Επισκευή του αρθρικού χόνδρου και αυξητικοί παράγοντες στην παθογένεια της οστεοαρθρίτιδας

Χάρη στην πρόοδο της βιοτεχνολογίας, και ιδιαίτερα της τεχνολογίας κλωνοποίησης, ο κατάλογος των αυξητικών παραγόντων που, ως αναβολικοί παράγοντες, παίζουν σημαντικό, αλλά όχι πλήρως κατανοητό, ρόλο στην παθογένεση της οστεοαρθρίτιδας έχει πρόσφατα διευρυνθεί εντατικά.

Η πρώτη ομάδα αυξητικών παραγόντων που συζητείται παρακάτω είναι οι IGFs. Βρίσκονται σε μεγάλες ποσότητες στον ορό του αίματος και έχουν μια σειρά από κοινές ιδιότητες με την ινσουλίνη. Ο IGF-2 είναι πιο τυπικός για το εμβρυϊκό στάδιο ανάπτυξης, ενώ ο IGF-1 είναι ο κυρίαρχος εκπρόσωπος της ομάδας σε ενήλικες. Και οι δύο εκπρόσωποι αυτής της ομάδας δρουν συνδεόμενοι με υποδοχείς IGF τύπου Ι. Ενώ η λειτουργία του IGF-2 παραμένει άγνωστη, η σημασία του IGF-1 έχει ήδη προσδιοριστεί - είναι ικανός να διεγείρει τη σύνθεση πρωτεογλυκανών από χονδροκύτταρα και να αναστέλλει σημαντικά τις καταβολικές διεργασίες στον αρθρικό χόνδρο. Ο IGF-1 είναι το κύριο αναβολικό ερέθισμα για τη σύνθεση πρωτεογλυκανών από χονδροκύτταρα, που υπάρχουν στον ορό του αίματος και στο αρθρικό υγρό. Ο IGF-1 είναι ένας σημαντικός παράγοντας για την καλλιέργεια χονδροκυττάρων σε πειραματικά μοντέλα οστεοαρθρίτιδας in vitro. Υποτίθεται ότι ο IGF-1 εισέρχεται στο αρθρικό υγρό από το πλάσμα του αίματος. Επιπλέον, τα φυσιολογικά χονδροκύτταρα παράγουν και τους δύο παράγοντες - η έκφραση του IGF-1 και του IGF-2 βρέθηκε στην αρθρική μεμβράνη και τον χόνδρο ασθενών με οστεοαρθρίτιδα. Στον φυσιολογικό χόνδρο, ο IGF-1 δεν έχει μιτογόνες ιδιότητες, αλλά είναι ικανός να διεγείρει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων στην κατεστραμμένη μήτρα, γεγονός που υποδηλώνει συμμετοχή σε επανορθωτικές διεργασίες.

Βιολογικά δραστικές ουσίες που διεγείρουν την αποκατάσταση και αναστέλλουν την αποικοδόμηση του αρθρικού χόνδρου

• Ινσουλίνη
• Γάμμα ιντερφερόνη
• Σωματοτροπική ορμόνη, ανδρογόνα
• Σωματομεδίνες (IPF-1 και -2)
• TGF-βήτα (παράγοντας ανάπτυξης ιστών)
• Παράγοντας ανάπτυξης που προέρχεται από αιμοπετάλια
• Βασικός παράγοντας ανάπτυξης ινοβλαστών
• EFR
• Ανταγωνιστής υποδοχέα IL-1
• Πρωτεΐνες δέσμευσης TNF-α
• Αναστολείς ιστών μεταλλοπρωτεασών
• μια ₂ -μακροσφαιρίνη
• AI-αντιθρυψίνη
• RG-μακροσφαιρίνη
• Rg-αντιχυμοθρυψίνη

Οι δράσεις των IGF-1 και IGF-2 ελέγχονται από διάφορες πρωτεΐνες δέσμευσης IGF (IGF-BP), οι οποίες παράγονται επίσης από χονδροκύτταρα. Η IGF-BP μπορεί να λειτουργήσει ως φορέας και επίσης να έχει δράση αναστολής του IGF. Κύτταρα που απομονώνονται από τον αρθρικό χόνδρο ασθενών με οστεοαρθρίτιδα παράγουν υπερβολικές ποσότητες IGF-BP, υποδεικνύοντας ότι μπλοκάρουν τις επιδράσεις του IGF. Οι J. Martel-Pelletier et al. (1998) έδειξαν ότι αν και η σύνθεση IGF-1 στον χόνδρο αυξάνεται στην οστεοαρθρίτιδα, τα χονδροκύτταρα ανταποκρίνονται ασθενώς στην διέγερση με IGF-1. Αποδείχθηκε ότι αυτό το φαινόμενο σχετίζεται (τουλάχιστον εν μέρει) με αύξηση του επιπέδου της IGF-BP. Η IGF-BP έχει υψηλή συγγένεια για τον IGF και είναι ένας σημαντικός βιοδιαμορφωτής της δραστηριότητάς του. Μέχρι σήμερα, έχουν μελετηθεί επτά τύποι IGF-BP και η δυσλειτουργία των IGF-BP-3 και IGF-BP-4 παίζει σημαντικό ρόλο στην οστεοαρθρίτιδα.

Μια άλλη κατηγορία αυξητικών παραγόντων που εμφανίζουν διαφορετικές επιδράσεις στα χονδροκύτταρα περιλαμβάνει τον αυξητικό παράγοντα που προέρχεται από τα αιμοπετάλια (PDGF), τον FGF και τον TGF-βήτα. Αυτοί οι παράγοντες παράγονται όχι μόνο από τα χονδροκύτταρα αλλά και από τα ενεργοποιημένα αρθρικά κύτταρα. Ο FGF έχει τόσο αναβολικές όσο και καταβολικές ιδιότητες ανάλογα με τη συγκέντρωση και την κατάσταση του αρθρικού χόνδρου. Ο PDGF εμπλέκεται στη διατήρηση της ομοιόστασης της εξωκυττάριας ουσίας (ECM) του αρθρικού χόνδρου χωρίς να έχει εμφανείς μιτογόνες ιδιότητες. Αυτός ο αυξητικός παράγοντας είναι γνωστό ότι ενισχύει τη σύνθεση πρωτεογλυκανών και μειώνει την αποδόμησή τους.

Ο TGF-β παρουσιάζει ιδιαίτερο ενδιαφέρον για τον ρόλο του στην παθογένεση της οστεοαρθρίτιδας. Είναι μέλος της μεγάλης υπεροικογένειας των TGF και μοιράζεται λειτουργικές και σηματοδοτικές ιδιότητες με τους πρόσφατα ανακαλυφθέντες αυξητικούς παράγοντες BMP (οστική μορφογενετική πρωτεΐνη).

Ο TGF-βήτα είναι ένας πλειοτροπικός παράγοντας: αφενός, έχει ανοσοκατασταλτικές ιδιότητες, αφετέρου, είναι ένας χημειοτακτικός παράγοντας και ένας ισχυρός διεγέρτης του πολλαπλασιασμού των ινοβλαστών. Μοναδικές ιδιότητες του TGF-βήτα είναι η ικανότητα να αναστέλλει την απελευθέρωση ενζύμων από διάφορα κύτταρα και να αυξάνει σημαντικά την παραγωγή αναστολέων ενζύμων (για παράδειγμα, TIMP). Ο TGF-βήτα θεωρείται σημαντικός ρυθμιστής της βλάβης των ιστών λόγω φλεγμονής. Έτσι, στον ιστό του αρθρικού χόνδρου, ο TGF-βήτα διεγείρει σημαντικά την παραγωγή θεμέλιας ουσίας από τα χονδροκύτταρα, ειδικά μετά από προηγούμενη έκθεση σε αυτόν τον παράγοντα. Ο φυσιολογικός χόνδρος δεν είναι ευαίσθητος στον TGF-βήτα. Σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα, ο TGF-β διεγείρει την παραγωγή αγγρεκάνης και μικρών πρωτεογλυκανών στον αρθρικό χόνδρο.

Ο TGF-βήτα παράγεται από πολλά κύτταρα, ιδιαίτερα από χονδροκύτταρα. Απελευθερώνεται σε λανθάνουσα μορφή συνδεδεμένη με μια ειδική πρωτεΐνη που ονομάζεται πρωτεΐνη που σχετίζεται με την λανθάνουσα κατάσταση (LAP). Η αποσύνδεση από αυτήν την πρωτεΐνη επιτυγχάνεται από πρωτεάσες, οι οποίες παράγονται σε μεγάλες ποσότητες σε φλεγμονώδεις ιστούς. Εκτός από τον TGF-βήτα, ο οποίος παράγεται από ενεργοποιημένα κύτταρα, οι αποθήκες της λανθάνουσας μορφής αυτού του παράγοντα αποτελούν σημαντικό στοιχείο της αντιδραστικότητας του TGF-βήτα στον ιστό μετά από τοπικό τραυματισμό. Ο TGF-βήτα υπάρχει σε σημαντικές ποσότητες στο αρθρικό υγρό, στον αρθρικό υμένα και στον χόνδρο της άρθρωσης που έχει προσβληθεί από οστεοαρθρίτιδα. Σε περιοχές κατεστραμμένου ιστού με φλεγμονώδεις διηθήσεις, ανιχνεύεται συνέκφραση TNF και IL-1, ενώ σε περιοχές με ίνωση, ανιχνεύεται μόνο έκφραση TGF-βήτα.

Η επώαση καλλιεργημένων χονδροκυττάρων από ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα με TGF-βήτα προκαλεί σημαντική αύξηση στη σύνθεση πρωτεογλυκανών από αυτά τα κύτταρα. Η διέγερση φυσιολογικών χονδροκυττάρων με TGF-βήτα προκαλεί αύξηση στη σύνθεση πρωτεογλυκανών μόνο μετά από πολλές ημέρες επώασης. Ίσως αυτός ο χρόνος είναι απαραίτητος για να αλλάξει ο φαινότυπος των κυττάρων υπό την επίδραση του TGF-βήτα (για παράδειγμα, για μια αλλαγή στην λεγόμενη διαμερισματοποίηση των πρωτεογλυκανών: οι νεοσύστατες πρωτεογλυκάνες εντοπίζονται μόνο γύρω από τα χονδροκύτταρα).

Είναι γνωστό ότι η ενεργοποίηση της σύνθεσης αυξητικών παραγόντων, ιδιαίτερα του TGF-βήτα, αποτελεί σημαντικό κρίκο στην παθογένεση της νεφρικής και ηπατικής ίνωσης, καθώς και στον σχηματισμό ουλών κατά την επούλωση τραυμάτων. Το αυξημένο φορτίο στα χονδροκύτταρα in vitro οδηγεί σε υπερπαραγωγή TGF-βήτα, ενώ η μειωμένη σύνθεση πρωτεογλυκανών μετά την ακινητοποίηση του άκρου μπορεί να αντισταθμιστεί από τον TGF-βήτα. Ο TGF-βήτα προκαλεί σχηματισμό οστεοφύτων στην οριακή ζώνη των αρθρώσεων ως μηχανισμό προσαρμογής στις αλλαγές στο φορτίο. Η IL-1, προκαλώντας μια μέτρια φλεγμονώδη διαδικασία στον αρθρικό υμένα σε απόκριση στη βλάβη των αρθρώσεων, προάγει τον σχηματισμό χονδροκυττάρων με αλλοιωμένο φαινότυπο, τα οποία παράγουν υπερβολική ποσότητα.

Οι επαναλαμβανόμενες τοπικές ενέσεις ανασυνδυασμένου TGF-βήτα σε υψηλές συγκεντρώσεις οδήγησαν στην ανάπτυξη οστεοαρθρίτιδας σε ποντίκια C57B1 - τον σχηματισμό οστεοφύτων, ο οποίος είναι χαρακτηριστικός της ανθρώπινης οστεοαρθρίτιδας, και μια σημαντική απώλεια πρωτεογλυκανών στη ζώνη του «κυματοειδούς περιθωρίου».

Για να κατανοήσουμε πώς η περίσσεια TGF-β προκαλεί τις γνωστές αλλαγές στον χόνδρο, είναι απαραίτητο να σημειωθεί ότι η έκθεση στον TGF-β προκαλεί έναν χαρακτηριστικό φαινότυπο χονδροκυττάρων με μια αλλαγή στην υποκατηγορία των πρωτεογλυκανών που συντίθενται και διαταραχή της φυσιολογικής ενσωμάτωσης των στοιχείων της εξωκυττάριας ουσίας (ECM). Τόσο ο IGF-1 όσο και ο TGF-β διεγείρουν τη σύνθεση πρωτεογλυκανών από χονδροκύτταρα που καλλιεργούνται σε αλγινικό, αλλά το τελευταίο προκαλεί επίσης την λεγόμενη διαμερισματοποίηση των πρωτεογλυκανών. Επιπλέον, διαπιστώθηκε ότι ο TGF-β αυξάνει το επίπεδο της κολλαγενάσης-3 (MMP-13) σε ενεργοποιημένα χονδροκύτταρα, κάτι που έρχεται σε αντίθεση με τη γενική ιδέα του TGF-β ως παράγοντα που, αντίθετα, μειώνει την απελευθέρωση καταστροφικών πρωτεασών. Ωστόσο, δεν είναι γνωστό εάν η σύνθεση MMP-13 που προκαλείται από τον TGF-β εμπλέκεται στην παθογένεση της οστεοαρθρίτιδας. Ο TGF-βήτα όχι μόνο διεγείρει τη σύνθεση πρωτεογλυκανών, αλλά προάγει και την εναπόθεσή τους στους συνδέσμους και τους τένοντες, αυξάνοντας την ακαμψία και μειώνοντας το εύρος κίνησης στις αρθρώσεις.

Οι BMPs είναι μέλη της υπεροικογένειας TGF-βήτα. Μερικές από αυτές (BMP-2, BMP-7 και BMP-9) έχουν την ιδιότητα να διεγείρουν τη σύνθεση πρωτεογλυκανών από τα χονδροκύτταρα. Οι BMPs ασκούν τις επιδράσεις τους συνδεόμενες με συγκεκριμένους υποδοχείς στην κυτταρική επιφάνεια. Οι σηματοδοτικές οδοί του TGF-βήτα και των BMPs διαφέρουν ελαφρώς. Όπως και ο TGF-βήτα, οι BMPs σηματοδοτούν μέσω του συμπλόκου υποδοχέα κινάσης σερίνης/θρεονίνης τύπου Ι και II. Σε αυτό το σύμπλεγμα, ο υποδοχέας τύπου II είναι trans-φωσφορυλιωμένος και ενεργοποιεί τον υποδοχέα τύπου Ι, ο οποίος μεταδίδει το σήμα σε σηματοδοτικά μόρια που ονομάζονται Smads. Μετά τη λήψη του σήματος, οι Smads φωσφορυλιώνονται ταχέως. Είναι γνωστό ότι στην σηματοδοτική οδό BMP, οι Smads-1, -5 και -8 φωσφορυλιώνονται, και στην σηματοδοτική οδό TGF-βήτα, οι Smads-2 και Smad-3 φωσφορυλιώνονται. Στη συνέχεια, οι ονομαζόμενες Smads συνδέονται με την Smad-4, η οποία είναι κοινή στις σηματοδοτικές οδούς όλων των μελών της υπεροικογένειας TGF-βήτα. Αυτό το γεγονός εξηγεί την παρουσία διασταυρούμενων λειτουργιών σε μέλη της υπεροικογένειας TGF-βήτα, καθώς και το φαινόμενο της αμοιβαίας αναστολής των σηματοδοτικών οδών TGF-βήτα και BMP μέσω του ανταγωνισμού για κοινά συστατικά. Πρόσφατα, αναγνωρίστηκε μια άλλη κατηγορία πρωτεϊνών Smad, η οποία αντιπροσωπεύεται από τις Smad-6 και -7. Αυτά τα μόρια δρουν ως ρυθμιστές των σηματοδοτικών οδών TGF-βήτα και BMP.

Παρά το γεγονός ότι η διεγερτική δράση της CMP στη σύνθεση πρωτεογλυκανών είναι γνωστή εδώ και πολύ καιρό, ο ρόλος της στη ρύθμιση της λειτουργίας του αρθρικού χόνδρου παραμένει αμφιλεγόμενος λόγω της γνωστής ικανότητας της CMP να προκαλεί αποδιαφοροποίηση των κυττάρων, να διεγείρει την ασβεστοποίηση και τον σχηματισμό οστικού ιστού. Οι M. Enomoto-Iwamoto et al. (1998) έδειξαν ότι η αλληλεπίδραση της CMP με τον υποδοχέα CMP τύπου II είναι απαραίτητη για τη διατήρηση του διαφοροποιημένου φαινοτύπου των χονδροκυττάρων, καθώς και για τον έλεγχο του πολλαπλασιασμού και της υπερτροφίας τους. Σύμφωνα με τους LZ Sailor et al. (1996), η CMP-2 διατηρεί τον φαινότυπο των χονδροκυττάρων σε καλλιέργεια για 4 εβδομάδες χωρίς να προκαλεί την υπερτροφία τους. Η CMP-7 (πανομοιότυπη με την οστεογενή πρωτεΐνη-1) διατηρεί τον φαινότυπο των ώριμων χονδροκυττάρων του αρθρικού χόνδρου που καλλιεργούνται σε αλγινικό άλας για μεγάλο χρονικό διάστημα.

Η εισαγωγή KMP-2 και -9 στις αρθρώσεις του γονάτου ποντικών αύξησε τη σύνθεση πρωτεογλυκάνης κατά 300%, σημαντικά περισσότερο από ό,τι ο TGF-βήτα. Ωστόσο, η διεγερτική δράση ήταν προσωρινή και μετά από λίγες ημέρες το επίπεδο σύνθεσης επέστρεψε στο αρχικό επίπεδο. Ο TGF-βήτα προκάλεσε μια μακροπρόθεσμη διέγερση της σύνθεσης πρωτεογλυκάνης, η οποία πιθανώς οφείλεται στην αυτοεπαγωγή του TGF-βήτα και στην ευαισθητοποίηση των χονδροκυττάρων σε αυτόν τον παράγοντα.

Ο TGF-βήτα είναι υπεύθυνος για τον σχηματισμό χονδροφύτων, κάτι που μπορεί να θεωρηθεί ανεπιθύμητη επίδραση της δράσης του. Η KMP-2 επίσης προάγει τον σχηματισμό χονδροφύτων, αλλά σε διαφορετική περιοχή του αρθρικού περιθωρίου (κυρίως στην περιοχή της πλάκας ανάπτυξης).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Μορφογενετικές πρωτεΐνες χόνδρου

Οι μορφογενετικές πρωτεΐνες του χόνδρου (CMP-1 και -2) είναι άλλα μέλη της υπεροικογένειας TGF-βήτα που είναι απαραίτητες για τον σχηματισμό ιστού χόνδρου κατά την ανάπτυξη των άκρων. Μεταλλάξεις στο γονίδιο CMP-1 προκαλούν χονδροδυσπλασία. Οι CMPs μπορεί να έχουν ένα πιο επιλεκτικό προφίλ στόχευσης του χόνδρου. Αν και ο TGF-βήτα και οι CMPs μπορούν να διεγείρουν τα χονδροκύτταρα, μπορούν να δράσουν σε πολλά άλλα κύτταρα, επομένως η χρήση τους για την επιδιόρθωση του χόνδρου μπορεί να σχετίζεται με παρενέργειες. Και οι δύο τύποι CMPs βρίσκονται στον χόνδρο υγιών και οστεοαρθριτικών αρθρώσεων και προάγουν την επιδιόρθωση της εξωκυττάριας ουσίας του αρθρικού χόνδρου μετά από ενζυμική αποικοδόμηση, διατηρώντας έναν φυσιολογικό φαινότυπο.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Συνέργεια παραγόντων ανάπτυξης

Ένας αυξητικός παράγοντας είναι ικανός να αυτοεπαγάγει, όπως και άλλοι αυξητικοί παράγοντες, η αλληλεπίδραση αυτή ρυθμίζεται λεπτομερώς. Για παράδειγμα, ο FGF μαζί με άλλους αυξητικούς παράγοντες παρέχει πιο αποτελεσματική αποκατάσταση του αρθρικού χόνδρου μετά από ένα τραυματικό ελάττωμα. Ο IGF-1 μαζί με τον TGF-βήτα επάγουν σημαντικά τον φυσιολογικό φαινότυπο των χονδροκυττάρων κατά την καλλιέργειά τους in vitro. Αποδείχθηκε ότι ο TGF-βήτα αποτρέπει την παραγωγή IGF-1 και IGF-BP, και επίσης αποφωσφορυλιώνει τον υποδοχέα IGF-1, διεγείροντας τη σύνδεση IGF-1. Σε άθικτο χόνδρο ποντικού, διαπιστώθηκε το φαινόμενο της συνέργειας του IGF-1 με πολλούς αυξητικούς παράγοντες. Ωστόσο, η ασθενής απόκριση των χονδροκυττάρων στον IGF-1 δεν μπορεί να αντιμετωπιστεί με τη χρήση του σε συνδυασμό με άλλους αυξητικούς παράγοντες.

Αλληλεπίδραση αναβολικών και καταστροφικών κυτοκινών

Οι αυξητικοί παράγοντες εμφανίζουν σύνθετες αλληλεπιδράσεις με την IL-1. Για παράδειγμα, η προ-έκθεση των χονδροκυττάρων στον FGF αυξάνει την απελευθέρωση πρωτεάσης μετά την έκθεση στην IL-1, πιθανώς μέσω αυξημένης έκφρασης υποδοχέα IL-1. Ο PDGF διεγείρει επίσης την εξαρτώμενη από την IL-1 απελευθέρωση πρωτεάσης, αλλά μειώνει την αναστολή της σύνθεσης πρωτεογλυκάνης που προκαλείται από την IL-1. Αυτό μπορεί να υποδηλώνει ότι ορισμένοι αυξητικοί παράγοντες μπορούν ταυτόχρονα να διεγείρουν την επιδιόρθωση του χόνδρου και να προάγουν την καταστροφή του. Άλλοι αυξητικοί παράγοντες, όπως ο IGF-1 και ο TGF-β, διεγείρουν τη σύνθεση της αρθρικής μήτρας και αναστέλλουν την καταστροφή του αρθρικού χόνδρου που προκαλείται από την IL-1, υποδεικνύοντας ότι η δραστηριότητά τους σχετίζεται μόνο με την επιδιόρθωση των ιστών. Αυτή η αλληλεπίδραση είναι ανεξάρτητη από την προ-έκθεση των χονδροκυττάρων στην IL-1. Είναι ενδιαφέρον ότι η κινητική των επιδράσεων της IL-1 και του TGF-βήτα μπορεί να είναι διαφορετική: η ικανότητα του TGF-βήτα να καταστέλλει την αποικοδόμηση του αρθρικού χόνδρου εξασθενεί από την αργή του δράση στο mRNA του TIMP. Από την άλλη πλευρά, παρατηρείται αύξηση των επιπέδων hNOC και NO απουσία του TGF-βήτα. Δεδομένης της εξάρτησης από το NO της κατασταλτικής δράσης της IL-1 στη σύνθεση πρωτεογλυκάνης από τα χονδροκύτταρα, αυτό μπορεί να εξηγήσει γιατί παρατηρούμε μια σημαντικά ισχυρότερη εξουδετέρωση του TGF-βήτα στην εξαρτώμενη από την IL-1 αναστολή της σύνθεσης πρωτεογλυκάνης σε σύγκριση με την αποικοδόμηση της πρωτεογλυκάνης in vivo.

Σε μια μελέτη σε ποντίκια στα οποία χορηγήθηκε ενδοαρθρικά IL-1 και αυξητικοί παράγοντες, αποδείχθηκε ότι ο TGF-βήτα εξουδετερώνει σημαντικά την αναστολή της σύνθεσης πρωτεογλυκανών του αρθρικού χόνδρου που προκαλείται από την IL-1, ενώ η CMP-2 δεν είναι ικανή για τέτοια εξουδετέρωση: το διεγερτικό της δυναμικό αναστέλλεται πλήρως από την IL-1 ακόμη και σε υψηλές συγκεντρώσεις CMP-2. Αξιοσημείωτα, απουσία IL-1, η CMP-2 διέγειρε τη σύνθεση πρωτεογλυκανών πολύ πιο έντονα από τον TGF-βήτα.

Εκτός από την επίδρασή του στη σύνθεση πρωτεογλυκανών, ο TGF-βήτα επηρεάζει επίσης σημαντικά τη μείωση της περιεκτικότητας σε πρωτεογλυκάνες του χόνδρου που προκαλείται από την IL-1. Είναι πιθανό η περιεκτικότητα σε πρωτεογλυκάνες να μειώνεται ή να αυξάνεται ανάλογα με τη σχετική συγκέντρωση της IL-1 και του TGF-βήτα. Είναι ενδιαφέρον ότι η παραπάνω περιγραφόμενη εξουδετέρωση της IL-1 και του TGF-βήτα παρατηρήθηκε στο πάχος του χόνδρου, αλλά αυτό το φαινόμενο δεν παρατηρήθηκε κοντά στα χονδρόφυτα στις άκρες των αρθρικών επιφανειών. Ο σχηματισμός χονδροφύτων προκαλείται από τον TGF-β, ο οποίος επηρεάζει τα χονδρογόνα κύτταρα στο περιόστεο, προκαλώντας την ανάπτυξη χονδροβλαστών και την εναπόθεση πρωτεογλυκανών. Προφανώς, αυτοί οι χονδροβλάστες δεν είναι ευαίσθητοι στην IL-1.

Οι HL Glansbeek et al. (1998) μελέτησαν την ικανότητα του TGF-βήτα και του KMP-2 να αντισταθμίζουν την καταστολή της σύνθεσης πρωτεογλυκανών στις αρθρώσεις ποντικών με αρθρίτιδα που προκαλείται από ζυμοζάνη (δηλαδή, σε ένα μοντέλο «καθαρής» φλεγμονής που προκαλείται από IL-1). Η ενδοαρθρική χορήγηση TGF-βήτα αντιστάθμισε σημαντικά την καταστολή της σύνθεσης πρωτεογλυκανών που προκαλείται από φλεγμονή, ενώ το KMP-2 ήταν ουσιαστικά ανίκανο να αντισταθμίσει αυτήν την εξαρτώμενη από IL-1 διαδικασία. Οι επαναλαμβανόμενες ενέσεις TGF-β στην άρθρωση του γόνατος των ζώων που μελετήθηκαν διέγειραν σημαντικά τη σύνθεση πρωτεογλυκανών από τα χονδροκύτταρα, συνέβαλαν στη διατήρηση των υπαρχόντων πρωτεογλυκανών στον χόνδρο που είχε εξαντληθεί από τη φλεγμονή, αλλά δεν κατέστειλαν τη φλεγμονώδη διαδικασία.

Κατά τη μελέτη της λειτουργίας σύνθεσης πρωτεογλυκανών των χονδροκυττάρων χρησιμοποιώντας πειραματικά μοντέλα οστεοαρθρίτιδας σε ζώα, παρατηρήθηκε πάντα αύξηση της περιεκτικότητας και της διέγερσης της σύνθεσης πρωτεογλυκανών στα πρώιμα στάδια της οστεοαρθρίτιδας, σε αντίθεση με τα φλεγμονώδη μοντέλα, στα οποία παρατηρείται σημαντική αναστολή της σύνθεσης (διαδικασία που εξαρτάται από την IL-1). Η αυξημένη δραστηριότητα των αναβολικών παραγόντων, ιδιαίτερα των αυξητικών παραγόντων, η οποία παρατηρείται στην οστεοαρθρίτιδα, εξουδετερώνει την επίδραση κατασταλτικών κυτοκινών όπως η IL-1. Μεταξύ των αυξητικών παραγόντων, ο TGF-βήτα έχει τη μεγαλύτερη σημασία. Η KMP-2 είναι απίθανο να παίξει σημαντικό ρόλο σε αυτή τη διαδικασία. Αν και ο IGF-1 είναι ικανός να διεγείρει τη σύνθεση πρωτεογλυκανών in vitro, αυτή η ιδιότητα δεν παρατηρείται in vivo με τοπική εφαρμογή του IGF-1. Αυτό μπορεί να οφείλεται στο γεγονός ότι το ενδογενές επίπεδο αυτού του αυξητικού παράγοντα είναι βέλτιστο. Σε μεταγενέστερα στάδια της οστεοαρθρίτιδας, εμφανίζονται σημάδια αναστολής της σύνθεσης πρωτεογλυκανών, τα οποία πιθανώς σχετίζονται με την κυρίαρχη δράση της IL-1 και την αδυναμία των αυξητικών παραγόντων να την αντισταθμίσουν λόγω μειωμένης δραστηριότητας.

Η ανάλυση της έκφρασης του αυξητικού παράγοντα σε ποντίκια STR/ORT με αυθόρμητη οστεοαρθρίτιδα έδειξε αυξημένα επίπεδα mRNA του TGF-β και της IL-1 στον κατεστραμμένο χόνδρο. Πρέπει να σημειωθεί ότι η ενεργοποίηση του TGF-β από την λανθάνουσα μορφή είναι ένα σημαντικό στοιχείο της επιδιόρθωσης των ιστών. Η κατανόηση του ρόλου του TGF-β περιπλέκεται από τα αποτελέσματα μιας μελέτης της έκφρασης του υποδοχέα TGF-β τύπου II σε κουνέλια με πρόσθιο χιαστό σύνδεσμο. Αμέσως μετά την πρόκληση οστεοαρθρίτιδας, ανιχνεύθηκαν μειωμένα επίπεδα αυτών των υποδοχέων, γεγονός που υποδηλώνει ανεπαρκή σηματοδότηση του TGF-β. Είναι ενδιαφέρον ότι τα ποντίκια με έλλειψη υποδοχέα TGF-β τύπου 11 εμφάνισαν σημάδια αυθόρμητης οστεοαρθρίτιδας, γεγονός που υποδηλώνει επίσης σημαντικό ρόλο της σηματοδότησης του TGF-β στην επιδείνωση της επιδιόρθωσης του χόνδρου και στην ανάπτυξη οστεοαρθρίτιδας.

Η απόλυτη περιεκτικότητα σε αυξητικούς παράγοντες στις αρθρώσεις ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα ή οστεοαρθρίτιδα μπορεί να υποδηλώνει τον πιθανό ρόλο τους στην παθογένεση αυτών των ασθενειών. Ωστόσο, παρά το γεγονός ότι υψηλές συγκεντρώσεις αυξητικών παραγόντων βρίσκονται σε αρθρώσεις με οστεοαρθρίτιδα και ρευματοειδή αρθρίτιδα, η φύση των διεργασιών αποικοδόμησης και αποκατάστασης και στις δύο ασθένειες είναι εντελώς διαφορετική. Πιθανώς, υπάρχουν και άλλοι, ακόμη άγνωστοι παράγοντες που παίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεση αυτών των ασθενειών ή άλλες πτυχές των φαινομένων που μελετήθηκαν καθορίζουν την πορεία των διεργασιών αποικοδόμησης και αποκατάστασης στους ιστούς των αρθρώσεων (για παράδειγμα, η έκφραση ορισμένων υποδοχέων στην επιφάνεια των χονδροκυττάρων, διαλυτοί υποδοχείς που συνδέονται με πρωτεΐνες ή μια ανισορροπία αναβολικών και καταστροφικών παραγόντων).