Ανεπάρκεια πρωτεΐνης S

Η ανεπάρκεια πρωτεΐνης S είναι μια σπάνια διαταραχή που χαρακτηρίζεται από μειωμένη δραστικότητα της πρωτεΐνης S, μιας πρωτεάσης σερίνης πλάσματος με σύνθετους ρόλους στην πήξη, τη φλεγμονή και την απόπτωση.[ 1 ] Η πρωτεΐνη S είναι μια αντιπηκτική πρωτεΐνη που ανακαλύφθηκε στο Σιάτλ της Ουάσινγκτον το 1979 και πήρε το όνομά της από την πόλη. Η πρωτεΐνη S διευκολύνει τη δράση της ενεργοποιημένης πρωτεΐνης C (APC) στον ενεργοποιημένο παράγοντα 5 (F5a) και τον ενεργοποιημένο παράγοντα 8 (F8a). Η ανεπάρκεια πρωτεΐνης S χαρακτηριστικά παρουσιάζει αδυναμία ελέγχου της πήξης του αίματος, οδηγώντας σε υπερβολικό σχηματισμό θρόμβων αίματος (θρομβοφιλία) και φλεβική θρομβοεμβολή (ΦΘΕ).[ 2 ] Η ανεπάρκεια πρωτεΐνης S μπορεί να είναι κληρονομική ή επίκτητη. Η επίκτητη ανεπάρκεια συνήθως οφείλεται σε ηπατική νόσο, νεφρωσικό σύνδρομο ή ανεπάρκεια βιταμίνης Κ. Η κληρονομική ανεπάρκεια πρωτεΐνης S είναι ένα αυτοσωμικό επικρατές χαρακτηριστικό. Η θρόμβωση παρατηρείται τόσο σε ετερόζυγη όσο και σε ομόζυγη γενετική ανεπάρκεια της πρωτεΐνης S.

Επιδημιολογία

Η συγγενής ανεπάρκεια πρωτεΐνης S είναι αυτοσωμική επικρατής με μεταβλητή διεισδυτικότητα. Η ετήσια συχνότητα εμφάνισης φλεβικής θρόμβωσης είναι 1,90%, με μέση ηλικία εμφάνισης τα 29 έτη. Η ανεπάρκεια πρωτεΐνης S μπορεί να εμφανιστεί σε ομόζυγη κατάσταση και αυτά τα άτομα αναπτύσσουν κεραυνοβόλο πορφύρα. Η κεραυνοβόλος πορφύρα εμφανίζεται στη νεογνική περίοδο και χαρακτηρίζεται από θρόμβωση μικρών αγγείων με δερματική και υποδόρια νέκρωση. Η συχνότητα εμφάνισης ήπιας συγγενούς ανεπάρκειας πρωτεΐνης S εκτιμάται σε 1 στα 500 άτομα. Η σοβαρή ανεπάρκεια πρωτεΐνης S είναι σπάνια και η συχνότητά της στον γενικό πληθυσμό παραμένει άγνωστη λόγω της δυσκολίας διάγνωσης αυτής της πάθησης.

Η ανεπάρκεια πρωτεΐνης S είναι σπάνια σε υγιή άτομα χωρίς ιστορικό φλεβικής θρομβοεμβολής. Σε μια μελέτη υγιών αιμοδοτών, η συχνότητα εμφάνισης της οικογενούς μορφής ανεπάρκειας πρωτεΐνης S βρέθηκε να κυμαίνεται μεταξύ 0,03 και 0,13%. [ 3 ] Όταν εξετάστηκε μια επιλεγμένη ομάδα ασθενών με ιστορικό υποτροπιάζουσας θρόμβωσης ή οικογενειακό ιστορικό σημαντικού για θρόμβωση, η συχνότητα εμφάνισης ανεπάρκειας πρωτεΐνης S αυξήθηκε σε 3-5%. [ 4 ], [ 5 ]

Μελέτες που αναφέρουν κλινική σημασία της συσχέτισης μεταξύ των επιπέδων πρωτεΐνης S και του κινδύνου φλεβικής θρομβοεμβολής υποδηλώνουν μείωση του ορίου πρωτεΐνης S που απαιτείται για τη διάγνωση. Αυτό, με τη σειρά του, θα άλλαζε τη συχνότητα εμφάνισης της νόσου. [ 6 ] Δεδομένα από αμερικανικές και ευρωπαϊκές μελέτες δεν αποκάλυψαν διαφορές στη συχνότητα εμφάνισης ανεπάρκειας πρωτεΐνης S. Ωστόσο, η συχνότητα εμφάνισης ανεπάρκειας πρωτεΐνης S είναι υψηλότερη στον ιαπωνικό πληθυσμό: είναι 12,7% σε ασθενείς με ΦΘΕ και περίπου 0,48-0,63% στον γενικό πληθυσμό. [ 7 ]

Η ανεπάρκεια πρωτεΐνης S είναι σπάνια στον υγιή πληθυσμό. Σε μια μελέτη 3.788 ατόμων, η συχνότητα εμφάνισης οικογενούς ανεπάρκειας πρωτεΐνης S ήταν 0,03 έως 0,13%. Σε ασθενείς με οικογενειακό ιστορικό θρόμβωσης ή υποτροπιάζουσας θρόμβωσης, η συχνότητα εμφάνισης ανεπάρκειας πρωτεΐνης S αυξάνεται σε 3 έως 5%.

Αιτίες της ανεπάρκειας της πρωτεΐνης S

Η ανεπάρκεια πρωτεΐνης S μπορεί να είναι συγγενής ή επίκτητη. Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο PROS1 προκαλούν συγγενή ανεπάρκεια πρωτεΐνης S. [ 8 ] Οι περισσότερες μεταλλάξεις PROS είναι σημειακές μεταλλάξεις, όπως οι μεταλλάξεις μεταστροφής, οι οποίες παράγουν ένα πρόωρο κωδικόνιο λήξης και έτσι οδηγούν σε ένα βραχύτερο μόριο πρωτεΐνης S. [ 9 ], [ 10 ] Έχουν περιγραφεί περισσότερες από 200 μεταλλάξεις PROS, οι οποίες μπορούν να οδηγήσουν σε τρεις διαφορετικές μορφές ανεπάρκειας πρωτεΐνης S:

• Τύπος 1: Ποσοτικό ελάττωμα που χαρακτηρίζεται από χαμηλά επίπεδα ολικής πρωτεΐνης S (TPS) και ελεύθερης πρωτεΐνης S (FPS), με μειωμένα επίπεδα δραστικότητας πρωτεΐνης S.
• Τύπος 2 (επίσης γνωστός ως τύπος 2b): μειωμένη δραστικότητα πρωτεΐνης S με φυσιολογικά επίπεδα αντιγόνων TPS και FPS.
• Τύπος 3 (επίσης γνωστός ως τύπος 2α): ένα ποσοτικό ελάττωμα που χαρακτηρίζεται από φυσιολογικά επίπεδα TPS αλλά μειωμένα επίπεδα FPS και δραστικότητα πρωτεΐνης S.

Η ανεπάρκεια πρωτεΐνης S είναι μια αυτοσωμική επικρατής διαταραχή. Μεταλλάξεις σε ένα αντίγραφο σε ετερόζυγα άτομα προκαλούν ήπια ανεπάρκεια πρωτεΐνης S, ενώ άτομα με ομόζυγες μεταλλάξεις έχουν σοβαρή ανεπάρκεια πρωτεΐνης S.

Οι αιτίες των επίκτητων διακυμάνσεων στα επίπεδα πρωτεΐνης S μπορεί να είναι:

• Θεραπεία με ανταγωνιστές βιταμίνης Κ.
• Χρόνιες λοιμώξεις.
• Σοβαρή ηπατική νόσος.
• Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος.
• Μυελοϋπερπλαστικές ασθένειες.
• Νεφριτικό σύνδρομο.
• Διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη (DIC). [ 11 ]
• Ο κίνδυνος φλεβικής θρομβοεμβολής (VTE) αυξάνεται επίσης σε ασθενείς που λαμβάνουν από του στόματος αντισυλληπτικά και σε έγκυες γυναίκες.[ 12 ],[ 13 ]

Παθογένεση

Η πρωτεΐνη S είναι ένας μη ενζυματικός συμπαράγοντας της πρωτεΐνης C στην απενεργοποίηση των παραγόντων Va και VIIIa και έχει τη δική της αντιπηκτική δράση ανεξάρτητη από την πρωτεΐνη C.

Η πρωτεΐνη S, όπως και η πρωτεΐνη C, εξαρτάται από τη βιταμίνη Κ και συντίθεται στο ήπαρ. Στην κυκλοφορία του αίματος, υπάρχει σε δύο μορφές: ελεύθερη πρωτεΐνη S και πρωτεΐνη S συνδεδεμένη με το συστατικό του συμπληρώματος C4. Κανονικά, το 60-70% της πρωτεΐνης S συνδέεται με το συστατικό του συμπληρώματος C4, έναν ρυθμιστή της κλασικής οδού του συμπληρώματος. Το επίπεδο σύνδεσης της πρωτεΐνης S με το συστατικό του συμπληρώματος C4 καθορίζει την περιεκτικότητα σε ελεύθερη πρωτεΐνη S. Μόνο η ελεύθερη μορφή της πρωτεΐνης S χρησιμεύει ως συμπαράγοντας για την ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C (APC).

Κανονικά, το επίπεδο της πρωτεΐνης S στο πλάσμα είναι 80-120%. Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, το επίπεδο τόσο της ελεύθερης όσο και της δεσμευμένης πρωτεΐνης S μειώνεται και είναι 60-80% και χαμηλότερο στην μετεγχειρητική περίοδο.

Η ανεπάρκεια πρωτεΐνης S κληρονομείται με αυτοσωμικό επικρατή τρόπο. Οι φορείς της γονιδιακής μετάλλαξης είναι συχνά ετερόζυγοι, ενώ οι ομόζυγοι φορείς είναι σπάνιοι. Έχει διαπιστωθεί ότι το γονίδιο της πρωτεΐνης S βρίσκεται στο χρωμόσωμα 3. Επί του παρόντος, είναι γνωστές έως και 70 μεταλλάξεις του γονιδίου της πρωτεΐνης S. Η κληρονομική ανεπάρκεια πρωτεΐνης S μπορεί να είναι 2 τύπων:

• Τύπος Ι - μείωση του επιπέδου της ελεύθερης πρωτεΐνης S που σχετίζεται με το συστατικό C4 του συμπληρώματος, εντός των φυσιολογικών ορίων.
• Τύπος II - μειωμένα επίπεδα ελεύθερης και δεσμευμένης πρωτεΐνης S. Σύμφωνα με τους ερευνητές, η συχνότητα των αποβολών είναι 16,5%. Οι θνησιγένειες είναι πιο συχνές από τις αποβολές στις αρχές της εγκυμοσύνης.

Η ετερόζυγη ανεπάρκεια της πρωτεΐνης S στο πλάσμα προδιαθέτει για φλεβική θρομβοεμβολή και είναι παρόμοια με την ανεπάρκεια πρωτεΐνης C στη γενετική, τη συχνότητα εμφάνισης, τις εργαστηριακές εξετάσεις, τη θεραπεία και την πρόληψη. Η ομόζυγη ανεπάρκεια πρωτεΐνης S μπορεί να προκαλέσει νεογνική κεραυνοβόλο πορφύρα, η οποία κλινικά δεν διακρίνεται από την ομόζυγη ανεπάρκεια πρωτεΐνης C. Η επίκτητη ανεπάρκεια πρωτεΐνης S (και πρωτεΐνης C) εμφανίζεται με διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη, θεραπεία με βαρφαρίνη και χορήγηση L-ασπαραγινάσης. Η διάγνωση γίνεται με την ανίχνευση του ολικού και του ελεύθερου αντιγόνου πρωτεΐνης S. (Η ελεύθερη πρωτεΐνη S είναι η μορφή που δεν σχετίζεται με την πρωτεΐνη C4b.)

Συμπτώματα της ανεπάρκειας της πρωτεΐνης S

Τα συμπτώματα σε ασθενείς με ετερόζυγη ανεπάρκεια πρωτεΐνης S και ελαφρώς μειωμένη δραστικότητα πρωτεΐνης S μπορεί να ποικίλλουν σε σοβαρότητα. Σχεδόν τα μισά από όλα τα άτομα με ανεπάρκεια πρωτεΐνης S εμφανίζουν συμπτώματα πριν από την ηλικία των 55 ετών.[ 14 ] Τα φλεβικά θρομβωτικά επεισόδια (ΦΘΘ), συμπεριλαμβανομένων των παρεγχυματικών θρόμβων, της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (ΕΦΘ), της πνευμονικής εμβολής (ΠΕ) και της προδιάθεσης για ΔΕΠ, είναι συχνές κλινικές εκδηλώσεις, με ορισμένους ασθενείς να εμφανίζουν επίσης εγκεφαλική, σπλαχνική ή μασχαλιαία φλεβική θρόμβωση. Σε ορισμένες γυναίκες, η απώλεια εμβρύου μπορεί να είναι η μόνη εκδήλωση ανεπάρκειας πρωτεΐνης S. Περίπου τα μισά από αυτά τα υποτροπιάζοντα επεισόδια ΦΘΘ εμφανίζονται απουσία γενικών παραγόντων κινδύνου για θρόμβωση. Η μεταβλητότητα στον κίνδυνο θρομβωτικών επεισοδίων σε φορείς μεταλλάξεων πρωτεΐνης S μπορεί να οφείλεται σε διαφορετικές λειτουργικές συνέπειες των μεταλλάξεων PROS1, ατελή διείσδυση του γονιδίου, έκθεση σε θρομβωτικούς παράγοντες κινδύνου και περιβαλλοντικές ή άλλες γενετικές επιδράσεις.[ 15 ] Ένα οικογενειακό ιστορικό θρόμβωσης υποδηλώνει κληρονομική θρομβοφιλία. Η θρόμβωση πριν από την ηλικία των 55 ετών ή η υποτροπιάζουσα θρόμβωση υποδηλώνει μια κληρονομική θρομβοφιλική πάθηση όπως η ανεπάρκεια πρωτεΐνης S.

Η σοβαρή ανεπάρκεια πρωτεΐνης S, η οποία προκύπτει από συγγενείς ομόζυγες μεταλλάξεις, εκδηλώνεται στα νεογνά λίγο μετά τη γέννηση και έχει ένα χαρακτηριστικό πρότυπο κεραυνοβόλου πορφύρας. Τα προσβεβλημένα άτομα σπάνια επιβιώνουν στην παιδική ηλικία χωρίς έγκαιρη διάγνωση και θεραπεία.

Διαγνωστικά της ανεπάρκειας της πρωτεΐνης S

Οι διαγνωστικές εξετάσεις για την ανεπάρκεια πρωτεΐνης S πραγματοποιούνται με τη χρήση λειτουργικών δοκιμασιών, συμπεριλαμβανομένων των δοκιμασιών πήξης και της ενζυμικής ανοσοπροσροφητικής δοκιμασίας (ELISA), για τον προσδιορισμό των επιπέδων δραστικότητας της πρωτεΐνης S.[ 16 ]

Πρωτεΐνη S-αντιγόνου

Το αντιγόνο πρωτεΐνης S μπορεί να ανιχνευθεί ως ολικό αντιγόνο ή ως ελεύθερο αντιγόνο πρωτεΐνης S. Η ελεύθερη μορφή της πρωτεΐνης S είναι λειτουργικά ενεργή. Τόσο η ελεύθερη όσο και η ολική πρωτεΐνη S μπορούν να μετρηθούν με ELISA.

Λειτουργική πρωτεΐνη S

Οι λειτουργικές δοκιμασίες για την πρωτεΐνη S είναι έμμεσες και βασίζονται στην παράταση της πήξης του αίματος λόγω του σχηματισμού της ενεργοποιημένης πρωτεΐνης C (APC) και της λειτουργίας της στη δοκιμασία.

Πολλές παθήσεις μειώνουν το επίπεδο της πρωτεΐνης S στο αίμα, τόσο στις δοκιμασίες αντιγόνου όσο και στις λειτουργικές δοκιμασίες. Αυτές περιλαμβάνουν:

• Ανεπάρκεια βιταμίνης Κ.
• Ηπατική νόσος.
• Ο ανταγωνισμός με βαρφαρίνη μειώνει τα επίπεδα πρωτεΐνης S.
• Οξεία θρόμβωση.
• Εγκυμοσύνη.

Τα επίπεδα πρωτεΐνης S στο πλάσμα ποικίλλουν ανάλογα με την ηλικία, το φύλο και γενετικούς ή επίκτητους παράγοντες όπως η ορμονική κατάσταση ή ο μεταβολισμός των λιπιδίων.[ 17 ] Τα επίπεδα ολικής και ελεύθερης πρωτεΐνης S είναι χαμηλότερα στις γυναίκες από ό,τι στους άνδρες, αν και τα επίπεδα ολικής πρωτεΐνης S αυξάνονται με την ηλικία και αυτό είναι πιο έντονο στις γυναίκες λόγω ορμονικών ανωμαλιών. Τα επίπεδα ελεύθερης πρωτεΐνης S δεν επηρεάζονται από την ηλικία. Το πιο σημαντικό είναι ότι ψευδώς χαμηλή λειτουργική πρωτεΐνη S μπορεί να παρατηρηθεί σε ασθενείς με παράγοντα V Leiden, μια διαταραχή που επηρεάζει τη λειτουργία της πρωτεΐνης C. Αρκετές νέες εμπορικές δοκιμασίες είναι διαθέσιμες για την ακριβή ανίχνευση της ανεπάρκειας πρωτεΐνης S στον παράγοντα V Leiden μετά από αραίωση του πλάσματος δοκιμής.[ 18 ],[ 19 ]

Η ανεπάρκεια πρωτεΐνης S ταξινομείται από τη Διεθνή Εταιρεία Θρόμβωσης και Αιμόστασης (ISTH) σε τρεις φαινοτύπους με βάση το ελεύθερο και το συνολικό αντιγόνο πρωτεΐνης S και τη λειτουργική δραστικότητα της πρωτεΐνης S, όπως συζητείται στην αιτιολογική ενότητα.

Η ανεπάρκεια τύπου 2 είναι σπάνια. Οι τύποι 1 και 3 είναι οι πιο συνηθισμένοι.

Οι δοκιμασίες ολικής πρωτεΐνης S έχουν εξαιρετικά αποτελέσματα, αλλά δεν μπορούν να ανιχνεύσουν την ανεπάρκεια πρωτεΐνης S τύπου 2 και 3. Οι δοκιμασίες ελεύθερης πρωτεΐνης S μπορεί να αποτελέσουν μια χρήσιμη εναλλακτική λύση, αν και δεν έχουν αναπαραγωγιμότητα. Η μέτρηση της δραστικότητας του συμπαράγοντα APC μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως έμμεσος δείκτης ανεπάρκειας πρωτεΐνης S, αν και αυτές οι δοκιμασίες έχουν υψηλό ποσοστό ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων.

Η μεταλλακτική ανάλυση του γονιδίου PROS1 μπορεί να είναι σημαντική στη διάγνωση της ανεπάρκειας πρωτεΐνης S και το ISTH διατηρεί ένα μητρώο τεκμηριωμένων μεταλλάξεων.

Ανάλυση αιμόστασης (σύμφωνα με το ISTH): Η διάγνωση των μεταλλάξεων PROS1 πραγματοποιείται χρησιμοποιώντας αλληλούχιση DNA ή ενίσχυση και ανάλυση με αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR) ακολουθούμενη από ηλεκτροφόρηση σε γέλη.

Θεραπεία της ανεπάρκειας της πρωτεΐνης S

Οι ασθενείς με ανεπάρκεια πρωτεΐνης C και S είναι ανθεκτικοί στην ηπαρίνη νατρίου και στα αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα. Ωστόσο, σε οξείες θρομβωτικές επιπλοκές, δικαιολογείται η χρήση ηπαρίνης νατρίου και στη συνέχεια ηπαρινών χαμηλού μοριακού βάρους. Φρέσκο κατεψυγμένο πλάσμα σε συνδυασμό με ηπαρίνη νατρίου χρησιμοποιείται ως πηγή πρωτεϊνών C και S. Η βαρφαρίνη χρησιμοποιείται για μεγάλο χρονικό διάστημα εκτός της εγκυμοσύνης σε θρομβοφιλία.

Η ανεπάρκεια πρωτεΐνης S αντιμετωπίζεται για οξεία φλεβική θρομβοεμβολή. Σε ασυμπτωματικούς φορείς χωρίς θρομβωτικά επεισόδια, μπορεί να χρησιμοποιηθεί προφύλαξη. Η θεραπεία της οξείας θρόμβωσης είναι η ίδια όπως για όλα τα οξέα επεισόδια φλεβικής θρομβοεμβολής, ανάλογα με τη σοβαρότητα της νόσου και την αιμοδυναμική σταθερότητα. Η θεραπεία της ΦΘΕ συνίσταται σε αντιπηκτική αγωγή όπως ηπαρίνη (ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους ή μη κλασματωμένη), έναν ανταγωνιστή βιταμίνης Κ ή ένα άμεσο από του στόματος αντιπηκτικό (DOAC). Η αρχική θεραπεία με ηπαρίνη μπορεί να περιλαμβάνει ενδοφλέβια μη κλασματωμένη ηπαρίνη ή υποδόρια ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH). Η ηπαρίνη πρέπει να χορηγείται για τουλάχιστον πέντε ημέρες, ακολουθούμενη από έναν ανταγωνιστή βιταμίνης Κ ή ένα άμεσο από του στόματος αντιπηκτικό (DOAC). [ 20 ]

Οι ασθενείς με συγγενή ανεπάρκεια πρωτεΐνης S συνήθως λαμβάνουν αντιπηκτική αγωγή για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα μέχρι να σταθεροποιηθεί η πήξη για τουλάχιστον δύο συνεχόμενες ημέρες. Η προφυλακτική αντιπηκτική αγωγή με βαρφαρίνη συνεχίζεται για 3-6 μήνες μετά το θρομβωτικό επεισόδιο και θα πρέπει να παρατείνεται σε ασθενείς με συνυπάρχουσες αιμορραγικές διαταραχές.[ 21 ] Συνιστάται δια βίου θεραπεία εάν το πρώτο θρομβωτικό επεισόδιο είναι απειλητικό για τη ζωή ή εμφανίζεται σε πολλαπλές ή ασυνήθιστες θέσεις (π.χ., εγκεφαλικές φλέβες, μεσεντερικές φλέβες). Η δια βίου αντιπηκτική αγωγή δεν συνιστάται εάν το θρομβωτικό επεισόδιο επισπεύδεται από ένα μείζον συμβάν (τραύμα, χειρουργική επέμβαση) και η θρόμβωση δεν είναι απειλητική για τη ζωή ή περιλαμβάνει πολλαπλές ή ασυνήθιστες θέσεις.

Προφυλακτική αγωγή θα πρέπει επίσης να χορηγείται σε ασθενείς με ανεπάρκεια πρωτεΐνης S που εκτίθενται σε παράγοντες κινδύνου για θρομβωτικά επεισόδια, όπως αεροπορικά ταξίδια, χειρουργικές επεμβάσεις, εγκυμοσύνη ή παρατεταμένες περιόδους ακινητοποίησης. Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, οι ασθενείς στο πρώτο τρίμηνο ή μετά τις 36 εβδομάδες θα πρέπει να λαμβάνουν ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους αντί για βαρφαρίνη για τη μείωση του κινδύνου εμβρυϊκής και μητρικής αιμορραγίας.[ 22 ]