Μεταστατικός καρκίνος του προστάτη - Θεραπεία

Εξ ορισμού, ο τοπικά προχωρημένος και μεταστατικός καρκίνος του προστάτη δεν επιδέχεται ριζική θεραπεία. Ιστορικά, οι περισσότεροι ασθενείς παρουσίαζαν αυτή τη μορφή της νόσου. Ωστόσο, με την έλευση της εποχής του προληπτικού ελέγχου PSA, η κατάσταση έχει αλλάξει προς το καλύτερο. Ωστόσο, παρά ταύτα, εξακολουθούν να υπάρχουν πολλοί άνδρες στον κόσμο που διαγιγνώσκονται με τη νόσο σε προχωρημένο στάδιο.

Τοπικά προχωρημένος καρκίνος του προστάτη σημαίνει ότι έχει εξαπλωθεί πέρα από την κάψα χωρίς απομακρυσμένες μεταστάσεις ή μεταστάσεις σε περιφερειακούς λεμφαδένες. Μεταστατικός καρκίνος του προστάτη σημαίνει μεταστάσεις σε λεμφαδένες, οστικές μεταστάσεις ή μεταστάσεις σε μαλακούς ιστούς.

Η κύρια μέθοδος θεραπείας για ασθενείς με τοπικά προχωρημένο και μεταστατικό καρκίνο του προστάτη είναι η ορμονοθεραπεία.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Ορμονική θεραπεία για καρκίνο του προστάτη

Η αποτελεσματικότητα της ορμονικής θεραπείας (χειρουργικός ευνουχισμός και χορήγηση οιστρογόνων) σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του προστάτη αποδείχθηκε για πρώτη φορά το 1941.

Έκτοτε, η ορμονοθεραπεία αποτελεί μία από τις κύριες μεθόδους θεραπείας ασθενών με προχωρημένες μορφές καρκίνου του προστάτη. Επί του παρόντος, η χρήση της ορμονοθεραπείας δεν περιορίζεται σε μια ομάδα ασθενών με μεταστατικές μορφές της νόσου. Η χρήση της ως μονοθεραπεία ή ως μέρος πολυτροπικής θεραπείας συζητείται επίσης για τον μη μεταστατικό καρκίνο του προστάτη.

Μοριακή Βάση του Ορμονικού Ελέγχου του Προστάτη

Η ανάπτυξη, η λειτουργική δραστηριότητα και ο πολλαπλασιασμός των κυττάρων του προστάτη είναι δυνατά με επαρκή διέγερση από ανδρογόνα. Το κύριο ανδρογόνο που κυκλοφορεί στο αίμα είναι η τεστοστερόνη. Αν και δεν έχει ογκογενετικές ιδιότητες, είναι απαραίτητη για την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων.

Η κύρια πηγή ανδρογόνων στο ανδρικό σώμα είναι οι όρχεις, περίπου το 5-10% των ανδρογόνων συντίθεται από τα επινεφρίδια. Περισσότερο από το ήμισυ της τεστοστερόνης στο αίμα συνδέεται με την ορμόνη φύλου, περίπου το 40% με την αλβουμίνη. Η λειτουργικά ενεργή, μη συνδεδεμένη μορφή τεστοστερόνης είναι μόνο το 3%.

Μετά από παθητική διάχυση μέσω της κυτταρικής μεμβράνης, η τεστοστερόνη μετατρέπεται σε διυδροτεστοστερόνη από το ένζυμο 5-α-αναγωγάση. Αν και οι φυσιολογικές επιδράσεις της τεστοστερόνης και της διυδροτεστοστερόνης είναι παρόμοιες, η τελευταία είναι 13 φορές πιο δραστική. Η βιολογική δράση και των δύο ουσιών πραγματοποιείται μέσω της σύνδεσης με υποδοχείς ανδρογόνων που βρίσκονται στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων. Στη συνέχεια, το σύμπλεγμα υποδοχέα-λιγάντη μετακινείται στον πυρήνα του κυττάρου, όπου προσκολλάται σε συγκεκριμένες ζώνες υποκινητή των γονιδίων.

Η έκκριση τεστοστερόνης βρίσκεται υπό την ρυθμιστική επίδραση του υποθαλαμο-υπόφυσης-γονάδων άξονα. Η LHRH που εκκρίνεται από τον υποθάλαμο διεγείρει την έκκριση LH και FSH στην πρόσθια υπόφυση. Η δράση της LH στοχεύει στην διέγερση της έκκρισης τεστοστερόνης από τα διάμεσα κύτταρα Leydig στους όρχεις.

Η αρνητική ανατροφοδότηση με τον υποθάλαμο παρέχεται από ανδρογόνα και οιστρογόνα που κυκλοφορούν στο αίμα, τα οποία σχηματίζονται από ανδρογόνα ως αποτέλεσμα βιομετασχηματισμού.

Η ρύθμιση της σύνθεσης ανδρογόνων στα επινεφρίδια γίνεται μέσω του άξονα «υποθάλαμος (παράγοντας απελευθέρωσης κορτικοτροπίνης) υπόφυση (αδρενοκορτικοτρόπος ορμόνη) - επινεφρίδια (ανδρογόνα)» μέσω ενός μηχανισμού ανάδρασης. Σχεδόν όλα τα ανδρογόνα που εκκρίνονται από τα επινεφρίδια βρίσκονται σε κατάσταση σύνδεσης με την αλβουμίνη, η λειτουργική τους δραστηριότητα είναι εξαιρετικά χαμηλή σε σύγκριση με την τεστοστερόνη και τη διυδροτεστοστερόνη. Το επίπεδο των ανδρογόνων που εκκρίνονται από τα επινεφρίδια παραμένει στο ίδιο επίπεδο μετά από αμφοτερόπλευρη ορχεκτομή.

Η στέρηση ανδρογόνων στα κύτταρα του προστάτη καταλήγει στην απόπτωσή τους (προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος).

Δημιουργία αποκλεισμού ανδρογόνων

Επί του παρόντος, χρησιμοποιούνται δύο κύριες αρχές για τη δημιουργία αποκλεισμού ανδρογόνων:

• καταστολή της έκκρισης ανδρογόνων από τους όρχεις μέσω ιατρικού ή χειρουργικού ευνουχισμού·
• αναστολή της δράσης των ανδρογόνων που κυκλοφορούν στο αίμα στο επίπεδο της αλληλεπίδρασης υποδοχέα στα κύτταρα του προστάτη (αντιανδρογόνα).

Ο συνδυασμός αυτών των δύο αρχών αντικατοπτρίζεται στην έννοια του «μέγιστου (ή πλήρους) αποκλεισμού ανδρογόνων»

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Μειωμένα επίπεδα τεστοστερόνης στο αίμα (ευνουχισμός)

Διμερής ορχεκτομή

Η αμφοτερόπλευρη ορχεκτομή οδηγεί σε μείωση των επιπέδων τεστοστερόνης σε λιγότερο από 50 ng/dl σε σύντομο χρονικό διάστημα (βάσει των αποτελεσμάτων των επεμβάσεων, αυτό το επίπεδο θεωρείται ευνουχισμός). 24 ώρες μετά τον χειρουργικό ευνουχισμό, η συγκέντρωση τεστοστερόνης μειώνεται κατά 90%. Δεδομένου αυτού, η αμφοτερόπλευρη ορχεκτομή θεωρείται το "χρυσό" πρότυπο για τη δημιουργία αποκλεισμού ανδρογόνων, η αποτελεσματικότητα όλων των άλλων μεθόδων αξιολογείται σε σύγκριση με αυτήν την επέμβαση.

Αυτή η επέμβαση μπορεί να πραγματοποιηθεί σε εξωτερικούς ασθενείς με τοπική αναισθησία χρησιμοποιώντας μία από τις δύο μεθόδους: ολική ορχεκτομή ή υποκάψια ορχεκτομή με διατήρηση της επιδιδυμίδας και του σπλαχνικού στρώματος της κολπικής μεμβράνης. Η υποκάψια ορχεκτομή επιτρέπει στους ασθενείς να αποφύγουν τις αρνητικές ψυχολογικές επιπτώσεις ενός «κενού» όσχεου, αλλά απαιτεί την προσοχή ενός ουρολόγου για την πλήρη αφαίρεση του ενδοόρχεως ιστού που περιέχει κύτταρα Leydig. Εάν η επέμβαση εκτελεστεί τεχνικά σωστά, τα αποτελέσματα της πρόπτωσης και της υποκάψιας ορχεκτομής είναι πανομοιότυπα.

Πρόσφατα, παρατηρείται μείωση στη συχνότητα του χειρουργικού ευνουχισμού, η οποία σχετίζεται με τη διατονική φύση της νόσου στα πρώιμα στάδια, καθώς και με τη χρήση φαρμακολογικών μεθόδων θεραπείας ισοδύναμων σε αποτελεσματικότητα με τον ευνουχισμό.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Οιστρογόνα

Τα οιστρογόνα έχουν έναν πολυσυστατικό μηχανισμό δράσης:

• μείωση της έκκρισης LHRH λόγω του μηχανισμού ανάδρασης:
• απενεργοποίηση ανδρογόνων;
• άμεση αναστολή της λειτουργίας των κυττάρων Leydig:
• άμεση κυτταροτοξική επίδραση στο επιθήλιο του προστάτη (αποδεδειγμένη μόνο in vitro).

Το πιο συχνά χρησιμοποιούμενο οιστρογόνο είναι η διαιθυλοστιλβεστρόλη. Η χρήση οιστρογόνων είναι περιορισμένη λόγω του υψηλού επιπέδου καρδιοτοξικότητας και του κινδύνου αγγειακών επιπλοκών (θρομβωτικές ιδιότητες των μεταβολιτών των οιστρογόνων) ακόμη και σε χαμηλές δόσεις (1 mg), παρά την αποτελεσματικότητα συγκρίσιμη με τον χειρουργικό ευνουχισμό.

Επί του παρόντος, το ενδιαφέρον για τη θεραπεία με οιστρογόνα βασίζεται σε τρεις θέσεις.

• Σε σύγκριση με τους αγωνιστές των υποδοχέων LHRH, τα οιστρογόνα είναι λιγότερο ακριβά και δεν προκαλούν επικίνδυνες παρενέργειες (οστεοπόρωση, γνωστική εξασθένηση).
• Τα οιστρογόνα είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικά σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη ανθεκτικό στα ανδρογόνα.
• Έχουν πλέον ανακαλυφθεί νέοι υποδοχείς οιστρογόνων βήτα κατηγορίας, οι οποίοι πιθανώς σχετίζονται με την ογκογένεση του προστάτη.

Για την πρόληψη της καρδιαγγειακής τοξικότητας των οιστρογόνων, προτείνεται η χρήση της παρεντερικής οδού χορήγησης φαρμάκων (για να αποκλειστεί ο σχηματισμός τοξικών μεταβολιτών λόγω του φαινομένου πρώτης διόδου μέσω του ήπατος), καθώς και καρδιοπροστατευτικών φαρμάκων. Ωστόσο, μελέτες έχουν δείξει ότι η χρήση αντιπηκτικών και αντιαιμοπεταλιακών παραγόντων με βάση την αγγειοπροστατευτική τους δράση δεν μειώνει στην πραγματικότητα τον κίνδυνο θρομβοεμβολικών επιπλοκών.

[ 21 ], [ 22 ]

Αναστολείς απελευθέρωσης ορμονών

Οι αγωνιστές των υποδοχέων της απελευθερωτικής ορμόνης (LHRH) (βουσερελίνη, γοσερελίνη, λευπρορελίνη, τριπτορελίνη) είναι συνθετικά ανάλογα της LHRH. Ο μηχανισμός δράσης τους συνίσταται στην αρχική διέγερση των υποδοχέων LHRH της υπόφυσης και στην έκκριση LH και FSH, οι οποίες αυξάνουν την παραγωγή τεστοστερόνης από τα κύτταρα Leydig. Μετά από 2-4 εβδομάδες, ο μηχανισμός ανάδρασης καταστέλλει τη σύνθεση της LH και της FSH της υπόφυσης, γεγονός που οδηγεί σε μείωση των επιπέδων τεστοστερόνης στο αίμα σε επίπεδα ευνουχισμού. Ωστόσο, η χρήση αγωνιστών των υποδοχέων LHRH δεν επιτυγχάνει αυτό σε περίπου 10% των περιπτώσεων.

Μια μετα-ανάλυση 24 μεγάλων μελετών που περιελάμβαναν περίπου 6.600 ασθενείς διαπίστωσε ότι η επιβίωση σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη που έλαβαν μόνο αγωνιστές υποδοχέα LHRH δεν διέφερε από αυτή σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε αμφοτερόπλευρη ορχεκτομή.

Η αρχική «έξαρση» της συγκέντρωσης LH, και κατά συνέπεια της τεστοστερόνης στο αίμα, ξεκινά 2-3 ημέρες μετά την ένεση αυτών των φαρμάκων και διαρκεί έως και 10-20 ημέρες. Μια τέτοια «έξαρση» μπορεί να οδηγήσει σε απειλητική για τη ζωή επιδείνωση των συμπτωμάτων της νόσου, ειδικά σε ασθενείς με τις εκτεταμένες μορφές της. Μεταξύ αυτών των συμπτωμάτων θα πρέπει να αναφέρονται ο οστικός πόνος, η οξεία κατακράτηση ούρων, η νεφρική ανεπάρκεια λόγω απόφραξης των ουρητήρων, η συμπίεση του νωτιαίου μυελού, οι σοβαρές επιπλοκές από το καρδιαγγειακό σύστημα λόγω της τάσης για υπερπηξία. Υπάρχουν διαφορές μεταξύ των φαινομένων της «κλινικής έξαρσης» και της «βιοχημικής έξαρσης» (αυξημένα επίπεδα PSA). Ασθενείς με μεγάλο όγκο βλάβης του οστικού ιστού, η οποία είναι συμπτωματική (περίπου 4-10% των ασθενών με νόσο σταδίου Μ1), είναι πιο ευάλωτοι στο φαινόμενο της «κλινικής έξαρσης».

Όταν χρησιμοποιούνται αγωνιστές υποδοχέα LHRH, είναι απαραίτητο να συνταγογραφούνται ταυτόχρονα αντιανδρογόνα φάρμακα, τα οποία αποτρέπουν τις περιγραφόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες των αυξημένων επιπέδων τεστοστερόνης. Τα αντιανδρογόνα χρησιμοποιούνται για 21-28 ημέρες.

Για ασθενείς με υψηλό κίνδυνο συμπίεσης του νωτιαίου μυελού, είναι απαραίτητη η χρήση παραγόντων που οδηγούν σε ταχεία μείωση των επιπέδων τεστοστερόνης στο αίμα (χειρουργικός ευνουχισμός, ανταγωνιστές LHRH).

Ανταγωνιστές υποδοχέων ορμόνης απελευθέρωσης

Η χορήγηση ανταγωνιστών των υποδοχέων LHRH (σετρορελίξη) έχει ως αποτέλεσμα την ταχεία μείωση των επιπέδων τεστοστερόνης λόγω του αποκλεισμού των υποδοχέων LHRH στην υπόφυση: εντός 24 ωρών από τη χορήγηση, η συγκέντρωση της LH μειώνεται στο 84%. Δεδομένου αυτού, δεν υπάρχει ανάγκη χορήγησης αντιανδρογόνων φαρμάκων λόγω της απουσίας του φαινομένου «φλόγας».

Η αποτελεσματικότητα της μονοθεραπείας με ανταγωνιστές LHRH είναι συγκρίσιμη με αυτή των αγωνιστών LHRH που χορηγούνται σε συνδυασμό με αντιανδρογόνα.

Η πιθανότητα ευρείας χρήσης φαρμάκων σε αυτήν την ομάδα περιπλέκεται από μια σειρά γεγονότων. Οι περισσότεροι ανταγωνιστές των υποδοχέων LHRH είναι ικανοί να προκαλέσουν σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις που προκαλούνται από ισταμίνη, ακόμη και μετά από προηγούμενη επιτυχή χορήγηση. Δεδομένου αυτού, αυτά τα φάρμακα συνταγογραφούνται σε ασθενείς που έχουν αρνηθεί τον χειρουργικό ευνουχισμό, για τους οποίους άλλες φαρμακευτικές επιλογές για ορμονική θεραπεία είναι αδύνατες.

Το ιατρικό προσωπικό παρακολουθεί τον ασθενή για 30 λεπτά μετά τη χορήγηση του φαρμάκου λόγω του υψηλού κινδύνου αλλεργικών αντιδράσεων.

Αναστολείς σύνθεσης ανδρογόνων

Η κετοκοναζόλη είναι ένα από του στόματος αντιμυκητιασικό φάρμακο που αναστέλλει τη σύνθεση ανδρογόνων από τα επινεφρίδια και τεστοστερόνης από τα κύτταρα Leydig. Η επίδραση μετά τη χορήγηση του φαρμάκου εμφανίζεται πολύ γρήγορα, μερικές φορές εντός 4 ωρών από τη χορήγηση: η επίδραση της κετοκοναζόλης είναι επίσης ταχέως αναστρέψιμη, επομένως είναι απαραίτητο ένα σταθερό δοσολογικό σχήμα (400 mg κάθε 8 ώρες) για τη διατήρηση της τεστοστερόνης σε χαμηλό επίπεδο.

Η κετοκοναζόλη είναι ένα αρκετά καλά ανεκτό και αποτελεσματικό φάρμακο· συνταγογραφείται σε ασθενείς για τους οποίους η ορμονική θεραπεία πρώτης γραμμής έχει αποδειχθεί αναποτελεσματική.

Παρά την ταχέως αναπτυσσόμενη δράση, η μακροχρόνια θεραπεία με κετοκοναζόλη σε ασθενείς χωρίς ταυτόχρονη ορμονική τροποποίηση (χειρουργική επέμβαση, φαρμακευτικός ευνουχισμός) οδηγεί σε σταδιακή αύξηση των επιπέδων τεστοστερόνης στο αίμα σε φυσιολογικές τιμές εντός 5 μηνών.

Προς το παρόν, η χρήση της κετοκοναζόλης περιορίζεται σε μια ομάδα ασθενών με καρκίνο του προστάτη ανθεκτικό στα ανδρογόνα.
Οι παρενέργειες της θεραπείας με κετοκοναζόλη περιλαμβάνουν γυναικομαστία, λήθαργο, γενική αδυναμία, ηπατική δυσλειτουργία, οπτική βλάβη και ναυτία.
Δεδομένης της καταστολής της λειτουργίας των επινεφριδίων, η κετοκοναζόλη συνήθως συνταγογραφείται σε συνδυασμό με υδροκορτιζόνη (20 mg 2 φορές την ημέρα).

Αντιανδρογονική θεραπεία

Τα αντιανδρογόνα μπλοκάρουν τους ενδοκυτταρικούς υποδοχείς με μεγαλύτερη συγγένεια από την τεστοστερόνη, προκαλώντας έτσι απόπτωση των κυττάρων του προστάτη.

Τα από του στόματος χορηγούμενα αντιανδρογόνα εμπίπτουν σε δύο κύριες ομάδες:

• αντιανδρογόνα με στεροειδή δομή (κυπροτερόνη, μεδροξυπρογεστερόνη).
• μη στεροειδή αντιανδρογόνα (φλουταμίδη, βικαλουταμίδη, νιλουταμίδη).

Τα στεροειδή αντιανδρογόνα έχουν επίσης κατασταλτική δράση στην υπόφυση, λόγω της οποίας μειώνεται το επίπεδο τεστοστερόνης, ενώ με τη χρήση μη στεροειδών φαρμάκων το επίπεδο τεστοστερόνης παραμένει φυσιολογικό ή ελαφρώς αυξημένο.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Στεροειδή αντιανδρογόνα

Η κυπροτερόνη είναι ένα από τα πρώτα και πιο γνωστά φάρμακα στην ομάδα των αντιανδρογόνων με άμεση ανασταλτική δράση στους υποδοχείς ανδρογόνων, μειώνοντας επίσης τη συγκέντρωση τεστοστερόνης στο αίμα λόγω κεντρικής καταστολής (προγεστερονικές ιδιότητες). Η κυπροτερόνη λαμβάνεται από το στόμα, η συνιστώμενη δόση είναι 100 mg 2-3 φορές την ημέρα.

Στη μονοθεραπεία, η αποτελεσματικότητα της κυπροτερόνης είναι συγκρίσιμη με τη φλουταμίδη.

Οι παρενέργειες της κυπροτερόνης προκαλούνται από υπογοναδισμό (μειωμένη λίμπιντο, ανικανότητα, αυξημένη κόπωση), έως και 10% των ασθενών μπορεί να εμφανίσουν σοβαρές επιπλοκές από το καρδιαγγειακό σύστημα, γεγονός που περιορίζει τη χρήση αυτού του φαρμάκου. Η γυναικομαστία είναι μια παρενέργεια σε λιγότερο από 20% των ανδρών που λαμβάνουν κυπροτερόνη. Η βιβλιογραφία αναφέρει σπάνιες παρατηρήσεις κεραυνοβόλου ηπατοτοξικότητας.

Μη στεροειδή αντιανδρογόνα («καθαρά» αντιανδρογόνα)

Ο αποκλεισμός των υποδοχέων ανδρογόνων με αντιανδρογόνα αυξάνει τη συγκέντρωση της LH και της τεστοστερόνης κατά περίπου 1,5 φορές λόγω του μηχανισμού θετικής ανάδρασης με τον υποθάλαμο. Η απουσία μείωσης των επιπέδων τεστοστερόνης επιτρέπει την αποφυγή μιας σειράς παρενεργειών που προκαλούνται από τον υπογοναδισμό: απώλεια λίμπιντο, κακή υγεία, οστεοπόρωση.

Παρά το γεγονός ότι δεν πραγματοποιήθηκε άμεση σύγκριση των τριών φαρμάκων που χρησιμοποιήθηκαν (βικαλουταμίδη, φλουταμίδη, νιλουταμίδη) σε μονοθεραπεία, είναι πρακτικά τα ίδια ως προς τη σοβαρότητα των φαρμακολογικών παρενεργειών: γυναικομαστία, μαστοδυνία, εξάψεις. Ωστόσο, η βκαλουταμίλη είναι κάπως ασφαλέστερη σε σύγκριση με τη νιλουταμίδη και τη φλουταμίδη.

Η γυναικομαστία, η μαστοδυνία, οι εξάψεις προκαλούνται από την περιφερική αρωματοποίηση της περίσσειας τεστοστερόνης σε οιστραδιόλη.
Η γαστρεντερική τοξικότητα (κυρίως διάρροια) είναι πιο συχνή σε ασθενείς που λαμβάνουν φλουταμίλη. Όλα τα αντιανδρογόνα είναι ηπατοτοξικά σε ποικίλους βαθμούς (από ήπιες έως κεραυνοβόλες μορφές) και ως εκ τούτου είναι απαραίτητη η περιοδική παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας.

Παρά το γεγονός ότι ο μηχανισμός δράσης των «καθαρών» αντιανδρογόνων δεν συνεπάγεται μείωση των επιπέδων τεστοστερόνης, η μακροχρόνια διατήρηση της στυτικής λειτουργίας είναι δυνατή μόνο σε κάθε πέμπτο ασθενή.

Νιλουταμίδη: Δεν υπάρχουν επί του παρόντος μελέτες σχετικά με τη χρήση αυτού του φαρμάκου ως μονοθεραπεία για τον καρκίνο του προστάτη σε σύγκριση με άλλα αντιανδρογόνα ή τον ευνουχισμό.

Πρόσφατες μελέτες σχετικά με τη χρήση της νιλουταμίδης ως φαρμάκου δεύτερης γραμμής για τη θεραπεία ασθενών με καρκίνο του προστάτη ανθεκτικό στα ανδρογόνα έχουν δείξει καλή ανταπόκριση στη θεραπεία.

Οι μη φαρμακολογικές παρενέργειες της νιλουταμίδης περιλαμβάνουν οπτική βλάβη (παρατεταμένη προσαρμογή στο σκοτάδι μετά από έντονο φως - περίπου 25% των ασθενών), διάμεση πνευμονία (έως πνευμονική ίνωση) είναι πιθανή στο 1% των ασθενών, ηπατοτοξικότητα, ναυτία και ευαισθητοποίηση στο αλκοόλ.

Ο χρόνος ημιζωής της νιλουταμίδης είναι 56 ώρες. Η αποβολή γίνεται με τη συμμετοχή του συστήματος κυτοχρώματος P450 του ήπατος. Η συνιστώμενη δόση του φαρμάκου είναι 300 mg μία φορά την ημέρα για 1 μήνα, στη συνέχεια δόση συντήρησης 150 mg μία φορά την ημέρα.

Η φλουταμίδη είναι το πρώτο φάρμακο από την οικογένεια των «καθαρών» αντιανδρογόνων. Η φλουταμίδη είναι προφάρμακο. Ο χρόνος ημιζωής του ενεργού μεταβολίτη, 2-υδροξυφλουταμίδης, είναι 5-6 ώρες, γεγονός που απαιτεί δοσολογικό σχήμα 3 φορές την ημέρα (250 mg 3 φορές την ημέρα). Η 2-υδροξυφλουταμίδη απεκκρίνεται από τους νεφρούς. Σε αντίθεση με τα στεροειδή αντιανδρογόνα, δεν υπάρχουν παρενέργειες λόγω κατακράτησης υγρών ή θρομβοεμβολικών επιπλοκών.

Η χρήση φλουταμίδης ως μονοθεραπεία σε σύγκριση με την ορχεκτομή και τον μέγιστο αποκλεισμό ανδρογόνων δεν επηρεάζει την επιβίωση σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του προστάτη.

Μη φαρμακολογικές παρενέργειες - διάρροια, ηπατοτοξικότητα (σπάνια - κεραυνοβόλες μορφές).

Η βικαλουταμίδη είναι ένα μη στεροειδές αντιανδρογόνο με μεγάλο χρόνο ημιζωής (6 ημέρες). Η βικαλουταμίδη συνταγογραφείται μία φορά την ημέρα και χαρακτηρίζεται από υψηλή συμμόρφωση.

Η βικαλουταμίδη έχει την υψηλότερη δραστικότητα και το καλύτερο προφίλ ασφάλειας μεταξύ των «καθαρών» αντιανδρογόνων. Η φαρμακοκινητική του φαρμάκου δεν επηρεάζεται από την ηλικία, την ήπια έως μέτρια νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια.

Στους περισσότερους ασθενείς, το επίπεδο τεστοστερόνης στο αίμα παραμένει αμετάβλητο. Η χρήση βικαλουταμίδης σε δόση 150 mg σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένες και μεταστατικές μορφές της νόσου είναι συγκρίσιμη σε αποτελεσματικότητα με τον χειρουργικό ή ιατρικό ευνουχισμό. Ταυτόχρονα, έχει πολύ καλύτερη ανοχή όσον αφορά τη σεξουαλική και σωματική δραστηριότητα. Ωστόσο, η συχνότητα εμφάνισης γυναικομαστίας (66,2%) και μαστοδυνίας (72,8%) σε αυτήν την ομάδα ασθενών είναι υψηλή.

Η βικαλουταμίδη δεν συνιστάται για ασθενείς με περιορισμένη νόσο επειδή σχετίζεται με μειωμένο προσδόκιμο ζωής.

Μετά τη χορήγηση φαρμάκων που προκαλούν στέρηση ανδρογόνων, το αποτέλεσμα είναι λίγο πολύ εμφανές στους περισσότερους ασθενείς. Δεδομένου ότι ο στόχος της ορμονικής θεραπείας είναι τα ευαίσθητα στα ανδρογόνα κύτταρα του προστάτη, ένα ατελές ή διαγραμμένο αποτέλεσμα υποδηλώνει την παρουσία ενός πληθυσμού ανθεκτικών στα ανδρογόνα κυττάρων. Το PSA ως βιολογικός δείκτης έχει μια ορισμένη προγνωστική ικανότητα σχετικά με την ανταπόκριση στην ορμονική θεραπεία. Για παράδειγμα, σε ασθενείς με δυναμική μείωσης του PSA άνω του 80% μετά από 1 μήνα ορμονοθεραπείας, το προσδόκιμο ζωής είναι σημαντικά μεγαλύτερο. Δείκτες όπως το ναδίρ του PSA και τα επίπεδα τεστοστερόνης πριν από τη θεραπεία έχουν επίσης προγνωστική ικανότητα.

Η πιθανότητα μετάβασης σε καρκίνο του προστάτη ανθεκτικό στα ανδρογόνα εντός 24 μηνών είναι 15 φορές υψηλότερη σε ασθενείς των οποίων το επίπεδο PSA δεν έχει φτάσει σε μη ανιχνεύσιμες τιμές στο αίμα κατά τη διάρκεια της ορμονικής θεραπείας. Η αύξηση του αθροίσματος Gleason κατά 1 μονάδα αυξάνει την πιθανότητα εμφάνισης καρκίνου του προστάτη ανθεκτικό στα ανδρογόνα κατά 70%.

Κατά τον υπολογισμό της πιθανότητας εξέλιξης της νόσου, είναι απαραίτητο να λαμβάνεται υπόψη η δυναμική της αύξησης του επιπέδου PSA πριν από την έναρξη της θεραπείας και η μείωση του επιπέδου κατά τη διάρκεια της ορμονικής θεραπείας. Η ταχεία αύξηση του επιπέδου PSA πριν από την έναρξη της θεραπείας και η αργή μείωσή του αποτελούν προγνωστικά δυσμενείς παράγοντες σε σχέση με το προσδόκιμο ζωής των ασθενών.

Σχεδόν όλοι οι ασθενείς χωρίς εξαίρεση που κλινικά δεν ανταποκρίνονται πλέον στην ορμονική θεραπεία (μετάβαση σε καρκίνο του προστάτη ανθεκτικό στα ανδρογόνα) πρέπει να βρίσκονται σε κατάσταση αποκλεισμού ανδρογόνων, καθώς παραμένοντας ανθεκτικοί στην απουσία ανδρογόνων, τα κύτταρα του προστάτη είναι ευαίσθητα σε αυτά. Σύμφωνα με ορισμένους συγγραφείς, προγνωστικοί παράγοντες του προσδόκιμου ζωής σε αυτή την ομάδα ασθενών είναι η γενική σωματική κατάσταση, η δραστικότητα της LDH και της αλκαλικής φωσφατάσης στον ορό του αίματος, το επίπεδο αιμοσφαιρίνης και η σοβαρότητα της απόκρισης στη θεραπεία δεύτερης γραμμής. Επίσης, προγνωστικοί παράγοντες είναι η μείωση κατά 50% του επιπέδου PSA κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας, η παρουσία ή απουσία ασθενειών των εσωτερικών οργάνων, το αρχικό επίπεδο PSA.

Συνδυασμένη ορμονική θεραπεία

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Ελάχιστος αποκλεισμός ανδρογόνων (περιφερικός αποκλεισμός ανδρογόνων)

Περιλαμβάνει την ταυτόχρονη χρήση ενός αναστολέα της 5-α-αναγωγάσης και ενός μη στεροειδούς αντιανδρογόνου φαρμάκου. Τα πλεονεκτήματα αυτού του θεραπευτικού σχήματος είναι η διατήρηση της ποιότητας ζωής και της σεξουαλικής λειτουργίας σε αποδεκτό επίπεδο.

Μέχρι να ληφθούν τα τελικά αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών, η χρήση αυτού του θεραπευτικού σχήματος δεν συνιστάται.

Μέγιστος αποκλεισμός ανδρογόνων

Λαμβάνοντας υπόψη ότι μετά από χειρουργικό ή ιατρικό ευνουχισμό διατηρείται στο αίμα ένα ορισμένο χαμηλό επίπεδο ανδρογόνων που εκκρίνονται από τα επινεφρίδια, η έννοια του μέγιστου αποκλεισμού ανδρογόνων (ένας συνδυασμός ευνουχισμού και αντιανδρογόνων) είναι ενδιαφέρουσα.

Ωστόσο, το κλινικό όφελος ενός τέτοιου θεραπευτικού σχήματος είναι αμφισβητήσιμο στην καθημερινή κλινική πράξη.

Συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις πρόσφατα ολοκληρωμένων μελετών μεγάλης κλίμακας έχουν δείξει ότι η 5ετής επιβίωση των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με μέγιστο ανδρογονικό αποκλεισμό είναι λιγότερο από 5% υψηλότερη από αυτή των ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία (ευνουχισμό).

Η χρήση μέγιστου ανδρογονικού αποκλεισμού σε ασθενείς με προχωρημένες μορφές καρκίνου του προστάτη σχετίζεται με υψηλή συχνότητα και σοβαρότητα παρενεργειών, καθώς και με σημαντική αύξηση του κόστους θεραπείας.

Συνεχής ή διαλείπουσα ορμονική θεραπεία

Μετά από κάποιο χρονικό διάστημα από την έναρξη της θεραπείας στέρησης ανδρογόνων, τα καρκινικά κύτταρα του προστάτη καθίστανται ανθεκτικά στα ανδρογόνα: η απουσία ανδρογόνων δεν πυροδοτεί πλέον την απόπτωση για ορισμένες κυτταρικές σειρές.

Η έννοια της διαλείπουσας ορμονοθεραπείας βασίζεται στην υπόθεση ότι όταν διακοπεί η ορμονοθεραπεία, εμφανίζεται περαιτέρω ανάπτυξη όγκου λόγω διαφοροποίησης της ευαίσθητης στα ανδρογόνα κυτταρικής σειράς. Έτσι, επιτρέποντας την επανειλημμένη χρήση του φαινομένου της στέρησης ανδρογόνων. Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο η μετάβαση του καρκίνου του προστάτη σε ανδρογονοανθεκτικό καρκίνο μπορεί να καθυστερήσει χρονικά.

Επιπλέον, η διαλείπουσα ορμονική θεραπεία μπορεί να βελτιώσει την ποιότητα ζωής των ασθενών μεταξύ των κύκλων θεραπείας και να μειώσει το κόστος θεραπείας.

Η ισοδυναμία των διαλείπουσων και συνεχών προσεγγίσεων στη θεραπεία ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του προστάτη, καθώς και στην υποτροπή μετά από ριζική θεραπεία, έχει επιβεβαιωθεί από μια σειρά κλινικών μελετών.

Σε μία μελέτη, το ναδίρ του PSA που επιτεύχθηκε μετά από 9 μήνες εισαγωγικής ορμονικής θεραπείας χρησίμευσε ως ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για την επιβίωση των ασθενών. Μια μείωση των επιπέδων PSA μετά τον εισαγωγικό κύκλο θεραπείας μικρότερη από 0,2 ng/mL, μικρότερη από 4 ng/mL ή μεγαλύτερη από 4 ng/mL αντιστοιχούσε σε διάμεση επιβίωση 75 μηνών, 44 μηνών και 13 μηνών, αντίστοιχα, σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του προστάτη.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Άμεση ή καθυστερημένη ορμονική θεραπεία

Δεν υπάρχει προς το παρόν σαφής άποψη σχετικά με τον χρόνο έναρξης της ορμονικής θεραπείας. Προηγούμενα προτεινόμενα σχήματα υποδεικνύουν την πιθανότητα έναρξης της θεραπείας τόσο αμέσως μετά την αποτυχία της ριζικής θεραπείας όσο και μετά την εμφάνιση κλινικών σημείων μετάστασης.

Αυτή η κατάσταση σχετίζεται με την έλλειψη δυνατότητας παρέκτασης των αποτελεσμάτων των κλινικών μελετών λόγω των περιορισμών τους στην καθημερινή πρακτική.

Η πορεία του καρκίνου του προστάτη και η χρήση ορμονικής θεραπείας χαρακτηρίζονται από μια σειρά γεγονότων.

Καταρχάς, ακόμη και σε άνδρες που έχουν ορμονική ισορροπία, ο καρκίνος του προστάτη εξελίσσεται για μεγάλο χρονικό διάστημα. Μελέτες δείχνουν ότι μετά από μια υποτροπή του καρκίνου του προστάτη, χρειάζονται 8 χρόνια για να εμφανιστεί μετάσταση. Άλλα 5 χρόνια από τη στιγμή της μετάστασης μέχρι τον θάνατο του ασθενούς.

Δεύτερον, στο 20% των ανδρών που υποβάλλονται σε ορμονική θεραπεία για καρκίνο του προστάτη, η αιτία θανάτου δεν θα σχετίζεται με αυτήν την ασθένεια, ενώ στους υπόλοιπους, η αιτία θανάτου είναι η μετάβαση του καρκίνου σε ορμονοανθεκτική μορφή. Μία από τις προοπτικές τυχαιοποιημένες μελέτες δείχνει ότι 10 χρόνια μετά την έναρξη της ορμονικής θεραπείας, μόνο το 7% της ομάδας των ασθενών παρέμεινε ζωντανό. Το μέσο προσδόκιμο ζωής μετά την έναρξη της ορμονικής θεραπείας είναι 4,4 χρόνια, μετά από 8 χρόνια, περίπου το 4,5% των ασθενών παραμένει ζωντανό.

Τρίτον, η ορμονική θεραπεία δεν είναι ακίνδυνη. Ανεξάρτητα από τις παρενέργειες της θεραπείας, οι άνδρες που λαμβάνουν ορμονική θεραπεία για καρκίνο του προστάτη γερνούν πολύ πιο γρήγορα, γεγονός που οδηγεί σε πρόωρο θάνατο από αιτίες που σχετίζονται με την ηλικία.

Συνεπώς, απαιτείται μια ορθολογική προσέγγιση όσον αφορά τον χρόνο έναρξης της ορμονικής θεραπείας σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη.

Υπάρχει επί του παρόντος μια πολύ σαφής θέση σχετικά με την ορμονική θεραπεία σε ασθενείς με εντοπισμένο καρκίνο του προστάτη. Το προσδόκιμο ζωής αυτής της ομάδας ασθενών που λαμβάνουν ορμονική θεραπεία είναι σημαντικά χαμηλότερο από αυτό που εφαρμόζεται σε μια στρατηγική καθυστερημένης θεραπείας. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι ο διορισμός ορμονικής θεραπείας οδηγεί σε ταχεία γήρανση των ασθενών των οποίων ο κίνδυνος θανάτου από καρκίνο του προστάτη είναι ήδη χαμηλός.

Σε μια τέτοια περίπτωση, ο διορισμός ορμονικής θεραπείας θα πρέπει να συζητηθεί λεπτομερώς με τον ασθενή.

Καρκίνος του προστάτη με μεταστάσεις σε περιφερειακούς λεμφαδένες

Τα αποτελέσματα της άμεσης και καθυστερημένης θεραπείας με ορμονικά φάρμακα σε ασθενείς με νόσο σταδίου pN1-3 (ιστολογική εξέταση μετά από RP) αξιολογήθηκαν από μια ομάδα ερευνητών της Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) και του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Έρευνας και Θεραπείας του Καρκίνου της Κύστης.

Η πρώτη μελέτη έδειξε ότι μετά από 7,1 έτη παρακολούθησης, η θνησιμότητα ήταν υψηλότερη στην ομάδα αναβολής της θεραπείας σε σχέση με την ομάδα άμεσης ορμονοθεραπείας. Μια μεταγενέστερη ενημέρωση αυτής της μελέτης έδειξε ότι η διάμεση επιβίωση ήταν 13,9 έτη στην ομάδα άμεσης θεραπείας έναντι 11,3 ετών στην ομάδα αναβολής της θεραπείας. Παρά το υψηλό ποσοστό θνησιμότητας από καρκίνο του προστάτη εκτός του καρκίνου (55% έναντι 11% στην ομάδα αναβολής της θεραπείας), η άμεση ορμονοθεραπεία είχε σαφές κλινικό πλεονέκτημα.

Ωστόσο, η σαφής ερμηνεία και η αντικειμενικότητα των αποτελεσμάτων αυτής της μελέτης περιορίζονται λόγω της μικρής ομάδας ασθενών που μελετήθηκαν (100 άνδρες), της έλλειψης υπολογισμού της συσχέτισης μεταξύ του προσδόκιμου ζωής και του βαθμού διαφοροποίησης των καρκινικών κυττάρων, καθώς και της απουσίας ομάδας ασθενών που έλαβαν μόνο ορμονική θεραπεία.

Μια μελέτη της ομάδας του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Έρευνας και Θεραπείας του Καρκίνου της Κύστης (302 ασθενείς με νόσο σταδίου pN1-3.M0 χωρίς πρωτογενή θεραπεία της πρωτοπαθούς βλάβης) έδειξε ότι ο μέσος χρόνος επιβίωσης των ασθενών που έλαβαν ορμονική θεραπεία αμέσως μετά τη διάγνωση ήταν 7,8 έτη σε σύγκριση με 6,2 έτη στην ομάδα των ασθενών με καθυστερημένη θεραπεία.

Τοπικά προχωρημένος και ασυμπτωματικός μεταστατικός καρκίνος του προστάτη

Μία από τις μελέτες της Ομάδας Ερευνητών της Ομάδας Εργασίας για τον Καρκίνο του Προστάτη του Συμβουλίου Ιατρικής Έρευνας (934 ασθενείς), η οποία ξεκίνησε το 1997 (τα αποτελέσματα αξιολογήθηκαν το 2004), έδειξε ότι για τους ασθενείς αυτής της ομάδας, η άμεση χορήγηση ορμονικής θεραπείας έχει θετική επίδραση τόσο στον χρόνο επιβίωσης που σχετίζεται με τον καρκίνο όσο και στη σοβαρότητα των συμπτωμάτων που σχετίζονται με τον καρκίνο του προστάτη. Ωστόσο, στο πλαίσιο της μακροχρόνιας παρατήρησης των ασθενών, ο συνολικός χρόνος επιβίωσης δεν άλλαξε σημαντικά ανάλογα με τον χρόνο έναρξης της ορμονικής θεραπείας.

Συμπεράσματα

• Η ορμονική θεραπεία δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε άνδρες με εντοπισμένο καρκίνο του προστάτη, επειδή δεν βελτιώνει τη συνολική επιβίωση και μόνο επιδεινώνει τη θνησιμότητα από άλλες αιτίες.
• Για ασθενείς με τοπικά προχωρημένο, ασυμπτωματικό μεταστατικό και συμπτωματικό αλλά μη σταδιοποιημένο καρκίνο του προστάτη, η χρήση άμεσης ορμονικής θεραπείας οδηγεί σε σημαντική αύξηση της επιβίωσης ειδικά για τον καρκίνο χωρίς να επηρεάζει τη συνολική επιβίωση.
• Σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη σταδίου N+ μετά από RP, ο μέσος χρόνος επιβίωσης είναι σημαντικά μεγαλύτερος με άμεση ορμονική θεραπεία. για ασθενείς χωρίς πρωτογενή θεραπεία, η αύξηση του χρόνου επιβίωσης δεν είναι σημαντική.

Παρακολούθηση ασθενών με καρκίνο του προστάτη που λαμβάνουν ορμονική θεραπεία

• Οι ασθενείς εξετάζονται 3 και 6 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας. Το ελάχιστο εύρος της εξέτασης είναι ο προσδιορισμός του επιπέδου του PSA, η δακτυλική εξέταση και η διεξοδική αξιολόγηση των συμπτωμάτων με στόχο τη συλλογή στοιχείων για την αποτελεσματικότητα της θεραπείας και τις παρενέργειές της.
• Ο ασθενής παρακολουθείται σε ατομική βάση, λαμβάνοντας υπόψη τα συμπτώματα, τους προγνωστικούς παράγοντες και την προβλεπόμενη θεραπεία.
• Οι ασθενείς με νόσο σταδίου Μ0 που έχουν ανταποκριθεί καλά στη θεραπεία εξετάζονται (αξιολόγηση συμπτωμάτων, δακτυλική εξέταση, προσδιορισμός PSA) κάθε 6 μήνες.
• Οι ασθενείς με νόσο σταδίου Μ1 που έχουν ανταποκριθεί καλά στη θεραπεία αξιολογούνται (αξιολόγηση συμπτωμάτων, δακτυλική εξέταση, προσδιορισμός PSA, γενική εξέταση αίματος, κρεατινίνη, αλκαλική φωσφατάση) κάθε 3-6 μήνες.
• Σε περιπτώσεις όπου υπάρχουν ενδείξεις εξέλιξης της νόσου ή κακής ανταπόκρισης στη θεραπεία, είναι απαραίτητη μια εξατομικευμένη προσέγγιση στην παρακολούθηση.
• Δεν συνιστάται η τακτική χρήση μεθόδων ενόργανης εξέτασης (υπερήχων, μαγνητικής τομογραφίας, αξονικής τομογραφίας, οστεοσκιντιογραφίας) σε σταθερή κατάσταση ασθενούς.

Επιπλοκές της ορμονικής θεραπείας για τον καρκίνο του προστάτη

Οι παρενέργειες της ορμονικής θεραπείας σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη είναι γνωστές εδώ και πολύ καιρό (Πίνακας 33-19). Ορισμένες από αυτές επηρεάζουν αρνητικά την ποιότητα ζωής των ασθενών, ιδίως των νέων, ενώ άλλες μπορούν να αυξήσουν σημαντικά τον κίνδυνο προβλημάτων υγείας που σχετίζονται με αλλαγές που σχετίζονται με την ηλικία.

Παρενέργειες της ορμονικής θεραπείας

Ευνουχισμός
Παρενέργειες	Θεραπεία/πρόληψη
Μειωμένη λίμπιντο	Οχι
Ανικανότητα	Αναστολείς φωσφοδιεστεράσης-5, ενδοσηραγγώδεις ενέσεις, τοπική θεραπεία αρνητικής πίεσης
Εξάψεις (55-80% των ασθενών)	Κυπροτερόνη, κλονιδίνη, βενλαφαξίνη
Γυναικομαστία, μαστοδυνία (μέγιστος αποκλεισμός ανδρογόνων 50%, ευνουχισμός 10-20%)	Προφυλακτική ακτινοθεραπεία, μαστεκτομή, ταμοξιφαίνη, αναστολείς αρωματάσης
Αύξηση βάρους	Φυσική άσκηση
Μυϊκή αδυναμία	Φυσική άσκηση
Αναιμία (σοβαρή στο 13% των ασθενών με μέγιστο αποκλεισμό ανδρογόνων)	Παρασκευάσματα ερυθροποιητίνης
Οστεοπενία	Άσκηση, συμπληρώματα ασβεστίου και βιταμίνης D, διφωσφονικό
Γνωστικές διαταραχές	Οχι
Καρδιαγγειακή παθολογία (έμφραγμα του μυοκαρδίου, καρδιακή ανεπάρκεια, εγκεφαλικό επεισόδιο, εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, πνευμονική εμβολή)	Παρεντερική χορήγηση, αντιπηκτικά
Αντιανδρογόνα
Στεροειδή
Φαρμακολογικές παρενέργειες: μειωμένη λίμπιντο, ανικανότητα, σπάνια γυναικομαστία
Μη φαρμακολογικό
Μη στεροειδή
Φαρμακολογικές παρενέργειες: μαστοδυνία (40-72%), εξάψεις (9-13%), γυναικομαστία (49-66%)	Προφυλακτική ακτινοθεραπεία, μαστεκτομή, ταμοξιφαίνη, αναστολείς αρωματάσης
Μη φαρμακολογικό

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Οστεοπόρωση

Ο κίνδυνος καταγμάτων οστών στην ομάδα ασθενών που λαμβάνουν ορμονική θεραπεία για καρκίνο του προστάτη είναι σημαντικά υψηλότερος από ό,τι στον γενικό πληθυσμό. Η ορμονική θεραπεία για 5 χρόνια αυξάνει τον κίνδυνο καταγμάτων κατά 1,5 φορές και για 15 χρόνια, περισσότερο από 2 φορές.

Η διάγνωση της οστεοπόρωσης περιλαμβάνει τη διενέργεια ακτινογραφικής απορρόφησης για τον προσδιορισμό της οστικής πυκνότητας του μηριαίου οστού, η οποία πραγματοποιείται σε όλους τους άνδρες που έχουν προγραμματιστεί για ορμονική θεραπεία.

Η τακτική άσκηση, η διακοπή του καπνίσματος και η λήψη συμπληρωμάτων ασβεστίου και βιταμίνης D μπορούν να βοηθήσουν στην αύξηση της πυκνότητας μετάλλων. Τα διφωσφονικά (κατά προτίμηση το ζολεδρονικό οξύ) θα πρέπει να συνταγογραφούνται σε όλους τους άνδρες με επιβεβαιωμένη οστεοπόρωση για την πρόληψη της οστεοπόρωσης.

Εξάψεις

Οι εξάψεις είναι μια υποκειμενική αίσθηση θερμότητας στο άνω μέρος του σώματος και στο κεφάλι, που αντικειμενικά συνοδεύεται από αυξημένη εφίδρωση.

Πιθανώς, η αιτία αυτής της επιπλοκής είναι η αύξηση του τόνου των αδρενεργικών κέντρων στον υποθάλαμο, οι παθολογικές αποκλίσεις στη συγκέντρωση των βήτα-ενδορφινών και η επίδραση των πεπτιδίων που σχετίζονται με το γονίδιο της καλσιτονίνης στα θερμορυθμιστικά κέντρα του υποθαλάμου.

Η θεραπεία των εξάψεων θα πρέπει να εφαρμόζεται μόνο σε ασθενείς που έχουν δυσανεξία σε αυτή την παρενέργεια της ορμονικής θεραπείας.

Η κυπροτερόνη (αρχική δόση 50 mg/ημέρα, στη συνέχεια τιτλοποιημένη στα 300 mg/ημέρα) μειώνει σημαντικά τη συχνότητα των εξάψεων λόγω της προγεστερονικής της δράσης.

Η χρήση οιστρογόνων (ελάχιστη δόση διαιθυλοστιλβεστρόλης ή διαδερμική οιστραδιόλη) είναι η πιο αποτελεσματική (περισσότερο από 90% αποτελεσματικότητα). Ωστόσο, η σοβαρή μαστοδυνία και οι θρομβοεμβολικές επιπλοκές λόγω της χορήγησης οιστρογόνων συνήθως περιορίζουν τη χρήση τους.

Τα αντικαταθλιπτικά (ειδικά οι επιλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης, η βενλαφαξίνη) μειώνουν τη συχνότητα των εξάψεων κατά 50%.

Σεξουαλική λειτουργία

Περίπου το 20% των ασθενών που λαμβάνουν ορμονική θεραπεία διατηρούν κάποιο βαθμό σεξουαλικής λειτουργίας. Η λίμπιντο επηρεάζεται αρνητικά περισσότερο. Μόνο περίπου το 5% των ασθενών διατηρούν υψηλό επίπεδο σεξουαλικού ενδιαφέροντος.

Σε μια συγκεκριμένη ομάδα ασθενών, οι από του στόματος αναστολείς φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 και οι ενδοκοιλιακές ενέσεις αλπροσταδίλης είναι αποτελεσματικοί.

Γυναικομαστία

Η γυναικομαστία προκαλείται από την περίσσεια οιστρογόνων στον οργανισμό (θεραπεία με οιστρογόνα, περιφερικός μετασχηματισμός ανδρογόνων σε οιστρογόνα κατά τη διάρκεια θεραπείας με αντιανδρογόνα φάρμακα). Έως και 66% των ασθενών που λαμβάνουν βικαλουταμίδη σε δόση 150 mg ανιχνεύουν γυναικομαστία, εκ των οποίων έως και 72% αναφέρουν πόνο στους μαστικούς αδένες.

Για την πρόληψη ή την εξάλειψη της επώδυνης γυναικομαστίας, διερευνήθηκε η δυνατότητα χρήσης ακτινοθεραπείας (10 Gy), η οποία είναι αναποτελεσματική εάν η γυναικομαστία έχει ήδη εκδηλωθεί. Η λιποαναρρόφηση και η μαστεκτομή χρησιμοποιούνται επίσης για τη θεραπεία αυτής της επιπλοκής. Η ταμοξιφαίνη χρησιμοποιείται για τη μείωση της σοβαρότητας της μαστοδυνίας.

Αναιμία

Η νορμοχρωμική, νορμοκυτταρική αναιμία διαπιστώνεται στο 90% των ασθενών που λαμβάνουν ορμονική θεραπεία για καρκίνο του προστάτη. Κατά κανόνα, παρατηρείται μείωση της περιεκτικότητας σε αιμοσφαιρίνη κατά περίπου 10%. Η συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης μειώνεται μετά από 1 μήνα στους περισσότερους άνδρες (87%) και επιστρέφει στις αρχικές τιμές μετά από 24 μήνες λόγω αντισταθμιστικών μηχανισμών.

Για τη θεραπεία της αναιμίας, ανεξάρτητα από την αιτιολογία, χρησιμοποιούνται σκευάσματα ανασυνδυασμένης ερυθροποιητίνης. Η αναιμία είναι αναστρέψιμη μετά τη διακοπή της ορμονοθεραπείας εντός ενός έτους.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]