Κυκλοσπορίνη

Κυκλοσπορίνη - ένα ουδέτερο, λιπόφιλα, κυκλικά endecapeptide απομονώθηκε για πρώτη φορά το 1970 από δύο στελέχη του inflatum μύκητα Tolypocladium και Cylindrocarpon lucidum στην ανάπτυξη νέων αντιμυκητιακών φαρμάκων.

[1], [2], [3], [4]

Ενδείξεις Κυκλοσπορίνη

Συνιστάται για χρήση με αναποτελεσματικότητα άλλων ΒΡΑ.

Μειονεκτήματα του φαρμάκου:

• υψηλή συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών.
• την ανάγκη για συχνή εργαστηριακή παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
• υψηλή συχνότητα ανεπιθύμητων αλληλεπιδράσεων φαρμάκων.

[5]

Φαρμακοδυναμική

Η κυκλοσπορίνη, λόγω των λιπόφιλων ιδιοτήτων της, είναι ικανή διάχυση μέσα στο κυτταρόπλασμα μέσω της μεμβράνης κυττάρου, όπου δεσμεύεται σε ειδική πρωτεΐνη 17kD (πεπτιδυλο-προπυλ tsistransizomerazy), που ονομάζεται «cyclophilins.» Αυτή η οικογένεια ενζύμων (που είναι επίσης γνωστά ως ροταμάσης) παίζει σημαντικό ρόλο στην εφαρμογή της λειτουργικής δραστηριότητας πολλών κυττάρων. Cyclophilins παρουσία όχι μόνο σε λεμφοκύτταρα αλλά επίσης και σε διάφορα κύτταρα, μη-άνοση δραστικότητα, επιτρέπει να εξηγήσει μερικές τοξικές επηρεάζει του φαρμάκου, αλλά δεν υπάρχει συγκεκριμένος λόγος για την επίδραση της σύνθεσης κυκλοσπορίνης κυτοκίνης. Επιπλέον, η κυκλοσπορίνη επηρεάζουν τη λειτουργική δράση αρκετών πυρηνικών πρωτεϊνών (ΝΡ-ΑΤ, ΑΡ-3, ΝΡ-kV) που εμπλέκονται σε μεταγραφική ρύθμιση των γονιδίων των κυτοκινών. Η κυκλοσπορίνη δεσμεύεται με την καταλυτική υπομονάδα της φωσφατάσης σερίνης / θρεονίνης (καλσινευρίνης) η οποία λειτουργεί ως Ca και πολύπλοκες kalmodullinzavisimy.

Τα κύρια κύτταρα στόχοι για την κυκλοσπορίνη - Τ CD4 (βοηθητικών) λεμφοκυττάρων, ενεργοποίηση του οποίου βασίζεται η ανάπτυξη της ανοσοαπόκρισης. Σε αυτήν την υψηλή απόδοση και χαμηλή τοξικότητα της κυκλοσπορίνης καθορίζει την ικανότητά της να μπλοκάρει επιλεκτικά τα πρώιμα στάδια της ενεργοποίησης ασβέστιο-εξαρτώμενη Τ κυττάρου που προκαλείται από TCR-συμπλόκου και με τον τρόπο αυτό να διακόψει την ενεργοποίηση της διαδικασίας μεταγωγής σήματος, χωρίς να επηρεάζει τα μεταγενέστερα στάδια της κυτταρικής διαφοροποίησης. Η κυκλοσπορίνη αναστέλλει επιλεκτικά την έκφραση των γονιδίων (c-myc, SRS), που συμμετέχουν στην ενεργοποίηση και μεταγραφής πρώιμη Τ-λεμφοκυττάρων του mRNA ορισμένων κυτοκινών, συμπεριλαμβανομένων των IL-2. IL-3, IL-4, IF-y. Σημαντικά σημεία της εφαρμογής της κυκλοσπορίνης - μερική παρεμπόδιση της έκφρασης της μεμβράνης υποδοχέων IL-2 σε Τ λεμφοκύτταρα. Όλα αυτά οδηγούν σε βραδύτερη πολλαπλασιασμό των CD4 Τ-λεμφοκυττάρων διαμεσολαβείται παρακρινείς και αυτοκρινείς επιδράσεις αυτών των κυτοκινών. Η αναστολή της σύνθεσης κυτοκίνης από ενεργοποιημένα C04 Τ-λεμφοκύτταρα, με τη σειρά του, οδηγεί σε καταστολή tsitokinzavisimoy πολλαπλασιασμό των κυτταροτοξικών Τ λεμφοκυττάρων και εξασκεί έμμεσα αποτελέσματα επί λειτουργική δραστηριότητα άλλων κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος του ξενιστή για την εφαρμογή λειτουργικής δραστικότητας του: Β-λεμφοκυττάρων, τα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα και άλλες κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο (APC), μαστοκύτταρα, ηωσινόφιλα. φυσικά κύτταρα δολοφόνων. Επιπλέον, υπάρχει απόδειξη της ικανότητας της κυκλοσπορίνης άμεσα αναστέλλουν την ενεργοποίηση των Β λεμφοκυττάρων, να αναστέλλουν χημειοταξία των μονοπύρηνων φαγοκυττάρων, TNF-μια σύνθεση, σε μικρότερο βαθμό, IL-1, και αναστέλλουν την έκφραση της κλάσεως II MHC επί αντιγόνων μεμβράνης APC. Το τελευταίο είναι πιθανότατα οφείλεται σε μεγάλο βαθμό την επίδραση της κυκλοσπορίνης στη σύνθεση της IFN-y, IL-4 και το όνομα από την άμεση δράση του φαρμάκου επί της κυτταρικής μεμβράνης.

[6], [7], [8], [9], [10], [11]

Φαρμακοκινητική

Οι κύριες φαρμακοκινητικές παράμετροι της κυκλοσπορίνης στους ανθρώπους.

• Ο χρόνος που απαιτείται για την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης είναι 2-4 ώρες.
• Από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα - 10-57%.
• Δεσμευτική σε πρωτεΐνες πλάσματος - περισσότερο από 90%.
• Σύνδεση με ερυθροκύτταρα - περίπου 80%.
• Ο βαθμός μεταβολισμού είναι περίπου 99%.
• Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής είναι 10-27 ώρες.
• Ο κύριος τρόπος απέκκρισης είναι η χολή.

Σε σχέση με τη μεταβλητότητα της απορρόφησης, συνιστάται να παρακολουθείται η συγκέντρωση της κυκλοσπορίνης στον ορό (ή στο πλήρες αίμα) χρησιμοποιώντας τη μέθοδο ραδιοανοσοδοκιμασίας.

[12], [13], [14], [15], [16], [17]

Δοσολογία και χορήγηση

Η κυκλοσπορίνη του φαρμάκου δεν πρέπει να συνταγογραφείται σε ασθενείς με διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας, σοβαρή αρτηριακή υπέρταση, μολυσματικές ασθένειες και κακοήθη νεοπλάσματα.

Πριν από τη θεραπεία, να διεξάγει μια λεπτομερή κλινική και εργαστηριακή εξέταση: προσδιορισμός της δραστικότητας των ηπατικών ενζύμων, χολερυθρίνης, καλίου και μαγνησίου, ουρικό οξύ, τα προφίλ των λιπιδίων στην ανάλυση ούρων ορό.

Ξεκινήστε τη θεραπεία με μια δόση του φαρμάκου που δεν υπερβαίνει τα 3 mg / kg ημερησίως, σε δύο στάδια.

Αυξήστε τη δόση στο βέλτιστο 0,5-1,0 mg / kg ημερησίως, ανάλογα με την αποτελεσματικότητα (αξιολογείται μετά από 6-12 εβδομάδες) και την ανοχή. Η μέγιστη δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 5 mg / kg ημερησίως.

Αξιολογήστε την αρτηριακή πίεση και την κρεατινίνη του ορού (ορίστε τη βασική γραμμή τουλάχιστον δύο προσδιορισμών πριν από τη θεραπεία) κάθε 2 εβδομάδες για τους πρώτους 3 μήνες της θεραπείας και στη συνέχεια κάθε 4 εβδομάδες.

Με αύξηση της κρεατινίνης κατά περισσότερο από 30%, μειώστε τη δόση του φαρμάκου κατά 0,5-1,0 mg / kg ημερησίως για 1 μήνα.

Με μείωση των επιπέδων κρεατίνης κατά 30% συνεχίζεται η θεραπεία με κυκλοσπορίνη. Εάν διατηρηθεί αύξηση της συγκέντρωσης κρεατινίνης κατά 30%, διακόψτε τη θεραπεία. Εάν η περιεκτικότητα σε κρεατινίνη μειωθεί κατά 10% σε σύγκριση με το βασικό επίπεδο, συνεχίστε τη θεραπεία.

Αποφύγετε το συνδυασμό με φάρμακα που επηρεάζουν τη συγκέντρωση της κυκλοσπορίνης στο αίμα.

[25], [26], [27], [28], [29]

Χρήση Κυκλοσπορίνη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης

Η κυκλοσπορίνη δεν συνιστάται για χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και κατά τη διάρκεια της γαλουχίας.

Αντενδείξεις

Η κυκλοσπορίνη αντενδείκνυται υπό την παρουσία υπερευαισθησίας, καρκίνου, μολυσματικών ασθενειών, διαταραχών της λειτουργίας των οργάνων όπως το νεφρό και το ήπαρ, υπέρταση, αυξημένα επίπεδα ουρικού οξέος και καλίου στο αίμα κατά τη διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας.

[18], [19], [20], [21], [22]

Παρενέργειες Κυκλοσπορίνη

Σε σύγκριση με άλλα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα, η κυκλοσπορίνη γενικά προκαλεί λιγότερες άμεσες και απομακρυσμένες παρενέργειες, κυρίως σε σχέση με την ανάπτυξη μολυσματικών επιπλοκών και κακοήθων νεοπλασμάτων. Ταυτόχρονα, στο πλαίσιο της θεραπείας με κυκλοσπορίνη, παρατηρείται ανάπτυξη ορισμένων επιπλοκών, η σοβαρότερη από τις οποίες είναι η νεφρική βλάβη.

• Καρδιαγγειακά: αρτηριακή υπέρταση.
• ΚΝΣ: πονοκέφαλοι, ζάλη, αϋπνία, κατάθλιψη, ημικρανία, άγχος, μειωμένη ικανότητα συμπύκνωσης κλπ.
• Δερματολογικές: υπερτρίχωση, υπερτρίχωση, πορφύρα, δυσχρωμιών, αγγειονευρωτικό οίδημα, κυτταρίτιδα, δερματίτιδα, ξηροδερμία, το έκζεμα, θυλακίτιδα, κνησμός, κνίδωση, η καταστροφή των νυχιών.
• Endocrine / Μεταβολικές: υπερτριγλυκεριδαιμία, ακανόνιστη έμμηνος ρύση, μαστοδυνία, υπερθυρεοειδισμό, έξαψη, υπερκαλιαιμία, υπερουριχαιμία, υπογλυκαιμία, αυξημένη / μειωμένη λίμπιντο.
• Γαστρεντερική οδός: ναυτία, διάρροια, υπερπλασία των ούλων, κοιλιακό άλγος, δυσπεψία. δυσκοιλιότητα, ξηροστομία, δυσφαγία, οισοφαγίτιδα, γαστρικό έλκος, γαστρίτιδα, γαστρεντερίτιδα.
• Νεφρική: δυσλειτουργία / νεφροπάθεια, αύξηση της κρεατινίνης άνω του 50%.
• Πνευμονική: λοιμώξεις της ανώτερης αναπνευστικής οδού, βήχας, δύσπνοια, ιγμορίτιδα, βρογχόσπασμος, αιμόπτυση.
• Γεννητικού τύπου: λευκορροία, νυκτουρία, πολυουρία.
• Αιματολογικές: αναιμία, λευκοπενία.
• Νευρομυϊκές: παραισθησία, τρόμος, σπασμοί των κάτω άκρων, αρθραλγία, κατάγματα των οστών, μυαλγία, νευροπάθεια, δυσκαμψία, αδυναμία.
• Οφθαλμικές: όραση, καταρράκτης, επιπεφυκίτιδα, πόνος στα μάτια.
• Λοιμώξεις.

[23], [24],

Υπερβολική δόση

Τα συμπτώματα υπερδοσολογίας της κυκλοσπορίνης συμπίπτουν με τις παρενέργειες.

[30], [31], [32], [33]