Κυκλοσπορίνη

Η κυκλοσπορίνη είναι ένα ουδέτερο, λιπόφιλο, κυκλικό ενδοκαπεπτίδιο, το οποίο απομονώθηκε για πρώτη φορά το 1970 από δύο στελέχη μυκήτων Tolypocladium inflatum και Cylindrocarpon lucidum κατά την ανάπτυξη νέων αντιμυκητιασικών φαρμάκων.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Ενδείξεις Κυκλοσπορίνη

Συνιστάται για χρήση όταν άλλα DMARDs είναι αναποτελεσματικά.

Μειονεκτήματα του φαρμάκου:

• υψηλή συχνότητα παρενεργειών.
• η ανάγκη για συχνή εργαστηριακή παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας·
• υψηλή συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων αλληλεπιδράσεων φαρμάκων.

[ 5 ]

Φαρμακοδυναμική

Η κυκλοσπορίνη, λόγω των λιποφιλικών της ιδιοτήτων, έχει την ικανότητα να διαχέεται στο κυτταρόπλασμα μέσω της κυτταρικής μεμβράνης, όπου συνδέεται με συγκεκριμένες πρωτεΐνες 17 kD (πεπτιδυλο-προπυλοκιστρανσισομεράση), που ονομάζονται «κυκλοφιλίνες». Αυτή η οικογένεια ενζύμων (επίσης γνωστή ως ροταμάσες) παίζει σημαντικό ρόλο στην εφαρμογή της λειτουργικής δραστηριότητας πολλών κυττάρων. Η παρουσία κυκλοφιλινών όχι μόνο στα λεμφοκύτταρα, αλλά και σε διάφορα κύτταρα που δεν έχουν ανοσολογική δραστηριότητα, μας επιτρέπει να εξηγήσουμε ορισμένες τοξικές επιδράσεις του φαρμάκου, αλλά όχι τους λόγους για την ειδική επίδραση της κυκλοσπορίνης στη σύνθεση κυτοκινών. Επιπλέον, η κυκλοσπορίνη επηρεάζει τη λειτουργική δραστηριότητα αρκετών πυρηνικών πρωτεϊνών (NF-AT, AP-3, NF-kB), που συμμετέχουν στη ρύθμιση της γονιδιακής μεταγραφής, των κυτοκινών. Η κυκλοσπορίνη συνδέεται με την καταλυτική υπομονάδα της σερίνης/θρεονίνης φωσφατάσης (καλσινευρίνη), η οποία λειτουργεί ως σύμπλοκο εξαρτώμενο από Ca και καλμοδουλίνη.

Τα κύρια κύτταρα-στόχοι για την κυκλοσπορίνη είναι τα CD4 Τ (βοηθητικά) λεμφοκύτταρα, η ενεργοποίηση των οποίων αποτελεί τη βάση της ανάπτυξης της ανοσολογικής απόκρισης. Ταυτόχρονα, η υψηλή αποτελεσματικότητα και η χαμηλή τοξικότητα της κυκλοσπορίνης καθορίζονται από την ικανότητά της να μπλοκάρει επιλεκτικά τα πρώιμα στάδια της εξαρτώμενης από το ασβέστιο ενεργοποίησης των Τ-κυττάρων που προκαλείται από το σύμπλεγμα TCR, και έτσι να διακόπτει τη διαδικασία μεταγωγής σήματος ενεργοποίησης χωρίς να επηρεάζει τα μεταγενέστερα στάδια της κυτταρικής διαφοροποίησης. Έχει διαπιστωθεί ότι η κυκλοσπορίνη αναστέλλει επιλεκτικά την έκφραση γονιδίων (c-myc, srs) που εμπλέκονται στην πρώιμη ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων και τη μεταγραφή του mRNA ορισμένων κυτοκινών, συμπεριλαμβανομένων των IL-2, IL-3, IL-4, IF-y. Ένα σημαντικό σημείο εφαρμογής της κυκλοσπορίνης είναι ο μερικός αποκλεισμός της έκφρασης των υποδοχέων IL-2 της μεμβράνης στα Τ-λεμφοκύτταρα. Όλα αυτά οδηγούν σε επιβράδυνση του πολλαπλασιασμού των CD4 Τ λεμφοκυττάρων που προκαλείται από παρακρινείς και αυτοκρινείς επιδράσεις αυτών των κυτοκινών. Η καταστολή της σύνθεσης κυτοκινών από ενεργοποιημένα CD4 Τ λεμφοκύτταρα, με τη σειρά της, οδηγεί στην καταστολή του εξαρτώμενου από κυτοκίνη πολλαπλασιασμού των κυτταροτοξικών Τ λεμφοκυττάρων και έχει έμμεση επίδραση στη λειτουργική δραστηριότητα άλλων κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος που εμπλέκονται στην εφαρμογή της λειτουργικής του δράσης: Β λεμφοκύτταρα, μονοπύρηνα φαγοκυτταρικά κύτταρα και άλλα κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο (APC), μαστοκύτταρα, ηωσινόφιλα, φυσικά φονικά κύτταρα. Επιπλέον, υπάρχουν ενδείξεις για την ικανότητα της κυκλοσπορίνης να καταστέλλει άμεσα την ενεργοποίηση των Β λεμφοκυττάρων, να αναστέλλει τη χημειοταξία των μονοπύρηνων φαγοκυττάρων, τη σύνθεση του TNF-a, σε μικρότερο βαθμό της IL-1, και να καταστέλλει την έκφραση αντιγόνων MHC κατηγορίας II στις μεμβράνες APC. Το τελευταίο πιθανότατα σχετίζεται περισσότερο με την επίδραση της κυκλοσπορίνης στη σύνθεση της IFN-γ, της IL-4 και της FIO παρά με την άμεση επίδραση του φαρμάκου στις κυτταρικές μεμβράνες.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Φαρμακοκινητική

Κύριες φαρμακοκινητικές παράμετροι της κυκλοσπορίνης στους ανθρώπους.

• Ο χρόνος που απαιτείται για την επίτευξη μέγιστης συγκέντρωσης είναι 2-4 ώρες.
• Η βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα είναι 10-57%.
• Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι μεγαλύτερη από 90%.
• Η σύνδεση με τα ερυθροκύτταρα είναι περίπου 80%.
• Ο μεταβολικός ρυθμός είναι περίπου 99%.
• Ο χρόνος ημιζωής είναι 10-27 ώρες.
• Η κύρια οδός απέκκρισης είναι η χολή.

Λόγω της μεταβλητότητας στην απορρόφηση, συνιστάται η παρακολούθηση των συγκεντρώσεων κυκλοσπορίνης στον ορό (ή στο ολικό αίμα) χρησιμοποιώντας ραδιοανοσοδοκιμασία.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Δοσολογία και χορήγηση

Το φάρμακο κυκλοσπορίνη δεν πρέπει να συνταγογραφείται σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία, σοβαρή αρτηριακή υπέρταση, μολυσματικές ασθένειες και κακοήθη νεοπλάσματα.

Πριν από την έναρξη της θεραπείας, διεξάγεται λεπτομερής κλινική και εργαστηριακή εξέταση: προσδιορισμός της δραστηριότητας των ηπατικών ενζύμων, συγκέντρωση χολερυθρίνης, καλίου και μαγνησίου, ουρικού οξέος, λιπιδαιμικού προφίλ ορού, γενική ανάλυση ούρων.

Ξεκινήστε τη θεραπεία με δόση του φαρμάκου όχι μεγαλύτερη από 3 mg/kg την ημέρα, σε δύο δόσεις.

Αυξήστε τη δόση στη βέλτιστη κατά 0,5-1,0 mg/kg ημερησίως, ανάλογα με την αποτελεσματικότητα (που αξιολογείται μετά από 6-12 εβδομάδες) και την ανεκτικότητα. Η μέγιστη δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 5 mg/kg ημερησίως.

Αξιολογήστε την αρτηριακή πίεση και την κρεατινίνη ορού (καθορίστε την αρχική τιμή χρησιμοποιώντας τουλάχιστον δύο προσδιορισμούς πριν από τη θεραπεία) κάθε 2 εβδομάδες για τους πρώτους 3 μήνες της θεραπείας και στη συνέχεια κάθε 4 εβδομάδες.

Εάν το επίπεδο κρεατινίνης αυξηθεί κατά περισσότερο από 30%, μειώστε τη δόση του φαρμάκου κατά 0,5-1,0 mg/kg την ημέρα για 1 μήνα.

Εάν τα επίπεδα κρεατινίνης μειωθούν κατά 30%, συνεχίστε τη θεραπεία με κυκλοσπορίνη. Εάν τα επίπεδα κρεατινίνης συνεχίσουν να αυξάνονται κατά 30%, διακόψτε τη θεραπεία. Εάν τα επίπεδα κρεατινίνης μειωθούν κατά 10% σε σύγκριση με την αρχική τιμή, συνεχίστε τη θεραπεία.

Αποφύγετε τον συνδυασμό με φάρμακα που επηρεάζουν τη συγκέντρωση της κυκλοσπορίνης στο αίμα.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Χρήση Κυκλοσπορίνη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης

Η κυκλοσπορίνη δεν συνιστάται για χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και του θηλασμού.

Αντενδείξεις

Η κυκλοσπορίνη αντενδείκνυται σε περίπτωση υπερευαισθησίας, καρκίνου, μολυσματικών ασθενειών, δυσλειτουργίας οργάνων όπως τα νεφρά και το ήπαρ, υπέρτασης, αυξημένων επιπέδων ουρικού οξέος και καλίου στο αίμα, εγκυμοσύνης και γαλουχίας.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Παρενέργειες Κυκλοσπορίνη

Σε σύγκριση με άλλα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα, η κυκλοσπορίνη γενικά προκαλεί λιγότερες άμεσες και όψιμες παρενέργειες, κυρίως σε σχέση με την ανάπτυξη λοιμωδών επιπλοκών και κακοήθων νεοπλασμάτων. Ταυτόχρονα, στο πλαίσιο της θεραπείας με κυκλοσπορίνη, παρατηρείται η ανάπτυξη ορισμένων συγκεκριμένων επιπλοκών, η πιο σοβαρή από τις οποίες είναι η νεφρική βλάβη.

• Καρδιαγγειακά: αρτηριακή υπέρταση.
• ΚΝΣ: πονοκέφαλοι, ζάλη, αϋπνία, κατάθλιψη, ημικρανία, άγχος, μειωμένη συγκέντρωση κ.λπ.
• Δερματολογικά: υπερτρίχωση, πορφύρα, διαταραχές μελάγχρωσης, αγγειοοίδημα, κυτταρίτιδα, δερματίτιδα, ξηροδερμία, έκζεμα, θυλακίτιδα, κνησμός, κνίδωση, καταστροφή νυχιών.
• Ενδοκρινικό/μεταβολικό: υπερτριγλυκεριδαιμία, διαταραχές εμμήνου ρύσεως, πόνος στο στήθος, θυρεοτοξίκωση, εξάψεις, υπερκαλιαιμία, υπερουρικαιμία, υπογλυκαιμία, αυξημένη/μειωμένη λίμπιντο.
• Γαστρεντερικό: ναυτία, διάρροια, υπερπλασία των ούλων, κοιλιακό άλγος, δυσπεψία, δυσκοιλιότητα, ξηροστομία, δυσφαγία, οισοφαγίτιδα, γαστρικό έλκος, γαστρίτιδα, γαστρεντερίτιδα.
• Νεφρική: δυσλειτουργία/νεφροπάθεια, αύξηση της κρεατινίνης περισσότερο από 50%.
• Πνευμονικές: λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, βήχας, δύσπνοια, ιγμορίτιδα, βρογχόσπασμος, αιμόπτυση.
• Ουρογεννητικό: λευκορροία, νυκτουρία, πολυουρία.
• Αιματολογικές: αναιμία, λευκοπενία.
• Νευρομυϊκές: παραισθησία, τρόμος, κράμπες των κάτω άκρων, αρθραλγία, κατάγματα οστών, μυαλγία, νευροπάθεια, δυσκαμψία, αδυναμία.
• Μάτι: οπτική βλάβη, καταρράκτης, επιπεφυκίτιδα, πόνος στα μάτια.
• Λοιμώξεις.

[ 22 ], [ 23 ]

Υπερβολική δόση

Τα συμπτώματα υπερδοσολογίας κυκλοσπορίνης συμπίπτουν με τις παρενέργειες.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]