Διαταραχή του μεταβολισμού αμινοξέων διακλαδισμένης αλυσίδας

Η βαλίνη, η λευκίνη και η ισολευκίνη είναι αμινοξέα διακλαδισμένης αλυσίδας. έλλειψη ενζύμων που εμπλέκονται στο μεταβολισμό τους, οδηγεί στη συσσώρευση οργανικών οξέων με σοβαρή μεταβολική οξέωση.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Νόσος του σιροπιού σφενδάμου

Αυτή είναι μια ομάδα αυτοσωματικών υπολειπόμενων ασθενειών που προκαλούνται από ανεπάρκεια μιας ή περισσοτέρων υπομονάδων αποκαρβοξυλάσης, που είναι ενεργές στο δεύτερο στάδιο καταβολισμού αμινοξέων διακλαδισμένης αλυσίδας. Παρά το γεγονός ότι είναι σχετικά σπάνιες, η συχνότητά τους είναι σημαντική μεταξύ των Amish και Mennonites (πιθανώς 1/100 γεννήσεις).

Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν μια χαρακτηριστική οσμή σώματος που μοιάζει με σιρόπι σφενδάμου (ιδιαίτερα ισχυρή στη κυψελίδας ωτός) και σοβαρή κατάσταση κατά τις πρώτες ημέρες της ζωής, αρχίζοντας με την εμφάνιση του εμετού και υπνηλία και εάν δεν αντιμετωπιστεί, εξελίσσεται σε σπασμούς, κώμα και θάνατο. Σε ασθενείς με ήπιες μορφές της νόσου, τα συμπτώματα μπορεί να εμφανιστούν μόνο υπό στρες (για παράδειγμα, λοίμωξη, χειρουργική επέμβαση).

Οι βιοχημικές αλλαγές περιλαμβάνουν την έντονη κετονομία και την οξυαιμία. Η διάγνωση βασίζεται στην αύξηση του επιπέδου αμινοξέων με διακλαδισμένη αλυσίδα στο πλάσμα (ειδικά λευκίνη).

Σε οξεία περίοδο, μπορεί να είναι απαραίτητη η περιτοναϊκή κάθαρση ή η αιμοκάθαρση με ταυτόχρονη ενδοφλέβια ενυδάτωση και θρέψη (συμπεριλαμβανομένων υψηλών δόσεων γλυκόζης). Η μακροχρόνια θεραπεία περιλαμβάνει τον περιορισμό της παροχής τροφής με διακλαδισμένη αλυσίδα αμινοξέων. Ταυτόχρονα, μικρές ποσότητες από αυτές είναι απαραίτητες για τον φυσιολογικό μεταβολισμό. Η θειαμίνη είναι ένας συν-παράγοντας αποκαρβοξυλίωσης και ορισμένοι ασθενείς ανταποκρίνονται με μια βελτίωση στη χορήγηση υψηλών δόσεων θειαμίνης (μέχρι 200 mg από του στόματος μία φορά την ημέρα).

Ισοβαλερική οξέωση

Το τρίτο στάδιο στο μεταβολισμό της λευκίνης είναι η μετατροπή του ισοβαλερυλ-ΟοΑ σε 3-μεθυλκροτονυλ CoA, το στάδιο αφυδρογόνωσης. Η ανεπάρκεια αυτής της αφυδρογονάσης οδηγεί σε αύξηση του επιπέδου του ισοβαλερικού οξέος, του λεγόμενου συνδρόμου «ιδρωμένων ποδιών», καθώς το συσσωρευμένο ισοβαλερικό οξύ μυρίζει σαν ιδρώτα.

Τα συμπτώματα της οξείας μορφής αναπτύσσεται κατά τις πρώτες μέρες της ζωής και περιλαμβάνουν μια μικρή ποσότητα της πρόσληψης τροφής, έμετος, και αναπνευστική ανεπάρκεια, εμφανίζονται με την ανάπτυξη της μεταβολικής οξέωσης σε ασθενείς με βαθιά χάσμα ανιόντων, υπογλυκαιμία, και υπεραμμωνιαιμία. Συχνά αναπτύσσεται η καταστολή της λειτουργίας του μυελού των οστών. Η χρόνια διαλείπουσα μορφή μπορεί να μην εμφανιστεί για αρκετούς μήνες ή και χρόνια.

Η διάγνωση βασίζεται στην ανίχνευση αυξημένου επιπέδου ισοβαλερικού οξέος και των μεταβολιτών του στο αίμα ή στα ούρα. Σε οξεία μορφή, η θεραπεία περιλαμβάνει ενδοφλέβια επανυδάτωση και παρεντερική διατροφή (συμπεριλαμβανομένων υψηλών δόσεων γλυκόζης) και μέτρα για την αύξηση της απέκκρισης του ισοβαλεριικού οξέος. η γλυκίνη και η καρνιτίνη μπορεί να αυξήσουν την απέκκριση. Εάν αυτά τα μέτρα είναι ανεπαρκή, μπορεί να χρειαστεί αντικατάσταση αίματος αντικατάστασης και περιτοναϊκή κάθαρση. Η μακροχρόνια θεραπεία περιλαμβάνει τον περιορισμό της πρόσληψης λευκίνης με τροφή και τη συνέχιση της πρόσθετης χορήγησης γλυκίνης και καρνιτίνης. Η πρόγνωση είναι εξαιρετική για θεραπεία.

Προπιονική οξέωση

Η ανεπάρκεια της προπιονυλ-ΟοΑ καρβοξυλάσης, του ενζύμου που είναι υπεύθυνος για τη μετατροπή του προπιονικού οξέος σε μηλονικό μεθυλεστέρα, οδηγεί στη συσσώρευση προπιονικού οξέος. Τα συμπτώματα εμφανίζονται κατά τις πρώτες ημέρες ή εβδομάδες της ζωής και περιλαμβάνουν χαμηλή όρεξη, έμετος, και αναπνευστική ανεπάρκεια οφείλεται σε μεταβολική οξέωση με βαθύ χάσμα ανιόντων, υπογλυκαιμία, και υπεραμμωνιαιμίας. Οι επιληπτικές κρίσεις μπορεί να αναπτυχθούν και παρατηρείται συχνά κατάθλιψη του μυελού των οστών. Το φυσιολογικό στρες μπορεί να προκαλέσει επαναλαμβανόμενες επιθέσεις. Στο μέλλον, οι ασθενείς μπορεί να έχουν νοητική υστέρηση και νευρολογικές διαταραχές. Η προπιονική οξυαιμία μπορεί επίσης να αποτελεί μέρος μιας διαταραχής με πολλαπλές ανεπάρκειες καρβοξυλάσεων, έλλειψη βιοτίνης ή βιοτινιδάσης.

Η διάγνωση προτείνεται από αυξημένα επίπεδα των μεταβολιτών προπιονικού οξέος, συμπεριλαμβανομένων metiltsitrat και Θεγλάθ, και προϊόντα σύζευξης γλυκίνης στα ούρα και στο αίμα και επιβεβαιώθηκε με μέτρηση της δραστικότητας του προπιονυλο CoA καρβοξυλάσης σε λευκοκύτταρα ή από καλλιέργεια ινοβλαστών. Η θεραπεία για οξείες εκδηλώσεις περιλαμβάνει ενδοφλέβια ενυδάτωση (συμπεριλαμβανομένων υψηλών δόσεων γλυκόζης) και παρεντερική διατροφή. μπορεί να είναι χρήσιμη καρνιτίνη. Εάν αυτά τα μέτρα είναι ανεπαρκή, μπορεί να απαιτηθεί περιτοναϊκή κάθαρση ή αιμοκάθαρση. Μακροχρόνια θεραπεία περιλαμβάνει διαιτητικό περιορισμό Εισερχόμενη πρόδρομα αμινοξέα και λιπαρά οξέα με αλυσίδα προστιθέμενης, καθώς και ενδεχομένως περαιτέρω συνεχιζόμενη χορήγηση της καρνιτίνης. Μερικοί ασθενείς ανταποκρίνονται σε υψηλές δόσεις βιοτίνης, καθώς είναι ένας συν-παράγοντας για το προπιονύλιο-CoA και άλλες καρβοξυλάσες.

Οξιναιμία του μηλονικού μεθυλεστέρα

Αυτή η διαταραχή είναι συνέπεια μιας ανεπάρκειας μετάλλασης μεθυλομηλονυλ-ΟοΑ που μετατρέπει μεθυλομηλονυλο-ΟοΑ (ένα προϊόν καρβοξυλίωσης προπιονυλο-ΟοΑ) σε ηλεκτρυλο-ΟοΑ. Η αδενοσυλκοβαλαμίνη, ένας μεταβολίτης της βιταμίνης Β12, είναι ένας συν-παράγοντας. η ανεπάρκεια του μπορεί επίσης να προκαλέσει μεθυλομηλονική οξέωση (καθώς και ομοκυστεονουρία και μεγαλοβλαστική αναιμία). Συσσωρεύεται μεθυλομηλονικό οξύ. Η ηλικία εμφάνισης, οι κλινικές εκδηλώσεις και η θεραπεία είναι παρόμοιες με εκείνες με την προπιονική οξυμία, με την εξαίρεση ότι σε μερικούς ασθενείς η κοβαλαμίνη, παρά η βιοτίνη, μπορεί να είναι αποτελεσματική.