Myasthenia gravis - Θεραπεία

Η θεραπεία της μυασθένειας περιλαμβάνει συμπτωματική θεραπεία με αναστολείς ακετυλοχολινεστεράσης και θεραπεία που στοχεύει στην τροποποίηση της φυσικής πορείας της νόσου (θυμεκτομή, ανοσοκαταστολή με κορτικοστεροειδή, αζαθειοπρίνη ή/και κυκλοσπορίνη, πλασμαφαίρεση, ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη). Αν και η γνώση της παθογένεσης της μυασθένειας αναμφίβολα βοηθά στην εξήγηση των ευεργετικών επιδράσεων αυτών των θεραπειών, δυστυχώς, δεν υπάρχουν μεγάλες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες δοκιμές για να προσδιοριστεί ποια θεραπεία είναι η καταλληλότερη για έναν συγκεκριμένο ασθενή σε μια συγκεκριμένη χρονική στιγμή. Ως αποτέλεσμα, διαφορετικοί ειδικοί προτείνουν διαφορετικά θεραπευτικά σχήματα για τη μυασθένεια.

Τα φάρμακα κατά της χολινεστεράσης μπορούν να αυξήσουν τη μυϊκή δύναμη παρατείνοντας τον χρόνο ημιζωής του AChR στη νευρομυϊκή σύναψη, αυξάνοντας την πιθανότητα ο νευροδιαβιβαστής να είναι σε θέση να διασχίσει τη διευρυμένη συναπτική σχισμή και να αλληλεπιδράσει με τον μειωμένο αριθμό AChR στη μυϊκή μεμβράνη. Η πυριδοστιγμίνη είναι ο πιο ευρέως χρησιμοποιούμενος αναστολέας ακετυλοχολινεστεράσης. Η θεραπεία συνήθως ξεκινά με δόση 60 mg χορηγούμενη έως 4 έως 6 φορές την ημέρα. Διατίθεται μια μορφή πυριδοστιγμίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης που περιέχει 180 mg και συνήθως χορηγείται πριν τον ύπνο για να διατηρηθεί η μυϊκή δύναμη τις πρώτες πρωινές ώρες και να επιτραπεί στον ασθενή να καταπιεί την πρωινή δόση. Η φαρμακολογική δράση μιας δόσης 60 mg ξεκινά μετά από 30-60 λεπτά και φτάνει στο μέγιστο μετά από 2-3 ώρες και στη συνέχεια εξασθενεί εντός 2-3 ωρών. Η ευαισθησία των μυών στο φάρμακο είναι μεταβλητή, επομένως, για να αυξηθεί η ισχύς τους, η δόση και η συχνότητα χορήγησης του φαρμάκου πρέπει να αυξηθούν. Ωστόσο, η ανάγκη λήψης του φαρμάκου σε δόση που υπερβαίνει τα 120 mg συχνότερα από κάθε 3 ώρες σπάνια εμφανίζεται. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι με την αύξηση της δόσης ενός αναστολέα ακετυλοχολινεστεράσης, η δύναμη μπορεί να αυξηθεί σε ορισμένους μύες, ενώ σε άλλους μπορεί να μειωθεί. Κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας, είναι απαραίτητο να παρακολουθείται προσεκτικά ώστε η βελτίωση της λειτουργίας ορισμένων μυϊκών ομάδων να μην συνοδεύεται από επιδείνωση της αναπνευστικής λειτουργίας, η οποία θα πρέπει να παρακολουθείται ιδιαίτερα προσεκτικά. Οι παρενέργειες των αναστολέων ακετυλοχολινεστεράσης περιλαμβάνουν διάρροια, επώδυνους σπασμούς, αυξημένη βρογχική έκκριση, οι περισσότερες από τις οποίες διορθώνονται εύκολα. Επειδή οι αναστολείς ακετυλοχολινεστεράσης παρέχουν μόνο συμπτωματική βελτίωση, συχνά συνδυάζονται με ανοσοκατασταλτική θεραπεία, η οποία επηρεάζει την πορεία της νόσου.

Τα κορτικοστεροειδή αναμφίβολα έχουν θετική επίδραση στη μυασθένεια, αλλά δεν υπάρχει συναίνεση μεταξύ των ειδικών σχετικά με το βέλτιστο σχήμα χρήσης τους. Η θεραπευτική δράση των κορτικοστεροειδών πιθανώς σχετίζεται με την επίδρασή τους στις ανοσολογικές διεργασίες, αλλά οι συγκεκριμένοι μηχανισμοί δράσης τους στη μυασθένεια παραμένουν ασαφείς. Όπως και με άλλες αυτοάνοσες ασθένειες, η έναρξη θεραπείας με υψηλές δόσεις κορτικοστεροειδών μπορεί να επιτύχει ταχύτερο αποτέλεσμα από τη συνταγογράφηση χαμηλότερων δόσεων. Οι παρενέργειες είναι ο κύριος παράγοντας που περιορίζει τη διάρκεια της θεραπείας με κορτικοστεροειδή. Αυτές οι παρενέργειες περιλαμβάνουν τον σακχαρώδη διαβήτη, το γαστρικό έλκος, την αρτηριακή υπέρταση, την αύξηση βάρους, την κατακράτηση υγρών, την άσηπτη νέκρωση των οστών, την οστεοπόρωση, τον καταρράκτη. Ανησυχίες εγείρονται επίσης από την πιθανότητα υποτροπιάζουσων λοιμώξεων, οι οποίες εμφανίζονται συχνά με τη χρήση οποιουδήποτε θεραπευτικού σχήματος. Εάν ο ασθενής έχει μία από αυτές τις παθήσεις (για παράδειγμα, σακχαρώδη διαβήτη, γαστρικό έλκος), τα κορτικοστεροειδή αντενδείκνυνται πριν από τη θεραπεία.

Η χρήση κορτικοστεροειδών στη μυασθένεια σχετίζεται με ιδιαίτερο κίνδυνο, καθώς οι υψηλές δόσεις μπορούν να προκαλέσουν ταχεία αύξηση της αδυναμίας, ιδιαίτερα των αναπνευστικών μυών. Ανάλογα με τη δόση και την οδό χορήγησης, αυτή η επιπλοκή μπορεί να εμφανιστεί 4-7 ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας. Επομένως, οι υψηλές δόσεις κορτικοστεροειδών θα πρέπει να συνταγογραφούνται μόνο με τη δυνατότητα προσεκτικής παρακολούθησης της κατάστασης του ασθενούς. Σε περιπτώσεις σοβαρής αδυναμίας των στοματοφαρυγγικών ή αναπνευστικών μυών, συνήθως ενδείκνυται νοσηλεία προκειμένου να διασφαλιστεί η παρακολούθηση της νευρολογικής κατάστασης, της αναπνευστικής λειτουργίας και της ανταπόκρισης στη θεραπεία. Σε σοβαρή γενικευμένη μυασθένεια σε ασθενείς με διαταραχές κατάποσης και ήπια έως μέτρια αναπνευστική ανεπάρκεια, ελλείψει αντενδείξεων, μπορούν να χρησιμοποιηθούν υψηλές δόσεις ενδοφλέβιας μεθυλπρεδνιζολόνης (1000 mg/ημέρα για 5 ημέρες) με προσεκτική παρακολούθηση του σακχάρου στο αίμα, της αρτηριακής πίεσης και της αναπνευστικής λειτουργίας. Θα πρέπει να συνταγογραφούνται ταυτόχρονα σκευάσματα ασβεστίου και ανταγωνιστές υποδοχέων H2. Εάν η αναπνευστική λειτουργία επιδεινωθεί, ο ασθενής θα πρέπει να μεταφερθεί στη μονάδα εντατικής θεραπείας και θα πρέπει να εξεταστούν άλλες μέθοδοι ανοσοθεραπείας, όπως η πλασμαφαίρεση και η ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη. Καθώς τα συμπτώματα υποχωρούν, ο ασθενής μεταβαίνει σε πρεδνιζολόνη από το στόμα κάθε δεύτερη μέρα. Ορισμένα κέντρα έχουν χορηγήσει με επιτυχία ενδοφλέβια μεθυλπρεδνιζολόνη χρησιμοποιώντας ελαφρώς διαφορετικά σχήματα.

Σε περιπτώσεις ήπιας αδυναμίας, οι ασθενείς μπορούν να αντιμετωπιστούν σε εξωτερικούς ασθενείς, αρχικά η πρεδνιζολόνη συνταγογραφείται σε δόση 60 mg/ημέρα ημερησίως και μετά από αρκετές εβδομάδες, το φάρμακο αλλάζει σταδιακά σε κάθε δεύτερη μέρα. Στη συνέχεια, η δόση της πρεδνιζολόνης μειώνεται κατά 10 mg ανά μήνα στην ελάχιστη δόση που εξασφαλίζει τη διατήρηση του κλινικού αποτελέσματος. Συνήθως, η δόση συντήρησης είναι 15-20 mg κάθε δεύτερη μέρα. Ωστόσο, ακόμη και κατά τη λήψη δόσης 60 mg/ημέρα, ορισμένοι ασθενείς εμφανίζουν ξαφνικά αυξανόμενη αδυναμία. Από αυτή την άποψη, ορισμένοι ειδικοί ξεκινούν τη θεραπεία με δόση 20 mg/ημέρα και στη συνέχεια αυξάνουν τη δόση κατά 10 mg εβδομαδιαίως μέχρι να επιτευχθεί δόση 60 mg/ημέρα. Στη συνέχεια, μεταβαίνουν σταδιακά στη λήψη του φαρμάκου κάθε δεύτερη μέρα. Αυξάνοντας αργά τη δόση του κορτικοστεροειδούς, είναι δυνατόν να αποφευχθεί μια ξαφνική επιδείνωση της αναπνευστικής λειτουργίας, αλλά με αυτό το σχήμα, το θεραπευτικό αποτέλεσμα αναπτύσσεται πιο αργά και η πιθανότητα εμφάνισης άλλων παρενεργειών δεν μειώνεται. Η ανάγκη για σταδιακή μείωση της δόσης των κορτικοστεροειδών υπαγορεύεται από την επιθυμία εξισορρόπησης της κλινικής βελτίωσης με τη μορφή αυξημένης μυϊκής δύναμης με τον αυξανόμενο κίνδυνο παρενεργειών. Ωστόσο, εάν η δόση των κορτικοστεροειδών μειωθεί πολύ γρήγορα, τα συμπτώματα μυασθένειας μπορεί να επιδεινωθούν.

Η αζαθειοπρίνη σε δόση 2-3 mg/kg/ημέρα έχει θετική επίδραση σε ένα σημαντικό ποσοστό (70-90%) ασθενών με μυασθένεια. Όπως δείχνουν κλινικές δοκιμές, η αποτελεσματικότητα της μονοθεραπείας με πρεδνιζολόνη ή αζαθειοπρίνη, καθώς και ο συνδυασμός τους, δεν διαφέρει σημαντικά. Ωστόσο, σε σοβαρές περιπτώσεις με αντοχή στην πρεδνιζολόνη, ένας συνδυασμός πρεδνιζολόνης και αζαθειοπρίνης μπορεί να είναι αποτελεσματικός. Τα μειονεκτήματα της αζαθειοπρίνης περιλαμβάνουν την αργή ανάπτυξη του κλινικού αποτελέσματος (εμφανίζεται μόνο μετά από 3-6 μήνες). Η θεραπεία με αζαθειοπρίνη συνήθως ξεκινά με δόση 50 mg/ημέρα, στη συνέχεια αυξάνεται κατά 50 mg κάθε 3 ημέρες μέχρι να επιτευχθεί ημερήσια δόση 150-200 mg. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δοθεί στην πιθανότητα εμφάνισης αιματολογικών επιπλοκών και ηπατικής βλάβης. Η ερεθιστική επίδραση στο γαστρεντερικό σωλήνα μπορεί να αποδυναμωθεί εάν η αζαθειοπρίνη λαμβάνεται κλασματικά μετά τα γεύματα. Η πιθανότητα μεταλλαξιογόνου δράσης αποκλείει τη χρήση της αζαθειοπρίνης σε γόνιμες γυναίκες. Η χρήση της αζαθειοπρίνης περιορίζεται επίσης από το σχετικά υψηλό κόστος της.

Σύμφωνα με ορισμένα στοιχεία, η κυκλοσπορίνη προκαλεί σημαντική βελτίωση σε ασθενείς με μυασθένεια gravis που δεν έχουν λάβει προηγουμένως θεραπεία με ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες. Η θεραπεία με κυκλοσπορίνη ξεκινά με δόση 5 mg/kg/ημέρα, η οποία συνταγογραφείται σε 2 δόσεις σε διαστήματα 12 ωρών υπό τον έλεγχο της στάθμης του φαρμάκου στον ορό. Η χρήση της κυκλοσπορίνης περιορίζεται από το υψηλό κόστος και τις πιθανές παρενέργειες, συμπεριλαμβανομένων των τοξικών επιδράσεων στα νεφρά και το ήπαρ, της αρτηριακής υπέρτασης, η οποία, ωστόσο, μπορεί να διορθωθεί με τη μείωση της δόσης του φαρμάκου. Ωστόσο, λόγω του υψηλού κόστους και του κινδύνου παρενεργειών, οι περισσότεροι κλινικοί γιατροί δεν θεωρούν την κυκλοσπορίνη το φάρμακο εκλογής για τη μυασθένεια gravis.

Η πλασμαφαίρεση ενδείκνυται κυρίως σε περιπτώσεις αιφνίδιας αύξησης των συμπτωμάτων μυασθένειας, όταν είναι απαραίτητο να αυξηθεί η μυϊκή δύναμη για την προετοιμασία για χειρουργική επέμβαση, όταν αναπτύσσονται παρενέργειες των κορτικοστεροειδών και όταν άλλες θεραπείες είναι αναποτελεσματικές. Η πλασμαφαίρεση προκαλεί βελτίωση που μπορεί να διαρκέσει μόνο λίγες ημέρες, αλλά μερικές φορές διαρκεί για πολλές εβδομάδες. Τις περισσότερες φορές, πραγματοποιούνται 6 συνεδρίες με αντικατάσταση 2 λίτρων σε διάστημα 9 ημερών. Μετά τη διαδικασία, συνταγογραφούνται 30 mg πρεδνιζολόνης και 100 mg κυκλοφωσφαμίδης ημερησίως για να αποφευχθεί η υποτροπή των συμπτωμάτων. Μετά το τέλος της αγωγής πλασμαφαίρεσης, το σχήμα πρεδνιζολόνης αλλάζει - ο ασθενής εναλλάσσει δόσεις των 50 mg και 10 mg του φαρμάκου κάθε δεύτερη μέρα, η κυκλοφωσφαμίδη συνταγογραφείται για 1 μήνα και στη συνέχεια διακόπτεται. Ο συνδυασμός πλασμαφαίρεσης με τους δύο ενδεικνυόμενους ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες επιτρέπει την παράταση της συνήθως χρονικά περιορισμένης δράσης της για αρκετούς μήνες. Ως αποτέλεσμα, πολλοί ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με αυτό το σχήμα δεν χρειάζονται επανάληψη της πλασμαφαίρεσης μέχρι μετά από 1 έτος. Οι παρενέργειες με αυτό το σχήμα είναι συνήθως ελάχιστες. Η χρήση της πλασμαφαίρεσης περιορίζεται κυρίως από το υψηλό κόστος και τις πιθανές επιπλοκές, όπως ο πόνος και η λοίμωξη, που σχετίζονται με την τοποθέτηση μιας παράκαμψης για την παροχή πρόσβασης στην αγγειακή κοίτη.

Η ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη χρησιμοποιείται επίσης με επιτυχία στη μυασθένεια. Κατά μέσο όρο, η επίδραση της ανοσοσφαιρίνης εμφανίζεται μετά από μερικές ημέρες και διαρκεί αρκετές εβδομάδες, αλλά η αντίδραση ποικίλλει σημαντικά μεταξύ των ασθενών. Εάν υπάρχουν αντενδείξεις στη χρήση κορτικοστεροειδών και πλασμαφαίρεσης, η ενδοφλέβια χορήγηση ανοσοσφαιρίνης μπορεί να είναι η μέθοδος επιλογής. Στη μυασθένεια, η ανοσοσφαιρίνη συνταγογραφείται στην ίδια δόση όπως και σε άλλες νευρομυϊκές παθήσεις, δηλαδή 2 g / kg. Χορηγείται ενδοφλεβίως σε αρκετές δόσεις σε διάστημα 2-5 ημερών. Για τη διατήρηση του αποτελέσματος, χρησιμοποιείται «παλμική θεραπεία» με ενδοφλέβια χορήγηση 600 mg / kg ανοσοσφαιρίνης μία φορά το μήνα. Αν και ο μηχανισμός δράσης της ανοσοσφαιρίνης στη μυασθένεια δεν είναι ακριβώς γνωστός, είναι πιθανώς ο ίδιος όπως και σε άλλες ασθένειες: λόγω της παρουσίας αντιιδιοτυπικών αντισωμάτων που μπλοκάρουν τα συστατικά Fc των αντισωμάτων, η ανοσοσφαιρίνη εμποδίζει την εναπόθεση συμπληρώματος, την ανάπτυξη ανοσολογικής αντίδρασης και την παραγωγή κυτοκινών. Οι παρενέργειες της ανοσοσφαιρίνης - ρίγη, πονοκέφαλος, πυρετός - έχουν περιγραφεί νωρίτερα. Ο κύριος παράγοντας που περιορίζει τη χρήση της ενδοφλέβιας ανοσοσφαιρίνης είναι το υψηλό κόστος της. Σε μια πρόσφατη μελέτη, 87 ασθενείς με μυασθένεια gravis με επιδείνωση των συμπτωμάτων τυχαιοποιήθηκαν σε δύο ομάδες, οι οποίες έλαβαν θεραπεία με τρεις συνεδρίες πλασμαφαίρεσης ή ενδοφλέβιας ανοσοσφαιρίνης (400 mg/kg) για 3-5 ημέρες. Το αποτέλεσμα παρατηρήθηκε με τη χρήση και των δύο μεθόδων, αλλά με τη χρήση ανοσοσφαιρίνης, οι παρενέργειες ήταν κάπως λιγότερο συχνές. Το μέγεθος του δείγματος σε αυτή τη μελέτη ήταν αρκετά μικρό και απαιτούνται μεγαλύτερες, καλά σχεδιασμένες, ελεγχόμενες δοκιμές για να συγκριθεί η αποτελεσματικότητα της πλασμαφαίρεσης και της ενδοφλέβιας ανοσοσφαιρίνης και να προσδιοριστεί το βέλτιστο σχήμα για τη χρήση τους.

Η θυμεκτομή αναμφίβολα έχει επίσης θετική επίδραση στη μυασθένεια. Η επίδρασή της συνεχίζει να αυξάνεται ακόμη και 7-10 χρόνια μετά την επέμβαση, με το ποσοστό ύφεσης να είναι περίπου 50%. Βελτίωση παρατηρείται τόσο σε άνδρες όσο και σε γυναίκες και είναι μακράς διαρκείας. Σε γυναίκες με πρώιμη έναρξη της νόσου, υπερπλασία του θύμου αδένα, υψηλό τίτλο αντισωμάτων έναντι του AChR, το αποτέλεσμα εμφανίζεται νωρίτερα, αλλά δεν είναι πάντα πιο σημαντικό. Σε ασθενείς άνω των 60 ετών, ο λειτουργικός ιστός του θύμου αδένα είναι πολύ περιορισμένος σε μέγεθος και επομένως η αποτελεσματικότητα της θυμεκτομής μπορεί να είναι χαμηλότερη. Η βέλτιστη προετοιμασία για χειρουργική επέμβαση σε ασθενείς με σοβαρή αδυναμία μπορεί να απαιτεί προκαταρκτική πλασμαφαίρεση ή ανοσοκατασταλτική θεραπεία. Στα χέρια ενός έμπειρου χειρουργού, η διαστερνική διαθωρακική πρόσβαση δημιουργεί τις καλύτερες συνθήκες για τη μέγιστη αφαίρεση του θύμου ιστού. Η μετεγχειρητική θεραπεία, που πραγματοποιείται στη μονάδα εντατικής θεραπείας από έμπειρους ειδικούς, εξασφαλίζει ένα καλό τελικό αποτέλεσμα. Η παρουσία θυμώματος στο πρόσθιο μεσοθωράκιο, που ανιχνεύεται με αξονική τομογραφία, απαιτεί χειρουργική επέμβαση. Στην μετεγχειρητική περίοδο, η ευαισθησία των ασθενών στους αναστολείς της ακετυλοχολινεστεράσης αυξάνεται απότομα, επομένως απαιτείται προσοχή κατά τη χρήση αυτών των φαρμάκων τις πρώτες 24-36 ώρες μετά την επέμβαση.

Η ανάπτυξη μυασθενικής κρίσης με αναπνευστικές και κατάποσης δυσκολίες απαιτεί επείγουσα νοσηλεία. Η μείωση της ζωτικής χωρητικότητας των πνευμόνων κάτω από 2 L αποτελεί ένδειξη για μεταφορά σε μονάδα εντατικής θεραπείας που αντιμετωπίζει αναπνευστική ανεπάρκεια. Με περαιτέρω επιδείνωση της αναπνευστικής λειτουργίας και μείωση της ζωτικής χωρητικότητας των πνευμόνων κάτω από 1 L ή 25% της αναμενόμενης τιμής, ενδείκνυται η διασωλήνωση και ο τεχνητός αερισμός. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει επίσης να δοθεί στην ισορροπία νερού-ηλεκτρολυτών και στην πιθανή ανάπτυξη λοίμωξης. Στη μονάδα εντατικής θεραπείας, ελλείψει λοίμωξης, ενδείκνυται η πλασμαφαίρεση για την επιτάχυνση της ανάρρωσης. Σε περίπτωση λοίμωξης, η ενδοφλέβια χορήγηση ανοσοσφαιρίνης είναι προτιμότερη σε συνδυασμό με επαρκή αντιβακτηριακή θεραπεία. Αν και η ανοσοκατασταλτική θεραπεία μπορεί επίσης να είναι αποτελεσματική, ένας πιο σημαντικός παράγοντας που καθορίζει την έκβαση της κρίσης είναι, προφανώς, η επαρκής υποστηρικτική και, πάνω απ 'όλα, η αναπνευστική θεραπεία, που πραγματοποιείται από έμπειρους ειδικούς. Σήμερα, η πρόγνωση για τους ασθενείς με μυασθένεια έχει βελτιωθεί δραματικά, με περισσότερο από το 90% αυτών να είναι σε θέση να επιστρέψουν σε μια πλήρη, παραγωγική ζωή.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]