Καρκινογένεση: θεωρίες και στάδια

Έχει πλέον διαπιστωθεί ότι ο καρκίνος, ή κακόηθες νεόπλασμα, είναι μια ασθένεια της γενετικής συσκευής του κυττάρου, η οποία χαρακτηρίζεται από μακροχρόνιες χρόνιες παθολογικές διεργασίες ή, πιο απλά, καρκινογένεση, οι οποίες αναπτύσσονται στο σώμα κατά τη διάρκεια δεκαετιών. Οι ξεπερασμένες ιδέες σχετικά με την παροδικότητα της καρκινικής διαδικασίας έχουν δώσει τη θέση τους σε πιο σύγχρονες θεωρίες.

Η διαδικασία μετασχηματισμού ενός φυσιολογικού κυττάρου σε καρκινικό κύτταρο προκαλείται από τη συσσώρευση μεταλλάξεων που προκαλούνται από βλάβες στο γονιδίωμα. Η εμφάνιση αυτών των βλαβών συμβαίνει ως αποτέλεσμα ενδογενών αιτιών, όπως σφάλματα αντιγραφής, χημική αστάθεια των βάσεων του DNA και τροποποίησή τους υπό την επίδραση ελεύθερων ριζών, καθώς και υπό την επίδραση εξωτερικών αιτιωδών παραγόντων χημικής και φυσικής φύσης.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Θεωρίες καρκινογένεσης

Η μελέτη των μηχανισμών μετασχηματισμού των καρκινικών κυττάρων έχει μακρά ιστορία. Μέχρι σήμερα, έχουν προταθεί πολλές έννοιες για να εξηγήσουν την καρκινογένεση και τους μηχανισμούς με τους οποίους ένα φυσιολογικό κύτταρο μετασχηματίζεται σε καρκινικό κύτταρο. Οι περισσότερες από αυτές τις θεωρίες έχουν μόνο ιστορικό ενδιαφέρον ή αποτελούν μέρος της καθολικής θεωρίας της καρκινογένεσης που είναι σήμερα αποδεκτή από τους περισσότερους παθολόγους - τη θεωρία των ογκογονιδίων. Η ογκογενετική θεωρία της καρκινογένεσης κατέστησε δυνατή την κατανόηση του γιατί διάφοροι αιτιολογικοί παράγοντες προκαλούν ουσιαστικά μια ασθένεια. Ήταν η πρώτη ενοποιημένη θεωρία της προέλευσης του όγκου που περιελάμβανε επιτεύγματα στον τομέα της χημικής, ακτινοβολικής και ιογενούς καρκινογένεσης.

Οι βασικές αρχές της θεωρίας των ογκογονιδίων διατυπώθηκαν στις αρχές της δεκαετίας του 1970 από τους R. Huebner και G. Todaro, οι οποίοι υποστήριξαν ότι η γενετική συσκευή κάθε φυσιολογικού κυττάρου περιέχει γονίδια των οποίων η άκαιρη ενεργοποίηση ή δυσλειτουργία μπορεί να προκαλέσει την εμφάνιση καρκίνου σε ένα φυσιολογικό κύτταρο.

Τα τελευταία δέκα χρόνια, η ογκογενετική θεωρία της καρκινογένεσης και του καρκίνου έχει αποκτήσει τη σύγχρονη μορφή της και μπορεί να αναχθεί σε αρκετά θεμελιώδη αξιώματα:

• ογκογονίδια - γονίδια που ενεργοποιούνται σε όγκους, προκαλώντας αυξημένο πολλαπλασιασμό και αναπαραγωγή και καταστολή του κυτταρικού θανάτου. τα ογκογονίδια εμφανίζουν ιδιότητες μετασχηματισμού σε πειράματα μεταμόσχευσης.
• Τα μη μεταλλαγμένα ογκογονίδια δρουν σε βασικά στάδια των διαδικασιών πολλαπλασιασμού, διαφοροποίησης και προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου, υπό τον έλεγχο των συστημάτων σηματοδότησης του σώματος.
• Η γενετική βλάβη (μεταλλάξεις) στα ογκογονίδια οδηγεί στην απελευθέρωση του κυττάρου από εξωτερικές ρυθμιστικές επιδράσεις, οι οποίες αποτελούν τη βάση της ανεξέλεγκτης διαίρεσής του.
• Μια μετάλλαξη σε ένα ογκογονίδιο σχεδόν πάντα αντισταθμίζεται, επομένως η διαδικασία κακοήθους μετασχηματισμού απαιτεί συνδυασμένες διαταραχές σε πολλά ογκογονίδια.

Η καρκινογένεση έχει και μια άλλη πλευρά του προβλήματος, η οποία αφορά τους μηχανισμούς αναστολής του κακοήθους μετασχηματισμού και σχετίζεται με τη λειτουργία των λεγόμενων αντιογκογονιδίων (γονιδίων καταστολής), τα οποία κανονικά έχουν αδρανοποιητική επίδραση στον πολλαπλασιασμό και ευνοούν την πρόκληση απόπτωσης. Τα αντιογκογονίδια είναι ικανά να προκαλέσουν αναστροφή του κακοήθους φαινοτύπου σε πειράματα μεταμόσχευσης. Σχεδόν κάθε όγκος περιέχει μεταλλάξεις στα αντιογκογονίδια με τη μορφή τόσο διαγραφών όσο και μικρομεταλλαγών, και η αδρανοποιητική βλάβη στα κατασταλτικά γονίδια εμφανίζεται πολύ πιο συχνά από τις ενεργοποιητικές μεταλλάξεις στα ογκογονίδια.

Η καρκινογένεση περιλαμβάνει μοριακές γενετικές αλλαγές που αποτελούνται από τα ακόλουθα τρία κύρια συστατικά: ενεργοποιητικές μεταλλάξεις σε ογκογονίδια, απενεργοποιητικές μεταλλάξεις σε αντιογκογονίδια και γενετική αστάθεια.

Γενικά, η καρκινογένεση θεωρείται σε σύγχρονο επίπεδο ως συνέπεια της διαταραχής της φυσιολογικής κυτταρικής ομοιόστασης, που εκφράζεται στην απώλεια ελέγχου της αναπαραγωγής και στην ενίσχυση των αμυντικών μηχανισμών των κυττάρων έναντι της δράσης των σημάτων απόπτωσης, δηλαδή στον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο. Ως αποτέλεσμα της ενεργοποίησης των ογκογονιδίων και της διακοπής της λειτουργίας των κατασταλτικών γονιδίων, το καρκινικό κύτταρο αποκτά ασυνήθιστες ιδιότητες, που εκδηλώνονται στην αθανατοποίηση (αθανασία) και στην ικανότητα να ξεπερνά τη λεγόμενη αντιγραφική γήρανση. Οι μεταλλαξιογόνες διαταραχές σε ένα καρκινικό κύτταρο αφορούν ομάδες γονιδίων που είναι υπεύθυνα για τον έλεγχο του πολλαπλασιασμού, της απόπτωσης, της αγγειογένεσης, της προσκόλλησης, των διαμεμβρανικών σημάτων, της αποκατάστασης του DNA και της σταθερότητας του γονιδιώματος.

Ποια είναι τα στάδια της καρκινογένεσης;

Η καρκινογένεση, δηλαδή η ανάπτυξη του καρκίνου, συμβαίνει σε διάφορα στάδια.

Η καρκινογένεση σταδίου Ι - το στάδιο μετασχηματισμού (έναρξης) - είναι η διαδικασία μετατροπής ενός φυσιολογικού κυττάρου σε καρκινικό κύτταρο. Η μετατροπή είναι το αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης ενός φυσιολογικού κυττάρου με έναν παράγοντα μετασχηματισμού (καρκινογόνο). Κατά τη διάρκεια της καρκινογένεσης σταδίου Ι, εμφανίζονται μη αναστρέψιμες διαταραχές στον γονότυπο ενός φυσιολογικού κυττάρου, ως αποτέλεσμα των οποίων αυτό περνάει σε μια κατάσταση προδιάθεσης για μετασχηματισμό (λανθάνον κύτταρο). Κατά τη διάρκεια του σταδίου έναρξης, το καρκινογόνο ή ο ενεργός μεταβολίτης του αλληλεπιδρά με νουκλεϊκά οξέα (DNA και RNA) και πρωτεΐνες. Η βλάβη στο κύτταρο μπορεί να είναι γενετικής ή επιγενετικής φύσης. Οι γενετικές αλλαγές νοούνται ως οποιεσδήποτε τροποποιήσεις στις αλληλουχίες DNA ή στον αριθμό των χρωμοσωμάτων. Αυτές περιλαμβάνουν βλάβη ή αναδιοργάνωση της πρωτοταγούς δομής του DNA (για παράδειγμα, γονιδιακές μεταλλάξεις ή χρωμοσωμικές ανωμαλίες) ή αλλαγές στον αριθμό των αντιγράφων γονιδίων ή στην ακεραιότητα των χρωμοσωμάτων.

Η καρκινογένεση σταδίου II είναι το στάδιο ενεργοποίησης ή προώθησης, η ουσία του οποίου είναι ο πολλαπλασιασμός του μετασχηματισμένου κυττάρου, ο σχηματισμός ενός κλώνου καρκινικών κυττάρων και ενός όγκου. Αυτή η φάση καρκινογένεσης, σε αντίθεση με το στάδιο έναρξης, είναι αναστρέψιμη, τουλάχιστον στο πρώιμο στάδιο της νεοπλασματικής διαδικασίας. Κατά την προώθηση, το αρχικό κύτταρο αποκτά τις φαινοτυπικές ιδιότητες του μετασχηματισμένου κυττάρου ως αποτέλεσμα της τροποποιημένης γονιδιακής έκφρασης (επιγενετικός μηχανισμός). Η εμφάνιση ενός καρκινικού κυττάρου στο σώμα δεν οδηγεί αναπόφευκτα στην ανάπτυξη μιας νεοπλασματικής νόσου και στον θάνατο του οργανισμού. Η μακροχρόνια και σχετικά συνεχής έκθεση στον υποκινητή είναι απαραίτητη για την επαγωγή του όγκου.

Οι υποκινητές έχουν ποικίλες επιδράσεις στα κύτταρα. Επηρεάζουν την κατάσταση των κυτταρικών μεμβρανών που έχουν ειδικούς υποδοχείς για τους υποκινητές, ειδικότερα, ενεργοποιούν την κινάση πρωτεΐνης μεμβράνης, επηρεάζουν τη διαφοροποίηση των κυττάρων και μπλοκάρουν τις διακυτταρικές συνδέσεις.

Ένας αναπτυσσόμενος όγκος δεν είναι ένας παγωμένος, ακίνητος σχηματισμός με αμετάβλητες ιδιότητες. Κατά τη διαδικασία της ανάπτυξης, οι ιδιότητές του αλλάζουν συνεχώς: ορισμένα χαρακτηριστικά χάνονται, άλλα εμφανίζονται. Αυτή η εξέλιξη των ιδιοτήτων του όγκου ονομάζεται «εξέλιξη του όγκου». Η εξέλιξη είναι το τρίτο στάδιο της ανάπτυξης του όγκου. Τέλος, το τέταρτο στάδιο είναι το αποτέλεσμα της εξέλιξής του.

Η καρκινογένεση όχι μόνο προκαλεί επίμονες αλλαγές στον κυτταρικό γονότυπο, αλλά έχει επίσης ποικίλες επιπτώσεις σε επίπεδο ιστού, οργάνου και οργανισμού, δημιουργώντας σε ορισμένες περιπτώσεις συνθήκες που προάγουν την επιβίωση του μετασχηματισμένου κυττάρου, καθώς και την επακόλουθη ανάπτυξη και εξέλιξη νεοπλασμάτων. Σύμφωνα με ορισμένους επιστήμονες, αυτές οι καταστάσεις προκύπτουν ως αποτέλεσμα βαθιών δυσλειτουργιών του νευροενδοκρινικού και του ανοσοποιητικού συστήματος. Ορισμένες από αυτές τις μετατοπίσεις μπορεί να ποικίλλουν ανάλογα με τα χαρακτηριστικά των καρκινογόνων παραγόντων, τα οποία μπορεί να οφείλονται, ειδικότερα, σε διαφορές στις φαρμακολογικές τους ιδιότητες. Οι πιο συχνές αντιδράσεις στην καρκινογένεση, απαραίτητες για την εμφάνιση και την ανάπτυξη ενός όγκου, είναι οι αλλαγές στο επίπεδο και την αναλογία των βιογενών αμινών στο κεντρικό νευρικό σύστημα, ιδίως στον υποθάλαμο, επηρεάζοντας, μεταξύ άλλων, την ορμονικά μεσολαβούμενη αύξηση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, καθώς και διαταραχές στον μεταβολισμό των υδατανθράκων και των λιπιδίων, και αλλαγές στη λειτουργία διαφόρων τμημάτων του ανοσοποιητικού συστήματος.