Φάρμακα που προστατεύουν τις βιολογικές μεμβράνες από βλάβες

Οι παθογενετικοί παράγοντες που προκαλούν κυτταρική βλάβη κατά τη διάρκεια σοκ και ισχαιμίας είναι πολυάριθμοι. Τα κύτταρα διαφορετικών οργάνων και ιστών είναι άνισα ευαίσθητα σε αυτούς τους παράγοντες και στον ίδιο ιστό (όργανο) η βλάβη είναι συχνότερα εστιακή, αντανακλώντας την χωρική κατανομή των τοπικών διαταραχών της μικροκυκλοφορίας και τις επιδράσεις κυτταροεπιθετικών ουσιών, μεταβολικών διαταραχών και σύνθεσης ATP, απομάκρυνσης «σκωριών» και μετατοπίσεων pH, καθώς και άλλων αλλαγών που είναι δύσκολο να ληφθούν υπόψη. Ως αποτέλεσμα ενός συμπλέγματος δομικών και λειτουργικών διαταραχών (αρχικά αναστρέψιμων), σχηματίζεται μια κατάσταση που ονομάζεται «κύτταρο σοκ».

Μεταξύ των πολλών αλληλένδετων παραγόντων της παθογένεσης του «κυττάρου σοκ», φαίνεται μεθοδολογικά χρήσιμο να ξεχωρίσουμε, σε κάποιο βαθμό τεχνητά, εκείνους που είναι επιδεκτικοί θετικής φαρμακολογικής δράσης και επιτρέπουν τη διαμόρφωση μιας σειράς πρόσθετων προσεγγίσεων στη φαρμακοθεραπεία του σοκ. Αυτές οι προσεγγίσεις έχουν μελετηθεί αρκετά διεξοδικά πειραματικά, αλλά έχουν εφαρμοστεί μόνο εν μέρει στην κλινική πράξη. Η ανάγκη για πρόσθετες προσεγγίσεις εξηγείται από το γεγονός ότι ο καθοριστικός ρόλος στην πρόληψη της μετάβασης του κυττάρου στην «κατάσταση σοκ» ανήκει σε μέτρα και μέσα που διορθώνουν τις διαταραχές της συστηματικής και περιφερειακής ροής του αίματος, της αναπνοής και της λειτουργίας μεταφοράς οξυγόνου του αίματος, της αιμοπηξίας, της οξεοβασικής ισορροπίας και άλλων θεραπευτικών παρεμβάσεων σε συστηματικό επίπεδο. Λαμβάνοντας αυτό υπόψη, μπορούν να εντοπιστούν οι ακόλουθες γνωστές και πολλά υποσχόμενες κατευθύνσεις, κυρίως σε κυτταρικό επίπεδο, φαρμακολογικής πρόληψης και θεραπείας διαταραχών στο σοκ:

Ανάπτυξη και μελέτη φαρμάκων που προστατεύουν τις βιολογικές μεμβράνες από βλάβες:

1. αντιοξειδωτικά (φυσικά και συνθετικά)·
2. αναστολείς πρωτεολυτικών ενζύμων;
3. γλυκοκορτικοειδή και φάρμακα άλλων φαρμακολογικών ομάδων.

Ανάπτυξη και μελέτη φαρμάκων που αυξάνουν το ενεργειακό δυναμικό των κυττάρων:

1. αντιυποξικά (αντιυποξικά φάρμακα)
2. υποστρώματα οξείδωσης και ενώσεις υψηλής ενέργειας.

Οι κυτταρικές μεμβράνες ποικίλων δομών και λειτουργικής σημασίας (πλάσμα, ενδοπλασματικές, μιτοχονδριακές, μικροσωμικές, λυσοσωμικές μαζί με πρωτεΐνες ενσωματωμένες ή σταθερά προσροφημένες σε αυτές) αποτελούν πάνω από το 80% της ξηρής μάζας του κυττάρου. Δημιουργούν τη δομική βάση για την οργανωμένη διάταξη και τη βέλτιστη λειτουργία των ενζύμων μεταφοράς ηλεκτρονίων στην αναπνευστική αλυσίδα και την οξειδωτική φωσφορυλίωση, την προσαρμοστική και επανορθωτική σύνθεση πρωτεϊνών διαφόρων σκοπών και νουκλεοτιδίων, ενζύμων (διάφορες ΑΤΡάσες) που πραγματοποιούν ενεργειακά εξαρτώμενη μεταφορά ηλεκτρολυτών (ιόντα Na, Ca, K, Cl, νερό και υδροξύλιο, φωσφορικό και άλλα ιόντα) και έναν αριθμό μεταβολιτών. Η συγκεκριμένη λειτουργική δραστηριότητα διαφορετικών τύπων κυττάρων σχετίζεται στενά με τις κυτταρικές μεμβράνες.

Φυσικά, οι διαταραχές στην ακεραιότητα και τη λειτουργική ικανότητα των μεμβρανών κατά τη διάρκεια σοκ και υποξίας διαφόρων φύσεων οδηγούν σε σοβαρές διαταραχές στη δραστηριότητα και τη βιωσιμότητα των κυττάρων, και συγκεκριμένα:

• περαιτέρω επιδείνωση της ενεργειακής κατάστασης του κυττάρου λόγω της αποσύνδεσης της αναπνοής και της φωσφορυλίωσης και της μείωσης της παραγωγής ATP ανά μονάδα καταναλισκόμενου O2·
• η ανάπτυξη ηλεκτρολυτικής ανισορροπίας λόγω διαταραχής της λειτουργίας των μεμβρανικών ΑΤΡασών (διάφορες αντλίες ιόντων) και η κίνηση ιόντων μέσω μιας μεμβράνης που χάνει την ημιδιαπερατότητά της σύμφωνα με την κλίση ιόντων (υπερφόρτωση του κυτταροπλάσματος με ιόντα Na, Ca, εξάντληση ιόντων Κ και άλλες πιο ανεπαίσθητες μετατοπίσεις στη σύνθεση των μικροστοιχείων).
• διαταραχές της λειτουργίας της βιοσυνθετικής συσκευής και μείωση της επανορθωτικής ικανότητας του κυττάρου στην περίοδο μετά το σοκ.
• Η αύξηση της διαπερατότητας των λυσοσωμικών μεμβρανών με την απελευθέρωση πρωτεολυτικών και άλλων υδρολυτικών ενζύμων που περιέχονται στα οργανίδια στο κυτταρόπλασμα είναι γνωστό ότι συνδέει τις διαδικασίες αυτόλυσης σε αναστρέψιμα κατεστραμμένα κύτταρα και τη μετάβαση της βλάβης σε μη αναστρέψιμες.

Αυτή η κάθε άλλο παρά πλήρης λίστα παραβιάσεων καταδεικνύει αρκετά γλαφυρά τη σημασία του προβλήματος της φαρμακολογικής προστασίας των βιολογικών μεμβρανών σε περίπτωση σοκ. Ωστόσο, η στοχευμένη ανάπτυξη του προβλήματος ξεκίνησε σχετικά πρόσφατα και οι πρακτικές επιτυχίες μπορούν να αξιολογηθούν ως πολύ μέτριες.

Οι παράγοντες παθογένεσης της βλάβης της μεμβράνης στην ισχαιμία και το σοκ, ο σχηματισμός και η δράση των οποίων μπορούν δυνητικά να στοχευθούν από φαρμακολογικούς παράγοντες, είναι διαφορετικοί. Συνεπώς, τα φάρμακα με προστατευτική δράση μπορούν να χωριστούν υπό όρους σε διάφορες ομάδες.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Αντιοξειδωτικά

Η υπεροξείδωση λιπιδίων (LPO) διαφόρων μεμβρανών έχει πρόσφατα δοθεί μεγάλη σημασία στον μηχανισμό της μη αναστρέψιμης κυτταρικής βλάβης στις περιοχές μειωμένης παροχής αίματος που συνορεύουν με τη νέκρωση και κατά την επαναιμάτωση των ιστών. Η LPO πραγματοποιείται μη ενζυματικά, κυρίως από σύμπλοκα σιδήρου με τη συμμετοχή οξυγόνου και χημικά επιθετικών ελεύθερων ριζών που μπορούν να σχηματιστούν κατά τη διάρκεια του μειωμένου μεταβολισμού. Οι άθικτοι ιστοί έχουν ένα αρκετά ισχυρό αντιοξειδωτικό σύστημα, που περιλαμβάνει έναν αριθμό ενζύμων (υπεροξειδική δισμουτάση, καταλάση, υπεροξειδάση) και οξειδοαναγωγικά συστήματα με υψηλή αποκαταστατική δράση που αναχαιτίζουν τις ελεύθερες ρίζες (γλουταθειόνη, τοκοφερόλη, κ.λπ.). Το σελήνιο δρα ως συμπαράγοντας σε ένα μάλλον πολύπλοκο σύστημα ενδογενούς αντιοξειδωτικής προστασίας. Υπάρχει μια δυναμική ισορροπία μεταξύ του συμπλέγματος των παραγόντων LPO και του αντιοξειδωτικού συστήματος του σώματος.

Συνθετικές ουσίες (διβουνόλη, παράγωγα 3-οξυπυριδίνης, σελινίτης νατρίου, κ.λπ.) και φυσικά αντιοξειδωτικά (τοκοφερόλη, φυτικές κατεχίνες της ομάδας βιταμίνης P, αναγμένη γλουταθειόνη, κ.λπ.) μπορούν να δράσουν ως εξωγενή φαρμακολογικά αντιοξειδωτικά. Τα φάρμακα της δεύτερης ομάδας είναι λιγότερο τοξικά, έχουν την ικανότητα να περιλαμβάνονται στο ενδογενές σύστημα αντιοξειδωτικών αντιδράσεων και, προφανώς, δεν μειώνουν τη δράση των αντιοξειδωτικών ενζύμων ακόμη και με σχετικά μακροχρόνια χρήση. Τα συνθετικά αντιοξειδωτικά όχι μόνο είναι πιο τοξικά, αλλά και αναστέλλουν σταδιακά τη δράση των αντιοξειδωτικών ενζύμων των ιστών, περιορίζοντας την πιθανότητα φυσιολογικής προστασίας. Επομένως, μπορούν να χρησιμοποιηθούν μόνο για μια σύντομη πορεία στο αποκορύφωμα της ενεργοποίησης της LPO.

Υπάρχουν πολλές δημοσιεύσεις που επιβεβαιώνουν πειραματικά τη σκοπιμότητα της καταστολής της LPO στην μοντελοποίηση της οξείας ισχαιμίας του μυοκαρδίου με επακόλουθη επαναιμάτωση, σε σηπτικό, ενδοτοξικό, αιμορραγικό και τραυματικό σοκ. Δεδομένου ότι η χρήση φυσικών αντιοξειδωτικών (εκτός από την αναγμένη γλουταθειόνη) σε οξείες καταστάσεις είναι τεχνικά αδύνατη λόγω της αδιαλυτότητάς τους στο νερό, σε πειράματα διαφορετικών συγγραφέων, συνήθως χρησιμοποιούνταν συνθετικά φάρμακα, τα οποία είχαν επίσης υψηλότερο αντιοξειδωτικό δυναμικό. Τα αποτελέσματα αυτών των αρκετά πολυάριθμων πειραμάτων μπορούν να αξιολογηθούν θετικά: παρατηρήθηκε μείωση του μεγέθους της εστίας νέκρωσης στην ισχαιμία του μυοκαρδίου λόγω της διατήρησης των οριακών ζωνών, μείωση της συχνότητας σοβαρών διαταραχών του ρυθμού και σε σοκ - παράταση του προσδόκιμου ζωής των πειραματόζωων και αύξηση της επιβίωσης σε σταθερές περιόδους. Έτσι, αυτή η κατεύθυνση φαρμακολογικής προστασίας των βιολογικών μεμβρανών από βλάβες σε σοκ και έμφραγμα του μυοκαρδίου (ως αιτία πιθανού καρδιογενούς σοκ) θα πρέπει να αναγνωριστεί ως πολλά υποσχόμενη. Παρά την καλή θεωρητική αιτιολόγηση για την ανάγκη χρήσης αντιοξειδωτικών ως δεσμευτών υδροξυλικών ριζών, η εμπειρία με την κλινική τους χρήση είναι πολύ μικρή και τα αποτελέσματα είναι σε μεγάλο βαθμό αντιφατικά.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Αναστολείς πρωτεολυτικών ενζύμων

Ο σκοπός της χρήσης φαρμάκων αυτής της ομάδας (τρασιλόλη, κοντρικάλ, αλιδόρ, κ.λπ.) είναι η αναστολή της δευτερογενούς καταστροφικής αυτολυτικής δράσης των λυσοσωμικών πρωτεολυτικών ενζύμων, τα οποία απελευθερώνονται λόγω της αυξημένης διαπερατότητας των μεμβρανών των λυσοσωμάτων από τα κύτταρα του αίματος και τα στοιχεία των ιστών λόγω υποξίας, οξέωσης, όταν η ακεραιότητά τους διακυβεύεται και υπό την επίδραση ενός αριθμού τοπικά σχηματιζόμενων βιολογικά δραστικών ουσιών (αυτακοειδή). Τα απελευθερούμενα πρωτεολυτικά ένζυμα με τη σειρά τους αρχίζουν να καταστρέφουν τα πρωτεϊνικά σύμπλοκα των μεμβρανών και επίσης συμβάλλουν στη μεταφορά των "κυττάρων σοκ" σε κατάσταση μη αναστρέψιμης βλάβης.

Η θετική επίδραση των αναστολέων πρωτεολυτικών ενζύμων στην πορεία του σοκ ποικίλης αιτιολογίας και του εμφράγματος του μυοκαρδίου έχει αποδειχθεί από πολλούς συγγραφείς σε διάφορα πειράματα. Αυτό έχει παράσχει τις βάσεις για την πρακτική χρήση των αναστολέων πρωτεόλυσης στο σοκ και το έμφραγμα του μυοκαρδίου με ικανοποιητικά αποτελέσματα. Χωρίς να λύνεται το πρόβλημα στο σύνολό του, φυσικά, αυτοί οι παράγοντες αποτελούν χρήσιμους πρόσθετους παράγοντες στη θεραπεία του σοκ.

Γλυκοκορτικοειδή και φάρμακα άλλων φαρμακολογικών ομάδων

Τα γλυκοκορτικοειδή έχουν πολύπλευρη επίδραση στον οργανισμό και η αποτελεσματικότητά τους στο σηπτικό και αναφυλακτικό σοκ δεν αμφισβητείται σήμερα. Όσον αφορά τη χρήση μακροδόσεων γλυκοκορτικοειδών (μεθυλπρεδνιζολόνη, δεξαμεθαζόνη κ.λπ.) για σοκ σε έμφραγμα του μυοκαρδίου και εγκεφαλική ισχαιμία, οι πρώτες υπερβολικά αισιόδοξες εκτιμήσεις των κλινικών ιατρών έχουν αντικατασταθεί από μια επιφυλακτική στάση και ακόμη και από την άρνηση της χρησιμότητας των φαρμάκων. Από την πολύπλευρη επίδραση των γλυκοκορτικοειδών στον οργανισμό, σε αυτή την ενότητα συνιστάται να ξεχωρίσουμε την προστατευτική τους δράση στις βιολογικές μεμβράνες. Αυτή η επίδραση οφείλεται σε μεγάλο βαθμό (ή αναμφισβήτητα) στην ικανότητα των γλυκοκορτικοειδών μέσω της γενετικής συσκευής των κυττάρων να ενεργοποιούν τη σύνθεση συγκεκριμένων πρωτεϊνών - λιποκορτινών, αναστέλλοντας τη δράση των λυσοσωμικών φωσφολιπασών. Άλλοι υποτιθέμενοι μηχανισμοί της σταθεροποιητικής δράσης των γλυκοκορτικοειδών στη μεμβράνη δεν έχουν ακόμη επαρκώς σοβαρή αιτιολόγηση.

Οι φωσφολιπάσες (Α και Β) των λυσοσωμάτων επιτίθενται στα κύρια συστατικά των βιολογικών μεμβρανών (μεμβράνες πλάσματος και οργανιδίων) - τα φωσφολιπίδια, προκαλώντας την καταστροφή τους, τη δομική και λειτουργική αποσύνθεση διαφόρων μεμβρανών. Η αναστολή της φωσφολιπάσης Α επιβραδύνει επίσης την απελευθέρωση αραχιδονικού οξέος από τις μεμβράνες και τη συμμετοχή του στον μεταβολικό καταρράκτη με τον σχηματισμό λευκοτριενίων, προσταγλανδινών και των δευτερογενών προϊόντων τους (θρομβοξάνες, προστακυκλίνη). Έτσι, η λειτουργία αυτών των χημικών μεσολαβητών σε αλλεργικές, φλεγμονώδεις και θρομβωτικές διεργασίες καταστέλλεται ταυτόχρονα.

Θα πρέπει να τονιστεί, ωστόσο, ότι υπό συνθήκες ενεργειακής ανεπάρκειας, η πολύ ενεργοβόρα σύνθεση λιποκορτινών μπορεί να είναι δύσκολη και ο μηχανισμός της μεσολαβούμενης αναστολής των φωσφολιπασών μπορεί να αποδειχθεί αναξιόπιστος. Αυτό έχει αναγκάσει τους ερευνητές να αναζητήσουν απλές συνθετικές ουσίες ικανές να αναστέλλουν επιλεκτικά τις υδρολυτικές επιδράσεις των φωσφολιπασών. Οι πρώτες επιτυχίες προς αυτή την κατεύθυνση μας επιτρέπουν να αξιολογήσουμε με αισιοδοξία τις προοπτικές μιας τέτοιας προσέγγισης για την προστασία των «κυττάρων σοκ» από την αυτολυτική βλάβη στις δομές της μεμβράνης.

Ένας άλλος παράγοντας που βλάπτει τις μεμβράνες στο σοκ και το έμφραγμα του μυοκαρδίου είναι τα μη εστεροποιημένα λιπαρά οξέα (NEFA) με μακρά αλυσίδα άνθρακα (C12-C22), τα οποία έχουν απορρυπαντική δράση στις βιολογικές μεμβράνες. Κατά τη διάρκεια του στρες που συνοδεύει αυτή την παθολογία, υπάρχουν αρκετά ευνοϊκές συνθήκες - η απελευθέρωση κατεχολαμινών και ACTH. Αυτές οι ορμόνες του στρες (κατεχολαμίνες - μέσω βήτα-AR) ενεργοποιούν την αδενυλική κυκλάση στα λιποκύτταρα με τη μετατροπή των λιπασών σε ενεργή μορφή, τη διάσπαση των αποθεμάτων λίπους και την απελευθέρωση σημαντικών ποσοτήτων NEFA στο αίμα. Οι τελευταίες όχι μόνο έχουν βλαβερή επίδραση στις μεμβράνες, αλλά και αναστέλλουν ανταγωνιστικά την αξιοποίηση της γλυκόζης από τα κύτταρα. Η πιο έντονη ανασταλτική επίδραση στην απελευθέρωση των NEFA ασκείται από παράγοντες προστασίας από το στρες και βήτα-αδρενολυτικά (αναπριλίνη ή προπρανολόλη, κ.λπ.). Η χρήση βήτα-αδρενολυτικών περιορίζεται στο αρχικό στάδιο του εμφράγματος του μυοκαρδίου, εκτός εάν υπάρχουν αντενδείξεις για αυτά. Σε αυτή την περίπτωση, η συμβολή τους μπορεί να είναι σημαντική, αλλά οι παράγοντες προστασίας από το στρες έχουν γενικότερη σημασία.

Ένας άλλος τρόπος για να μειωθεί η περίσσεια των NEFA είναι η αύξηση της αξιοποίησής τους από τα κύτταρα στη γενική τελική οδό οξείδωσης στα μιτοχόνδρια. Ένα από τα στάδια που περιορίζουν τη χρήση των NEFA είναι η μεταφορά τους μέσω της εσωτερικής μιτοχονδριακής μεμβράνης. Η διαδικασία πραγματοποιείται με τη βοήθεια της τρανσφεράσης και ενός χαμηλού μοριακού βάρους μεταφορέα - της καρνιτίνης. Η σύνθεση της καρνιτίνης είναι αρκετά απλή και η χρήση της σε πειράματα και κλινική πρακτική σε μυοκαρδιακή ισχαιμία και σοκ επιτρέπει τη μείωση του επιπέδου των NEFA στο αίμα λόγω της πιο εντατικής αξιοποίησής τους στους ιστούς και βοηθά στη μείωση του μεγέθους της νεκρωτικής εστίας στην καρδιά, μια πιο ευνοϊκή πορεία του σοκ.

Μια ομάδα φαρμακευτικών ουσιών με αντιυποξικές ιδιότητες, οι οποίες αυξάνουν το ενεργειακό δυναμικό των κυττάρων με τον ένα ή τον άλλο τρόπο, έχουν επίσης σταθεροποιητική δράση στη μεμβράνη. Δεδομένου ότι η συνεχής εισροή ενέργειας ATP είναι απαραίτητη για τη διατήρηση της ημιδιαπερατότητας των βιολογικών μεμβρανών και τη λειτουργία διαφόρων μεταφορικών ATPασών (αντλίες ιόντων), η διατήρηση της λειτουργικής δομής των μεμβρανών, του επιφανειακού τους φορτίου, της ικανότητας των υποδοχέων της μεμβράνης να ανταποκρίνονται σε μεσολαβητές και ορμόνες και των μιτοχονδρίων να πραγματοποιούν οξειδωτική φωσφορυλίωση, σχετίζονται άμεσα με το ενεργειακό δυναμικό του κυττάρου. Συνεπώς, η ειδική αντιυποξική δράση των φαρμάκων αυτής της ομάδας, καθώς και των εξωγενών ενώσεων υψηλής ενέργειας, ήδη στην ουσία της συμβάλλει στη σταθεροποίηση των μεμβρανών σε συνθήκες υποξίας που συνοδεύουν οποιοδήποτε είδος σοκ. Επιπλέον, ορισμένα αντιυποξικά φάρμακα (γουτιμίνη, αμτιζόλη, εταμερζόλη, κ.λπ.) έχουν επίσης αντιυποξική δράση, που υπερβαίνει σημαντικά την τοκοφερόλη, ένα είδος προτύπου αντιοξειδωτικών. Σε αντίθεση με τους αντιυποξικούς παράγοντες (αντιυποξαντικά), για τους οποίους οι αντιοξειδωτικές ιδιότητες δεν είναι απαραίτητες και αποτελούν μια χρήσιμη προσθήκη στην κύρια δράση τους, τα τυπικά αντιοξειδωτικά (διβουνόλη, οξυμεθακίνη, τοκοφερόλη, κ.λπ.) στερούνται εντελώς αντιυποξικής δράσης.