb / c- ₃ Τ ₃ ινοβλάστες και ανθρώπινες ινοβλάστες δέρματος.

Αρκετές οδοί μπορεί να εμπλέκονται στη μετάδοση σήματος μετά την ενεργοποίηση του NF-κΒ, αλλά όλες αυτές περιλαμβάνουν πρωτεϊνικές κινάσες που φωσφορυλιώνουν (και αποικοδομούν) 1 kB. Με βάση τα αποτελέσματα in vitro μελετών, προηγουμένως υποτίθεται ότι το 1 kB χρησιμεύει ως υπόστρωμα για τις κινάσες (π.χ. PKC και πρωτεϊνική κινάση Α). Εν τούτοις, πρόσφατα ταυτοποιήθηκε ένα σύμπλοκο κινάσης 1 kB με μεγάλο μοριακό βάρος. Αυτές οι κινάσες εξειδικεύουν φωσφορυλιωμένα κατάλοιπα σερίνης 1 kB. Η ενεργοποίηση του NF-kV TNF-a και IL-1 απαιτεί την αποτελεσματική δράση της κινάσης που επάγει την NF-KB (NIC) και την 1KB κινάση. Ο μοριακός μηχανισμός της ενεργοποίησης του NIC δεν είναι επί του παρόντος γνωστός. Παρά το γεγονός ότι οι κρύσταλλοι OFC ενεργοποιούν τόσο PKC όσο και NF-kV, δεν είναι γνωστό σε ποιο βαθμό αυτές οι δύο διαδικασίες μπορούν να συνδεθούν. Εφόσον η τροποποίηση της κινάσης GKB διεξάγεται με φωσφορυλίωση, ο ρόλος της PKC στην επαγωγή με κρυστάλλους NFC-NFC με φωσφορυλίωση και ενεργοποίηση της κινάσης GKB δεν αποκλείεται. Για την υποστήριξη αυτής της έννοιας, η αναστολή της PKC με τη σταυροσπορίνη OFC-κρυσταλλική-επαγόμενη μιτογένεση και έκφραση NF-KB μπορεί να χρησιμεύσει ως υποστήριξη για αυτή την έννοια. Παρομοίως, η σταυροσπορίνη μπορεί να αναστείλει την κινάση GkV και συνεπώς να αναστέλλει την πρωτεϊνική κινάση Α και άλλες πρωτεϊνικές κινάσες.

Έτσι, ο μηχανισμός της επαγόμενης από κρυσταλλικό RPC μιτογένεσης σε ινοβλάστες περιλαμβάνει τουλάχιστον δύο διαφορετικές μεθόδους:

• γρήγορο γεγονός που συνδέεται με τη μεμβράνη, το οποίο οδηγεί στην ενεργοποίηση των PKC και MAP Κ, στην επαγωγή του NF-KB και των πρωτοογκογόνων,
• βραδύτερη ενδοκυτταρική διαλυτοποίηση των κρυστάλλων, η οποία οδηγεί σε αύξηση της ενδοκυτταρικής περιεκτικότητας του Ca2 ⁺ και στη συνέχεια στην ενεργοποίηση ενός αριθμού διαδικασιών εξαρτώμενων από ασβέστιο που διεγείρουν τη μιτογένεση.

[1], [2], [3]

Η επαγωγή των κρυστάλλων που περιέχουν ΜΜΡ-ασβέστιο

Μεσολαβητές βλάβης ιστού με κρυστάλλους που περιέχουν ασβέστιο είναι η ΜΜΡ-κολλαγενάση-1, στρομελυσίνη, ζελατινάση 92 kD και κολλαγενάση-3.

Δεδομένης της υπόθεσης προτάθηκε σύνδεση μεταξύ των κρυστάλλων περιεχομένου CPCH και καταστροφή της άρθρωσης των ιστών, οπότε κρύσταλλοι CPCH και πιθανώς κάποια κολλαγόνου φαγοκυτταρώνονται από αρθρικά κύτταρα. Τα διεγερμένα αρθρικά κύτταρα πολλαπλασιάζονται και εκκρίνουν πρωτεάσες. Αυτή η υπόθεση δοκιμάστηκε in vitro με την προσθήκη φυσικών ή συνθετικών κρυστάλλων RPA, PFCD και άλλων στην καλλιέργεια ανθρώπινων ή σκύλων. Το επίπεδο δραστηριότητας των ουδέτερων πρωτεασών και κολλαγενάσης αυξήθηκε ανάλογα με τη δόση και ήταν περίπου 5-8 φορές υψηλότερο από ό, τι στην καλλιέργεια ελέγχου των κυττάρων που καλλιεργήθηκαν χωρίς κρυστάλλους.

Τα κύτταρα καλλιεργήθηκαν σε μέσο kristallsoderzhaschey, mRNA ανιχνεύεται coinduction κολλαγενάσης-1, η στρομελυσίνη και η ζελατινάση, 92 kDa ένζυμα με επακόλουθη έκκριση εντός του μέσου.

Οι κρύσταλλοι OFC προκάλεσαν επίσης τη συσσώρευση mRNA κολλαγενάσης-1 και κολλαγενάσης-2 σε ώριμα χονδροκύτταρα χοίρου με επακόλουθη έκκριση ενζύμων στο μέσο.

Ο GM McCarty και οι συν-συγγραφείς (1998) μελέτησαν το ρόλο της ενδοκυτταρικής διαλυτοποίησης των κρυστάλλων στην κρυσταλλωμένη παραγωγή ΜΜΡ. Αύξηση της λυσοσωματικής ρΗ με bafilomitsina ένα καταθλιπτικό ενδοκυτταρική διάλυση των κρυστάλλων και να αποδυναμώσει την πολλαπλασιαστική απόκριση των ανθρώπινων ινοβλαστών σε CPCH κρυστάλλους, αλλά δεν αναστέλλουν την σύνθεση και έκκριση των ΜΜΡ.

Κανείς ούτε κρύσταλλοι βασικού φωσφορικού ασβεστίου ούτε PFCD δεν επήγαγαν παραγωγή IL-1 in vitro, σε αντίθεση με τους κρυστάλλους ουρικού νατρίου.

Τα τρέχοντα δεδομένα υποδεικνύουν σαφώς την άμεση διέγερση της παραγωγής ΜΜΡ από ινοβλάστες και χονδροκύτταρα κατά την επαφή με κρυστάλλους που περιέχουν ασβέστιο.

Τα συμπτώματα της οστεοαρθρίτιδας μαρτυρούν τον σημαντικό ρόλο της ΜΜΡ στην πρόοδο της νόσου. Η παρουσία κρυστάλλων που περιέχουν ασβέστιο ενισχύει τον εκφυλισμό των ιστών των προσβεβλημένων αρθρώσεων.

Διέγερση της σύνθεσης των προσταγλανδινών

Εκτός από την διέγερση της κυτταρικής ανάπτυξης, έκκριση των ενζύμων ασβεστίου που περιέχουν κρυστάλλους προκαλέσει την απελευθέρωση της προσταγλανδίνης από τις καλλιέργειες κυττάρων θηλαστικών, ιδιαίτερα PGE ₂. Η απελευθέρωση της PGE- ₂ σε όλες τις περιπτώσεις συμβαίνει εντός της πρώτης ώρας μετά την έκθεση των κυττάρων στους κρυστάλλους. R. Rothenberg (ιβ 987) έχει καθορίσει ότι η κύρια πηγή αραχιδονικού οξέος για τη σύνθεση της PGE ₂ είναι φωσφατιδυλοχολίνη και φωσφατιδυλαιθανολαμίνη, και επιβεβαίωσε επίσης ότι φωσφολιπάση Α ₂ και FOOT - κυρίαρχο παραγωγής μονοπάτι της PGE ₂.

Σε απόκριση της επίδρασης των κρυστάλλων του CPC, η PGE1 μπορεί επίσης να απελευθερωθεί. GM McCarty et al (1993,1994) μελέτησαν την επίδραση της PGE ₂, PGE, και αναλόγου μισοπροστόλη της σχετικά με την μιτογονική απόκριση των ανθρώπινων ινοβλαστών σε κρυστάλλους CPCH. Και οι τρεις παράγοντες αναστέλλουν τη μιτογόνο απόκριση κατά τρόπο εξαρτώμενο από τη δόση, με PGE και misoprostal να εμφανίζουν πιο έντονη ανασταλτική δραστικότητα. Η PGE και η μισοπροστόλη, αλλά όχι η PGE2 _, ανέστειλαν τη συσσώρευση του mRNA κολλαγενάσης σε απόκριση του αποτελέσματος των κρυστάλλων OFC.

Οι MG McCarty και Ν. Cheung (1994) ερεύνησαν τον μηχανισμό ενεργοποίησης των PGE κυττάρων με τη μεσολάβηση RPC. Οι συγγραφείς έδειξαν ότι PGE - ένας ισχυρός επαγωγέας της ενδοκυτταρικής cAMP από PGE ₂ και PGE αναστέλλει OFC-επαγόμενης μιτογένεσης και η παραγωγή ΜΜΡ από εξαρτώμενη από cAMP σηματοδοτικής οδού. Ίσως η αύξηση της παραγωγής της PGE επάγεται κρυστάλλων OFC αποδυναμώνει άλλες βιολογικές επιδράσεις τους (μιτογένεση και την παραγωγή MSEs) μέσω ενός μηχανισμού ανατροφοδότησης.

Φλεγμονή που προκαλείται από κρυστάλλους

Οι Ασβέστιο-κρύσταλλοι βρίσκονται συχνά στο αρθρικό υγρό ασθενών με οστεοαρθρίτιδα, αλλά με επεισόδια οξείας φλεγμονής λευκοκυττάρωση σπάνια, όπως στην οστεοαρθρίτιδα και αρθροπαθειών σε kristallassotsiirovannyh (π.χ., σύνδρομο «ώμου Milwaukee»). Το φλογιστικό δυναμικό των κρυστάλλων μπορεί να τροποποιηθεί με έναν αριθμό ανασταλτικών παραγόντων. R. Terkeltaub et al (1988) έδειξαν την ικανότητα του πλάσματος του ορού και του αίματος σημαντικά αναστέλλουν granulotsitovov απόκριση ουδετεροφίλων κρυσταλλώθηκε βασικό φωσφορικό ασβέστιο. Οι παράγοντες που προκαλούν τέτοια αναστολή είναι οι πρωτεΐνες δέσμευσης κρυστάλλων. Εξέταση ενός εξ αυτών των πρωτεϊνών - ένα ₂ -HS γλυκοπρωτεΐνη (AHSr) - έδειξε ότι ANSG είναι το πιο ισχυρό και ειδικό αναστολέα των κοκκιοκυττάρων ουδετερόφιλων σε κρυστάλλους απόκριση CPCH. AHSr - πρωτεΐνη ορρού γάλακτος ηπατικής προέλευσης. Είναι γνωστό ότι σε σύγκριση με άλλες πρωτεΐνες του ορού αίματος είναι σε σχετικά υψηλές συγκεντρώσεις που περιέχονται σε οστά και μεταλλοποιημένο ιστό. Περαιτέρω, AHSr παρούσα σε «μη φλεγμαίνοντα» αρθρικό υγρό, και ανιχνεύεται στις πρωτογενείς κρυστάλλους φωσφορικού ασβεστίου στη μητρική αρθρικό υγρό. Έτσι, δεν αποκλείεται για την διαμόρφωση πιθανότητα AHSr flogogennogo δυναμικό πυρήνα των κρυστάλλων φωσφορικού ασβεστίου σε συνθήκες in vivo.

Για να συνοψίσουμε, παρουσιάζουμε δύο καθεστώτα παθογένεση της οστεοαρθρίτιδας προτεινόμενης WB van den Berg et al (1999) και Μ Sarrabba et al (1996), τα οποία συνδυάζουν μηχανικές, γενετικών και βιοχημικών παραγόντων.