Αντικαταθλιπτικά

Τα αντικαταθλιπτικά είναι μια ομάδα ψυχοτρόπων φαρμάκων που περιλαμβάνουν συνθετικά φάρμακα διαφόρων χημικών δομών και φάρμακα φυσικής προέλευσης (για παράδειγμα, παράγωγα του Αγίου Ιωάννη).

Πάνω από σχεδόν μισό αιώνα κλινικής χρήσης αντικαταθλιπτικών, έχουν χρησιμοποιηθεί διάφορες μεθοδολογικές προσεγγίσεις για τη συστηματοποίησή τους.

[ 1 ], [ 2 ]

Φαρμακοδυναμική ταξινόμηση

Βασίζεται στις ιδέες σχετικά με τις επιδράσεις που αντικατοπτρίζουν το αποτέλεσμα της επίδρασης των αντικαταθλιπτικών σε διάφορα συστήματα νευροδιαβιβαστών. Σύμφωνα με τον κύριο μηχανισμό δράσης, τα φάρμακα χωρίζονται στις ακόλουθες ομάδες:

1. Αναστολείς πρόσληψης προσυναπτικών νευροδιαβιβαστών.
2. Αναστολείς μεταβολικών οδών για την καταστροφή νευροαμινών.
3. Ενεργοποιητές επαναπρόσληψης σεροτονίνης.
4. Αντικαταθλιπτικά με μηχανισμό δράσης υποδοχέα.

Αυτή η διαίρεση είναι μάλλον αυθαίρετη, καθώς αντικατοπτρίζει μόνο την κύρια φαρμακολογική δράση του αντικαταθλιπτικού. Για την πρακτική εργασία, είναι σημαντική μια συνολική αξιολόγηση του φαρμακολογικού προφίλ του φαρμάκου, συμπεριλαμβανομένου τόσο του κύριου σημείου εφαρμογής του όσο και της φύσης της επίδρασής του σε άλλους υποδοχείς.

Παρακάτω παρουσιάζεται μια περιγραφή των ομάδων αντικαταθλιπτικών που δεν είναι μόνο εγγεγραμμένα στη Ρωσική Ομοσπονδία, αλλά και εκείνων που χρησιμοποιούνται σε ξένες κλινικές. Η περιγραφή των τελευταίων γίνεται με σκοπό την ενημέρωση των ασκούμενων ιατρών σχετικά με τα πλεονεκτήματα και τα μειονεκτήματα ενός συγκεκριμένου φαρμάκου από το σύγχρονο οπλοστάσιο των αντικαταθλιπτικών.

Μικτή ταξινόμηση αντικαταθλιπτικών

Η ταξινόμηση δημιουργήθηκε στα μέσα του περασμένου αιώνα και προέβλεπε τη διαίρεση των φαρμάκων σε δύο κύριες ομάδες: τους μη αναστρέψιμους αναστολείς ΜΑΟ και τους ΤΑ. Είχε μια ορισμένη κλινική σημασία, καθώς σε αυτό το στάδιο ανάπτυξης της ψυχιατρικής αποδείχθηκε ότι οι σοβαρές ενδογενείς καταθλίψεις αντιμετωπίζονται καλύτερα με θειαζιδικά διουρητικά, και στις νευρωτικές καταθλίψεις, η χορήγηση αναστολέων ΜΑΟ είναι πιο αποτελεσματική. Έτσι, χρησιμοποίησε ταυτόχρονα δύο αρχές διαίρεσης των φαρμάκων, δηλαδή, με βάση τη χημική τους δομή και τη φύση του θεραπευτικού αποτελέσματος. Προς το παρόν, έχει μεγαλύτερη ιστορική σημασία, αν και αρχικά όρισε τις κύριες αρχές για την επακόλουθη διαφοροποίηση των αντικαταθλιπτικών.

Ταξινόμηση αντικαταθλιπτικών κατά χημική δομή

Από κλινικής άποψης, παρέχει λίγες πληροφορίες, καθώς δεν δίνει καμία ιδέα ούτε για την αποτελεσματικότητα ούτε για τις παρενέργειες της αντικαταθλιπτικής θεραπείας. Ωστόσο, έχει μεγάλη σημασία για τη σύνθεση νέων παραγόντων, λαμβάνοντας υπόψη τα στερεοχημικά τους χαρακτηριστικά. Ένα παράδειγμα είναι η απομόνωση της εσιταλοπράμης, η οποία περιλαμβάνεται στο μόριο της κιταλοπράμης μαζί με το R-εναντιομερές. Μετά την εξάλειψη της R-κιταλοπράμης, επιτεύχθηκε μια πιο ισχυρή επίδραση του νέου αντικαταθλιπτικού στην επαναπρόσληψη της σεροτονίνης, οδηγώντας σε μεγαλύτερη κλινική αποτελεσματικότητα και καλύτερη ανεκτικότητα σε σύγκριση με τον προκάτοχό του. Η δημιουργία αυτού του φαρμάκου επέτρεψε στους ερευνητές να μιλήσουν για «αλλοστερική διαμόρφωση», ενισχύοντας την αντικαταθλιπτική δράση, με την κατανομή μιας ειδικής κατηγορίας αντικαταθλιπτικών - αλλοστερικών αναστολέων επαναπρόσληψης σεροτονίνης.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Αναστολείς πρόσληψης προσυναπτικών νευροδιαβιβαστών

Προς το παρόν, αυτά τα αντικαταθλιπτικά χρησιμοποιούνται ευρύτερα στην πράξη. Η πρώτη υπόθεση που εξηγεί τον μηχανισμό της αντικαταθλιπτικής δράσης της ιμιπραμίνης, ως ιδρυτής αυτής της ομάδας, τόνισε την επίδρασή της στα αδρενεργικά συστήματα. Αναπτύχθηκε περαιτέρω στο έργο των J. Glowinski, J. Axelrod (1964), οι οποίοι έδειξαν ότι η ιμιπραμίνη αναστέλλει την επαναπρόσληψη της νορεπινεφρίνης στις απολήξεις των προσυναπτικών νευρικών ινών, γεγονός που οδηγεί σε αύξηση της ποσότητας του μεσολαβητή στη συναπτική σχισμή. Αργότερα, ανακαλύφθηκε ότι η ιμιπραμίνη αναστέλλει όχι μόνο την επαναπρόσληψη της νορεπινεφρίνης, αλλά και της σεροτονίνης.

Τα ίδια χρόνια, έγιναν οι πρώτες προσπάθειες για την ανίχνευση μιας σύνδεσης μεταξύ των κλινικών επιδράσεων και του φαρμακολογικού προφίλ των πρώτων αντικαταθλιπτικών. Προτάθηκε ότι ο αποκλεισμός της επαναπρόσληψης σεροτονίνης, συνοδευόμενος από τη συσσώρευσή της, οδηγεί σε βελτίωση της διάθεσης και ο αποκλεισμός της επαναπρόσληψης νορεπινεφρίνης συσχετίζεται με αύξηση της δραστηριότητας. Ωστόσο, με βάση τις αρχικές υποθέσεις, ήταν δύσκολο να εξηγηθεί το γεγονός ότι η φαρμακολογική επίδραση (αύξηση του επιπέδου των νευροδιαβιβαστών) των αντικαταθλιπτικών εμφανίζεται σχεδόν αμέσως και το θεραπευτικό αποτέλεσμα εκδηλώνεται μόνο μετά από 2-3 εβδομάδες. Αργότερα, διαπιστώθηκε ότι η θεραπευτική επίδραση των αντικαταθλιπτικών δεν σχετίζεται τόσο με το φαινόμενο της αναστολής της επαναπρόσληψης των νευροδιαβιβαστών, αλλά με μια αλλαγή στην ευαισθησία των συναπτικών υποδοχέων σε αυτούς. Αυτό σηματοδότησε την αρχή της ανάπτυξης προσαρμοστικών υποθέσεων για το θεραπευτικό αποτέλεσμα των αντικαταθλιπτικών. Μελέτες έχουν δείξει ότι η χρόνια χρήση των περισσότερων αντικαταθλιπτικών προκαλεί μια σειρά από αλλαγές στις μετασυναπτικές μεμβράνες, όπως μείωση της πυκνότητας των υποδοχέων σεροτονίνης 5-HT2 και α2-αδρενεργικών υποδοχέων, αύξηση του αριθμού των GABA-εργικών υποδοχέων κ.λπ. Μία από τις νέες έννοιες υποδηλώνει ότι η κατάθλιψη είναι αποτέλεσμα διαταραχής των νευρωνικών δικτύων και το έργο των αντικαταθλιπτικών είναι η βελτίωση των διαδικασιών πληροφόρησης σε κατεστραμμένα δίκτυα. Η βάση της βλάβης σε αυτά τα δίκτυα είναι η παραβίαση των διαδικασιών νευροπλαστικότητας. Έτσι, αποδείχθηκε ότι η μακροχρόνια χρήση αντικαταθλιπτικών αυξάνει την ανάπτυξη νέων νευρώνων στον ιππόκαμπο και σε άλλα μέρη του μεταιχμιακού συστήματος του εγκεφάλου. Αυτές οι παρατηρήσεις είναι ιδιαίτερα σημαντικές για την κατανόηση της αιτίας της ιδιόμορφης δράσης των αντικαταθλιπτικών όταν συνταγογραφούνται ανεξάρτητα από τον τύπο του φαρμάκου: η κυτταρική απόκριση καθυστερεί χρονικά, γεγονός που εξηγεί τον λόγο για την καθυστερημένη απόκριση στην αντικαταθλιπτική θεραπεία.

Μετά την ανακάλυψη της ιμιπραμίνης, η σύνθεση νέων φαρμάκων ακολούθησε την πορεία της δημιουργίας φαρμάκων με παρόμοια χημική δομή, τα οποία εξακολουθούν να ονομάζονται παραδοσιακά τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά.

Υπάρχουν διαφορές στην ορολογία στην αγγλόφωνη και ρωσόφωνη βιβλιογραφία. Έτσι, στη ρωσική βιβλιογραφία, ο όρος «τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά» (ΤΑ) αναφέρεται σε αντικαταθλιπτικά μόνο τρικυκλικής δομής, ενώ στην αγγλόφωνη βιβλιογραφία, η ομάδα ΤΑ περιλαμβάνει φάρμακα τόσο τρικυκλικής όσο και τετρακυκλικής δομής. Αυτή η προσέγγιση είναι τεχνητή σε κάποιο βαθμό, καθώς τα φάρμακα με τρικυκλικές και τετρακυκλικές δομές διαφέρουν όχι μόνο στη χημική δομή, αλλά και στον μηχανισμό δράσης τους. Για παράδειγμα, το τετρακυκλικό αντικαταθλιπτικό μιανσερίνη έχει έναν μοναδικό μηχανισμό δράσης, σύμφωνα με τον οποίο αυξάνει την απελευθέρωση νορεπινεφρίνης μπλοκάροντας τους προσυναπτικούς α2-αδρενεργικούς υποδοχείς.

Αργότερα, με τη συσσώρευση εμπειρίας στην κλινική χρήση, η ανάπτυξη φαρμάκων έλαβε χώρα λαμβάνοντας υπόψη την επιλεκτικότητά τους, δηλαδή την ικανότητα να επηρεάζουν επιλεκτικά ορισμένους υποδοχείς. Μη επιλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης νευροδιαβιβαστών.

Τα κλασικά τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, ανάλογα με τον αριθμό των μεθυλομάδων στο αζωτούχο τμήμα - την πλευρική αλυσίδα, διαιρούνται σε δευτεροταγείς και τριτοταγείς αμίνες. Οι τριτοταγείς αμίνες περιλαμβάνουν την αμιτριπτυλίνη, την ιμιπραμίνη και την κλομιπραμίνη. Οι δευτεροταγείς αμίνες περιλαμβάνουν τη νορτριπτυλίνη και τη δεσιπραμίνη. Οι τριτοταγείς αμίνες θεωρείται ότι έχουν μεγαλύτερη συγγένεια για τους υποδοχείς σεροτονίνης, ενώ οι δευτεροταγείς αμίνες έχουν μεγαλύτερη συγγένεια για τους νοραδρενεργικούς υποδοχείς. Η κλομιπραμίνη έχει τη μεγαλύτερη επίδραση στην επαναπρόσληψη της σεροτονίνης από την ομάδα των κλασικών τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών. Όλα τα φάρμακα που σχετίζονται με τριτοταγείς αμίνες έχουν περίπου την ίδια επίδραση στην επαναπρόσληψη της νορεπινεφρίνης. Μερικοί συγγραφείς θεωρούν σκόπιμο να απομονώσουν τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά με κυρίαρχη σεροτονινεργική (S-TA) και νοραδρενεργική (N-TA) δράση. Σύμφωνα με την SN Σύμφωνα με την Mosolova (1995), η κλινική σημασία μιας τέτοιας διαίρεσης είναι αμφισβητήσιμη και αυτό οφείλεται όχι μόνο στο γεγονός ότι τα νοραδρενεργικά και σεροτονινεργικά συστήματα είναι στενά συνδεδεμένα μεταξύ τους, αλλά και στο γεγονός ότι τα περισσότερα ΤΑ δεν είναι επιλεκτικά και μπλοκάρουν την προσυναπτική πρόσληψη νορεπινεφρίνης και σεροτονίνης σχεδόν εξίσου. Αυτό επιβεβαιώνεται από το γεγονός ότι οι τριτοταγείς αμίνες μεταβολίζονται στο σώμα σε δευτεροταγείς αμίνες. Οι ενεργοί μεταβολίτες αυτών των φαρμάκων - δεσιπραμίνη, νορτριπτυλίνη και δεσμεθυλοκλομιπραμίνη, που επηρεάζουν τη μετάδοση της νορεπινεφρίνης - συμμετέχουν στην ολοκληρωμένη αντικαταθλιπτική δράση του φαρμάκου. Έτσι, τα περισσότερα παραδοσιακά ΤΑ είναι φάρμακα που επηρεάζουν τόσο την επαναπρόσληψη της σεροτονίνης όσο και της νορεπινεφρίνης. Όλοι οι εκπρόσωποι αυτής της ομάδας αντικαταθλιπτικών έχουν πολύ ασήμαντη επίδραση στην επαναπρόσληψη της ντοπαμίνης. Ταυτόχρονα, είναι ενώσεις με ευρύ νευροχημικό προφίλ και είναι ικανές να προκαλέσουν πολλές δευτερογενείς φαρμακοδυναμικές επιδράσεις. Μπορούν να επηρεάσουν όχι μόνο την πρόσληψη μονοαμινών, αλλά και τους κεντρικούς και περιφερειακούς μουσκαρινικούς χολινεργικούς υποδοχείς, τους α2-αδρενεργικούς υποδοχείς και τους υποδοχείς ισταμίνης, κάτι που σχετίζεται με τις περισσότερες παρενέργειες της θεραπείας.

Οι παρενέργειες των κλασικών τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών είναι ποικίλες.

Η ξηροστομία, η μυδρίαση, η αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση, η διαταραχή της προσαρμογής, η ταχυκαρδία, η δυσκοιλιότητα (έως παραλυτικό ειλεό) και η κατακράτηση ούρων σχετίζονται με την περιφερική αντιχολινεργική δράση του TA.

Από αυτή την άποψη, τα φάρμακα αντενδείκνυνται στο γλαύκωμα, την υπερπλασία του προστάτη. Οι περιφερικές αντιχολινεργικές επιδράσεις εξαρτώνται από τη δόση και εξαφανίζονται μετά τη μείωση της δόσης του φαρμάκου.

Η κεντρική αντιχολινεργική δράση αυτών των αντικαταθλιπτικών σχετίζεται με την πιθανή ανάπτυξη παραληρήματος και επιληπτικών κρίσεων κατά τη λήψη τους. Αυτές οι παρενέργειες έχουν επίσης δοσοεξαρτώμενη επίδραση. Συγκεκριμένα, ο κίνδυνος εμφάνισης παραληρήματος αυξάνεται με συγκεντρώσεις αμιτριπτυλίνης στο αίμα που υπερβαίνουν τα 300 ng/ml και εμφανίζεται σημαντικά συχνότερα όταν η συγκέντρωση φτάσει τα 450 ng/ml κατά τη λήψη αμιτριπτυλίνης. Οι αντιχολινεργικές επιδράσεις μπορούν επίσης να συμβάλουν στην ανάπτυξη ταχυκαρδίας.

Η ηρεμιστική δράση σχετίζεται με τον αποκλεισμό των υποδοχέων ισταμίνης H1 από αυτά τα αντικαταθλιπτικά. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία διαταραχών ύπνου που σχετίζονται με την κατάθλιψη, αλλά η υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας συχνά περιπλέκει τη θεραπεία και προκαλεί στους ασθενείς αρνητική στάση απέναντι στη λήψη φαρμάκων. Φάρμακα με ηρεμιστική δράση είναι κατάλληλα για συνταγογράφηση σε ασθενείς με σοβαρό άγχος στα αρχικά στάδια της θεραπείας, αλλά σε μεταγενέστερα στάδια, η υπερβολική καταστολή δυσχεραίνει την επαρκή αξιολόγηση της κατάστασης του ασθενούς.

Η κλασική ΤΑ έχει έντονη καρδιοτοξικότητα, η οποία εκδηλώνεται ως διαταραχές αγωγιμότητας στον κολποκοιλιακό κόμβο και τις κοιλίες της καρδιάς (φαινόμενο τύπου κινίνης), αρρυθμίες και μειωμένη συσταλτικότητα του μυοκαρδίου.

Με τη μακροχρόνια χρήση της κλασικής TA, είναι πιθανή η αύξηση της όρεξης και στη συνέχεια η αύξηση του σωματικού βάρους, η οποία αυξάνει τον ήδη υψηλό κίνδυνο εμφάνισης μεταβολικού συνδρόμου στην κατάθλιψη.

Ένας σοβαρός λόγος για τον οποίο κάποιος πρέπει να είναι πολύ προσεκτικός κατά τη συνταγογράφηση κλασικής ΤΑ είναι η συχνότητα των ολοκληρωμένων αυτοκτονιών που σχετίζονται με την υπερβολική δόση φαρμάκων. Η βιβλιογραφία έχει επισημάνει μια άμεση σύνδεση μεταξύ της χρήσης αυτών των φαρμάκων και της μοιραίας έκβασης των αποπειρών αυτοκτονίας.

Οι παρενέργειες της θεραπείας απαιτούν προσοχή κατά τη συνταγογράφηση κλασικής ΤΑ. Σύμφωνα με τα σύγχρονα πρότυπα θεραπείας κατάθλιψης που έχουν αναπτυχθεί από ειδικούς του ΠΟΥ, αυτά τα φάρμακα δεν είναι φάρμακα πρώτης γραμμής και η χρήση τους συνιστάται μόνο σε νοσοκομειακό περιβάλλον για δύο λόγους. Πρώτον, λόγω του μεγάλου αριθμού διαφόρων παρενεργειών. Δεύτερον, κατά τη συνταγογράφηση κλασικής ΤΑ, είναι απαραίτητη η τιτλοποίηση της δόσης. Πριν από τη συνταγογράφηση αυτών των φαρμάκων, οι ασθενείς θα πρέπει να υποβληθούν σε εξέταση για τον αποκλεισμό κλινικά σημαντικών σωματικών διαταραχών. Δεδομένης της έντονης καρδιοτοξικής δράσης, είναι απαραίτητο ένα ΗΚΓ πριν από τη συνταγογράφηση φαρμάκων αυτής της ομάδας. Ασθενείς με διάστημα QT μεγαλύτερο από 450 ms αποτελούν ομάδα κινδύνου για την ανάπτυξη επιπλοκών από το καρδιαγγειακό σύστημα, επομένως η χρήση αυτών των φαρμάκων είναι ανεπιθύμητη. η παρουσία γλαυκώματος ή αδενώματος προστάτη αποτελεί επίσης αντένδειξη για τη συνταγογράφηση κλασικής ΤΑ.

Οι SSRIs είναι μια ομάδα φαρμάκων που είναι ετερογενείς στη χημική δομή (μονο-, δι- και πολυκυκλικές ενώσεις), αλλά έχουν έναν κοινό μηχανισμό δράσης. Η αντικαταθλιπτική δράση των SSRIs έχει αποδειχθεί σε μεγάλο αριθμό ελεγχόμενων μελετών. Οι SSRIs έχουν βρει ευρεία εφαρμογή όχι μόνο στη θεραπεία της κατάθλιψης, αλλά και στη θεραπεία διαταραχών καταθλιπτικού φάσματος (ιδεοψυχαναγκαστικές, αγχώδεις και φοβικές διαταραχές, κοινωνική φοβία κ.λπ.). Οι SSRIs στη σύγχρονη παγκόσμια κλινική πρακτική είναι φάρμακα πρώτης γραμμής στη θεραπεία της κατάθλιψης. Αυτή η ομάδα περιλαμβάνει 6 αντικαταθλιπτικά: φλουοξετίνη, φλουβοξαμίνη, σερτραλίνη, παροξετίνη, σιταλοπράμη, εσιταλοπράμη.

Η φλουοξετίνη έχει την ισχυρότερη ανασταλτική δράση στους υποδοχείς 5-HT2c από όλους τους SSRIs. Η αναστολή αυτών των υποδοχέων επηρεάζει τη δραστηριότητα των συστημάτων νορεπινεφρίνης και ντοπαμίνης. Αυτή η δράση καθορίζει τις ενεργοποιητικές ιδιότητες του φαρμάκου, οι οποίες εκφράζονται σε μεγαλύτερο βαθμό από ό,τι σε άλλους SSRIs. Από κλινικής άποψης, αυτή η δράση μπορεί να χαρακτηριστεί ως αβέβαιη. Αφενός, η δράση του φαρμάκου στους υποδοχείς 5-HT2c μπορεί να προκαλέσει αϋπνία, αυξημένο άγχος και ανάπτυξη διέγερσης. Αφετέρου, αυτή η φαρμακολογική δράση είναι επιθυμητή σε ασθενείς με υπερυπνία, αναστολή και απαθοαεργικές καταθλίψεις.

Η σερτραλίνη, σε αντίθεση με άλλα αντικαταθλιπτικά αυτής της ομάδας, έχει την ικανότητα να μπλοκάρει την επαναπρόσληψη της ντοπαμίνης, αλλά είναι ασθενέστερη από την αναστολή της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης. Η επίδραση στην επαναπρόσληψη της ντοπαμίνης εμφανίζεται όταν το φάρμακο χρησιμοποιείται σε υψηλές δόσεις. Το αποτέλεσμα της συγγένειας με τους υποδοχείς ντοπαμίνης είναι η ικανότητά του να προκαλεί εξωπυραμιδικά συμπτώματα. Η σερτραλίνη είναι αποτελεσματική στη θεραπεία της μελαγχολικής, παρατεταμένης κατάθλιψης και ψυχωσικής κατάθλιψης.

Η φλουβοξαμίνη έχει μια μοναδική κλινική δράση, η οποία μπορεί να εξηγηθεί από τις δευτερογενείς φαρμακοδυναμικές της ιδιότητες, δηλαδή την επίδραση στους υποδοχείς D1, οι οποίοι σχετίζονται με την διέγερση της γνωστικής δραστηριότητας. Έτσι, η φλουβοξαμίνη μπορεί να θεωρηθεί φάρμακο επιλογής στη θεραπεία της κατάθλιψης σε ηλικιωμένους ασθενείς, που συνοδεύεται από σοβαρή γνωστική εξασθένηση. Επιπλέον, η παρουσία θετικής επίδρασης στις γνωστικές διεργασίες και τη μνήμη καθιστά σκόπιμη τη χρήση της σε ασθενείς που ασχολούνται με πνευματική εργασία.

Η παροξετίνη είναι ο πιο ισχυρός αναστολέας επαναπρόσληψης σεροτονίνης και αναστέλλει την επαναπρόσληψη νορεπινεφρίνης πιο έντονα από άλλους SSRIs. Αυτή η επίδραση δεν είναι τόσο έντονη στην παροξετίνη όσο στην TA (αμιτριπτυλίνη). Το φάρμακο, σε σύγκριση με άλλους SSRIs, έχει επίσης την υψηλότερη συγγένεια για τους μουσκαρινικούς υποδοχείς. Επομένως, κατά τη χρήση της παροξετίνης, καταγράφονται συχνότερα δυσκοιλιότητα, κατακράτηση ούρων και τάση αύξησης βάρους. Επιπλέον, έχει ισχυρότερη ηρεμιστική δράση από άλλες, η οποία μπορεί να χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία ασθενών με σοβαρό άγχος.

Η σιταλοπράμη έχει την υψηλότερη συγγένεια για τους υποδοχείς H1 ισταμίνης σε σύγκριση με άλλους SSRIs. Η συγγένεια του φαρμάκου για τους υποδοχείς H1, για παράδειγμα, είναι περισσότερο από 100 φορές μεγαλύτερη από αυτή της φλουβοξαμίνης. Αυτό σχετίζεται με την ικανότητα της σιταλοπράμης να αυξάνει την επιθυμία για υδατάνθρακες και έτσι να συμβάλλει στην ανάπτυξη παχυσαρκίας.

Η εσιταλοπράμη είναι το ενεργό S-εναντιομερές της σιταλοπράμης. Η εσιταλοπράμη έχει έναν ελαφρώς διαφορετικό μηχανισμό δράσης από άλλα σεροτονινεργικά αντικαταθλιπτικά: αλληλεπιδρά όχι μόνο με την κύρια θέση σύνδεσης της πρωτεΐνης μεταφορέα σεροτονίνης, αλλά και με τη δευτερογενή (αλλοστερική) θέση, γεγονός που οδηγεί σε έναν πιο γρήγορο, ισχυρό και επίμονο αποκλεισμό της επαναπρόσληψης σεροτονίνης λόγω της τροποποιητικής δράσης της αλλοστερικής σύνδεσης. Ταυτόχρονα, η εσιταλοπράμη χαρακτηρίζεται από χαμηλότερη συγγένεια για τους υποδοχείς H1 ισταμίνης σε σύγκριση με την σιταλοπράμη.

Οι παρενέργειες των SSRIs σχετίζονται με την επίδραση στη μετάδοση της σεροτονίνης. Οι υποδοχείς σεροτονίνης είναι ευρέως παρόντες στο κεντρικό και περιφερικό νευρικό σύστημα, καθώς και σε όργανα και ιστούς (λείους μύες των βρόγχων, γαστρεντερική οδό, αγγειακά τοιχώματα κ.λπ.). Οι πιο συχνές παρενέργειες είναι οι γαστρεντερικές διαταραχές: ναυτία, λιγότερο συχνά έμετος, διάρροια (λόγω υπερβολικής διέγερσης των υποδοχέων 5-HT3 του υποτύπου 3 της σεροτονίνης). Αυτές οι διαταραχές εμφανίζονται πολύ συχνά (σε 25-40% των περιπτώσεων) στα αρχικά στάδια της θεραπείας και είναι παροδικές. Για να μειωθεί η πιθανότητα εμφάνισής τους, συνιστάται η έναρξη της θεραπείας με χαμηλές ημερήσιες δόσεις φαρμάκων, ακολουθούμενη από αύξηση κατά την 4η-5η ημέρα της θεραπείας.

Η διέγερση των υποδοχέων σεροτονίνης μπορεί να συνοδεύεται από τρόμο, υπερρεφλεξία, μειωμένο συντονισμό κινήσεων, δυσαρθρία, πονοκέφαλο. Περίπου το 30% των ασθενών που λαμβάνουν SSRIs (ιδιαίτερα παροξετίνη, σερτραλίνη) εμφανίζουν σεξουαλική δυσλειτουργία, που εκφράζεται με εξασθένηση της στύσης, καθυστερημένη εκσπερμάτιση, μερική ή πλήρη ανοργασμία, η οποία συχνά οδηγεί σε άρνηση συνέχισης της θεραπείας. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι επίσης δοσοεξαρτώμενες και όταν εμφανίζονται, συνιστάται μείωση της δόσης του φαρμάκου.

Η πιο επικίνδυνη επιπλοκή της θεραπείας με αυτά τα αντικαταθλιπτικά είναι το «σύνδρομο σεροτονίνης». Σύμφωνα με τους SN Mosolov et al. (1995), οι αρχικές εκδηλώσεις του συνδρόμου σεροτονίνης επηρεάζουν κυρίως το γαστρεντερικό και νευρικό σύστημα του σώματος. Αρχικά, υπάρχει βουητό, κοιλιακός κολικός, μετεωρισμός, χαλαρά κόπρανα, ναυτία, λιγότερο συχνά έμετος και άλλα δυσπεπτικά φαινόμενα. Τα νευρολογικά συμπτώματα περιλαμβάνουν εξωπυραμιδικά συμπτώματα (τρόμο, δυσαρθρία, ανησυχία, μυϊκή υπερτονία), υπερρεφλεξία και μυοκλονικές συσπάσεις, τα οποία συνήθως ξεκινούν από τα πόδια και εξαπλώνονται σε όλο το σώμα. Μπορεί να εμφανιστούν κινητικές διαταραχές με τη μορφή αταξίας (ανιχνεύονται με τη χρήση τεστ). Αν και τα σεροτονινεργικά αντικαταθλιπτικά δεν έχουν ουσιαστικά καμία επίδραση στο καρδιαγγειακό σύστημα και είναι ακόμη ικανά να επιβραδύνουν τον καρδιακό ρυθμό, με την ανάπτυξη του συνδρόμου σεροτονίνης παρατηρούνται συχνά ταχυκαρδία και αυξημένη αρτηριακή πίεση.

Με την επιδείνωση της γενικής κατάστασης, πολλοί ασθενείς αναπτύσσουν μια μανιακή κατάσταση (που δεν πρέπει να συγχέεται με πιθανή αναστροφή συναισθημάτων) με μια φυγή ιδεών, επιταχυνόμενη ασαφή ομιλία, διαταραχές ύπνου, υπερκινητικότητα και μερικές φορές με σύγχυση και συμπτώματα αποπροσανατολισμού. Το τελικό στάδιο του συνδρόμου σεροτονίνης θυμίζει πολύ την εικόνα του NMS: η θερμοκρασία του σώματος αυξάνεται απότομα, εμφανίζεται έντονη εφίδρωση, πρόσωπο που μοιάζει με μάσκα και λιπαρότητα. Ο θάνατος επέρχεται από οξείες καρδιαγγειακές διαταραχές. Μια τέτοια κακοήθης πορεία είναι εξαιρετικά σπάνια (έχουν περιγραφεί μεμονωμένες περιπτώσεις με συνδυασμό SSRIs με αναστολείς ΜΑΟ), αλλά χαρακτηριστικές γαστρεντερικές και νευρολογικές διαταραχές είναι αρκετά συχνές με συνδυασμένη θεραπεία με σεροτονινεργικά φάρμακα και σε συνδυασμό με αναστολείς ΜΑΟ, σύμφωνα με ορισμένες πληροφορίες, σε σχεδόν τους μισούς ασθενείς.

Εάν εμφανιστεί σύνδρομο σεροτονίνης, το φάρμακο πρέπει να διακοπεί αμέσως και στον ασθενή πρέπει να συνταγογραφηθούν αντισεροτονινικά φάρμακα: βήτα-αναστολείς (προπρανολόλη), βενζοδιαζεπίνες κ.λπ.

Οι επιλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης ονομάζονται επίσης φάρμακα διπλής δράσης. Πρόκειται για παράγοντες των οποίων ο μηχανισμός δράσης, όπως και η κλασική ΤΑ, σχετίζεται με την ικανότητα αναστολής της επαναπρόσληψης δύο νευροδιαβιβαστών, αλλά όσον αφορά το προφίλ ανεκτικότητας είναι πιο κοντά στους SSRIs. Κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών, έχουν αποδειχθεί ως αντικαταθλιπτικά με έντονη θυμοαναληπτική δράση.

Η βενλαφαξίνη δεν έχει συγγένεια με τους Μ-χολινεργικούς, α-αδρενεργικούς ή H1 υποδοχείς. Έχει ευρύ θεραπευτικό εύρος. Ο αποκλεισμός της επαναπρόσληψης σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης εξαρτάται από τη δόση. Όταν χρησιμοποιούνται υψηλές δόσεις του φαρμάκου, υπάρχει κίνδυνος αύξησης της αρτηριακής πίεσης. Το σύνδρομο στέρησης εμφανίζεται συχνά όταν διακόπτεται η βενλαφαξίνη.

Η ντουλοξετίνη, όπως και η βενλαφαξίνη, δεν έχει σημαντική συγγένεια με τους Μ-χολινεργικούς, α-αδρενο- ή ^-υποδοχείς. Όσον αφορά την επίδρασή της στη μετάδοση της νορεπινεφρίνης, ξεπερνά σημαντικά άλλα φάρμακα αυτής της ομάδας. Η ισχυρή επίδραση στον μεταβολισμό της νορεπινεφρίνης καθορίζει το λιγότερο ευνοϊκό προφίλ ανεκτικότητας της βενλαφαξίνης σε σύγκριση με τους SSRIs λόγω του κινδύνου εμφάνισης κρίσεων ταχυκαρδίας και αυξημένης αρτηριακής πίεσης.

Η μιλνασιπράνη έχει ισχυρότερη επίδραση στη μετάδοση της νορεπινεφρίνης από ό,τι στη σεροτονίνη. Σε ελάχιστες δόσεις (50 mg/ημέρα), η μιλνασιπράνη δρα ως εκλεκτικός αναστολέας επαναπρόσληψης νορεπινεφρίνης, αλλά με αυξανόμενες δόσεις, προστίθεται σεροτονινεργική δράση. Όπως και άλλοι εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης, η μιλνασιπράνη δεν έχει συγγένεια με τους Μ-χολινεργικούς, α-αδρενο- ή H1-υποδοχείς, κ.λπ. Όσον αφορά το προφίλ παρενεργειών, η μιλνασιπράνη είναι παρόμοια με τους SSRIs, αλλά καταγράφονται συχνότερα ζάλη, αυξημένη εφίδρωση και κατακράτηση ούρων.

Αναστολείς μεταβολικών οδών νευροαμίνης (αναστολείς μονοαμινοξειδάσης)

Η ΜΑΟ είναι ένα ειδικό ένζυμο που καταλύει την οξειδωτική απαμίνωση των μονοαμινών, παίζει βασικό ρόλο στον μεταβολισμό και την απενεργοποίηση της σεροτονίνης, της νορεπινεφρίνης και, εν μέρει, της ντοπαμίνης. Ο μηχανισμός δράσης των αναστολέων ΜΑΟ συνίσταται στην αναστολή αυτού του ενζύμου, η οποία οδηγεί σε επιβράδυνση της μεταβολικής αποικοδόμησης των μονοαμινικών νευροδιαβιβαστών με αύξηση της ενδοκυτταρικής τους περιεκτικότητας και της προσυναπτικής απελευθέρωσής τους. Το ανασταλτικό αποτέλεσμα είναι ήδη εμφανές με μία μόνο χρήση των φαρμάκων. Οι αναστολείς ΜΑΟ προκαλούν επίσης απαμίνωση της βήτα-φαινυλαιθυλαμίνης, της ντοπαμίνης και της τυραμίνης, οι οποίες εισέρχονται στο σώμα με την τροφή. Η διαταραχή της απαμίνωσης της τυραμίνης από μη επιλεκτικούς μη αναστρέψιμους αναστολείς ΜΑΟ οδηγεί στο λεγόμενο σύνδρομο τυριού (ή τυραμίνης), το οποίο εκδηλώνεται με την ανάπτυξη υπερτασικής κρίσης κατά την κατανάλωση τροφών πλούσιων σε τυραμίνη (τυρί, κρέμα γάλακτος, καπνιστά κρέατα, όσπρια, μπύρα, καφές, κόκκινα κρασιά, μαγιά, σοκολάτα, συκώτι βοδινού και κοτόπουλου κ.λπ.). Όταν χρησιμοποιούνται μη επιλεκτικοί μη αναστρέψιμοι αναστολείς ΜΑΟ, αυτά τα προϊόντα πρέπει να αποκλείονται από τη διατροφή.

Οι αναστολείς ΜΑΟ χωρίζονται σε δύο ομάδες:

• μη επιλεκτικοί μη αναστρέψιμοι αναστολείς ΜΑΟ (νιαλαμίδη)
• επιλεκτικοί αναστρέψιμοι αναστολείς ΜΑΟ (πιρλινδόλη, μοκλοβεμίδη, μπεφόλ, τετρινδόλη).

Η κλινική εμπειρία, η οποία επιβεβαίωσε τη σοβαρότητα και τον πιθανό κίνδυνο των παρενεργειών των μη αναστρέψιμων αναστολέων ΜΑΟ (ηπατοτοξικότητα, ενίσχυση των πιεστικών επιδράσεων της τυραμίνης), που σχετίζονται με τη μακροπρόθεσμη, αυξανόμενη με την πρόσληψη ή μη αναστρέψιμη αναστολή της ενζυμικής δράσης, επέβαλε την εγκατάλειψη της ευρείας χρήσης φαρμάκων αυτής της σειράς. Προς το παρόν, θεωρούνται μόνο ως φάρμακα δεύτερης γραμμής.

Οι επιλεκτικοί αναστρέψιμοι αναστολείς ΜΑΟ έχουν υψηλή αντικαταθλιπτική δράση, καλή ανεκτικότητα και χαμηλότερη τοξικότητα. Θεωρούνται εξίσου αποτελεσματικοί με τους TA και τους SSRI, αλλά κάπως λιγότερο αποτελεσματικοί από τους μη αναστρέψιμους αναστολείς ΜΑΟ. Μεταξύ των παρενεργειών αυτών των φαρμάκων, είναι απαραίτητο να σημειωθεί ήπια ξηροστομία, ταχυκαρδία, δυσπεπτικά φαινόμενα. Σε σπάνιες περιπτώσεις, μπορεί να εμφανιστούν ζάλη, πονοκέφαλος, άγχος, ανησυχία και δερματικές αλλεργικές αντιδράσεις. Υπάρχει υψηλός κίνδυνος εμφάνισης συνδρόμου σεροτονίνης όταν συνδυάζονται αναστολείς ΜΑΟ με άλλα αντικαταθλιπτικά που αυξάνουν τα επίπεδα σεροτονίνης - SSRI, TA, ειδικά σεροτονινεργικά αντικαταθλιπτικά. Για να αποφευχθεί η εμφάνιση σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, είναι απαραίτητο να τηρείται ένα διάστημα κατά τη συνταγογράφηση σεροτονινεργικών φαρμάκων, το οποίο εξαρτάται από τον χρόνο ημιζωής των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται, αλλά όχι λιγότερο από 2 εβδομάδες πριν και μετά τη συνταγογράφηση μη αναστρέψιμων αναστολέων ΜΑΟ. Όταν χρησιμοποιούνται αναστολείς ΜΑΟ μετά από φλουοξετίνη, το διάστημα χωρίς φάρμακο αυξάνεται σε 4 εβδομάδες. Όταν συνταγογραφούνται σεροτονινεργικά φάρμακα μετά από τον αναστρέψιμο αναστολέα ΜΑΟ μοκλοβεμίδη, μπορεί να μειωθεί σε 3 ημέρες. Οι διατροφικοί περιορισμοί σε προϊόντα που περιέχουν τυραμίνη κατά τη χρήση αναστρέψιμων αναστολέων ΜΑΟ δεν είναι τόσο αυστηροί, αλλά εξαρτώνται από τη δόση του φαρμάκου. Έτσι, όταν χρησιμοποιείται μοκλοβεμίδη σε δόσεις άνω των 900 mg/ημέρα, ο κίνδυνος αλληλεπιδράσεων με την τυραμίνη καθίσταται κλινικά σημαντικός.

Το Pirlindol (Pirazidol) είναι ένα εγχώριο αντικαταθλιπτικό που αναπτύχθηκε πριν από περισσότερα από 30 χρόνια από κοινού από φαρμακολόγους και ψυχιάτρους του Ερευνητικού Ινστιτούτου Ψυχιατρικής του Υπουργείου Υγείας της Ρωσικής Ομοσπονδίας. Για σχεδόν 20 χρόνια, το φάρμακο χρησιμοποιήθηκε με επιτυχία για τη θεραπεία της κατάθλιψης μέχρι που διακόπηκε η παραγωγή του λόγω της οικονομικής κατάστασης. Μετά από ένα δεκαετές διάλειμμα, η παραγωγή επαναλήφθηκε το 2002.

Αυτό το φάρμακο είναι ένας από τους πρώτους εκπροσώπους των επιλεκτικών αναστρέψιμων αναστολέων ΜΑΟ. Σύμφωνα με τη χημική του δομή, ανήκει στην ομάδα των τετρακυκλικών αντικαταθλιπτικών. Η πιρλινδόλη παρουσιάζει έναν πρωτότυπο μηχανισμό δράσης, έχοντας την ικανότητα να αναστέλλει ταυτόχρονα τη δράση της ΜΑΟ και να μπλοκάρει τις οδούς μεταβολικής καταστροφής των μονοαμινών, αποαμινώνοντας επιλεκτικά τη σεροτονίνη και την αδρεναλίνη. Δρώντας με αυτόν τον τρόπο στους γνωστούς σήμερα νευροχημικούς μηχανισμούς της κατάθλιψης, το φάρμακο πραγματοποιεί τις αντικαταθλιπτικές του ιδιότητες.

Η πιρλινδόλη απορροφάται ταχέως, η απορρόφηση επιβραδύνεται από την πρόσληψη τροφής. Η βιοδιαθεσιμότητα είναι 20-30%. Περισσότερο από το 95% του φαρμάκου συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η κύρια μεταβολική οδός είναι η νεφρική. Η φαρμακοκινητική της πιρλινδόλης δεν παρουσιάζει γραμμική δοσοεξάρτηση. Ο χρόνος ημιζωής κυμαίνεται από 1,7 έως 3,0 ώρες.

Τα αποτελέσματα της επιστημονικής έρευνας κατά τις δύο πρώτες δεκαετίες μετά τη δημιουργία της πιρλινδόλης κατέδειξαν σημαντική μοναδικότητα του φαρμάκου. Αυτές οι μελέτες κατέδειξαν την αναμφισβήτητη αποτελεσματικότητα της πιρλινδόλης σε σχέση με τα καταθλιπτικά συμπτώματα, μια αρκετά ταχεία έναρξη θεραπευτικού αποτελέσματος και υψηλή ασφάλεια εφαρμογής. Η πιρλινδόλη δεν ξεπέρασε τα αντικαταθλιπτικά πρώτης γενιάς σε ισχύ θυμοαναληπτικού αποτελέσματος και ήταν ακόμη κατώτερη από αυτά σε αυτό, αλλά έδειξε ορισμένα πλεονεκτήματα λόγω του γεγονότος ότι δεν προκάλεσε επιδείνωση των ψυχωσικών συμπτωμάτων, διέγερση και αναστροφή του συναισθήματος. Η ενεργοποιητική δράση της πιρλινδόλης χαρακτηρίστηκε από μια ήπια επίδραση στα συμπτώματα της αναστολής και της αδυναμίας, δεν οδήγησε σε αυξημένο άγχος, διέγερση και ένταση. Ένα ευρύ φάσμα θεραπευτικών επιδράσεων του φαρμάκου στις εκδηλώσεις της κατάθλιψης αναγνωρίστηκε ομόφωνα, σε σχέση με το οποίο η πιρλινδόλη ονομάστηκε φάρμακο καθολικής, ισορροπημένης δράσης. Το πιο ενδιαφέρον χαρακτηριστικό της αντικαταθλιπτικής δράσης της πιρλινδόλης ήταν ο συνδυασμός μιας ενεργοποιητικής και ταυτόχρονα αντι-αγχωτικής δράσης απουσία υπερκαταστολής, υπνηλίας και αυξημένης αναστολής, τα οποία είναι γνωστό ότι είναι χαρακτηριστικά των θειαζιδικών διουρητικών. Η παρατηρούμενη απουσία έντονης αποσύνδεσης μεταξύ της ενεργοποιητικής και της αγχολυτικής δράσης της πιρλινδόλης καθόρισε την αρμονική θεραπευτική επίδραση στα συμπτώματα της κατάθλιψης. Ήδη από την αρχή της κλινικής μελέτης του φαρμάκου, παρατηρήθηκε η δοσοεξαρτώμενη δράση του. Η χρήση του φαρμάκου σε μικρές και μεσαίες δόσεις (75-125 mg / ημέρα) αποκάλυψε την ενεργοποιητική του δράση πιο καθαρά, με αύξηση της δόσης (έως 200 mg / ημέρα και υψηλότερη) το αγχολυτικό συστατικό της δράσης ήταν πιο εμφανές.

Η επιστροφή της πιρλινδόλης στην κλινική πράξη επιβεβαίωσε τη ζήτησή της και την ικανότητά της να ανταγωνίζεται τα νέα αντικαταθλιπτικά λόγω της ουσιαστικής απουσίας αντιχολινεργικών παρενεργειών, της σχετικά υψηλής αποτελεσματικότητας και διαθεσιμότητας. Από την άποψη ενός κλινικού ιατρού που αντιμετωπίζει την επιλογή ενός αντικαταθλιπτικού σε μια συγκεκριμένη κλινική κατάσταση, είναι σημαντικό η πιρλινδόλη να έχει τη δική της θεραπευτική θέση, τα όρια της οποίας έχουν επεκταθεί σημαντικά λόγω του γεγονότος ότι οι ήπιες και μέτριες καταθλίψεις με άτυπη εικόνα και επικράτηση αγχωδών-υποχονδριακών διαταραχών στη δομή τους έχουν γίνει πιο συχνές. Τόσο οι ψυχίατροι όσο και οι παθολόγοι ασχολούνται με τη θεραπεία αυτών των ευρέως διαδεδομένων διαταραχών. Η συνταγογράφηση της πιρλινδόλης είναι απολύτως δικαιολογημένη και φέρνει το μεγαλύτερο αποτέλεσμα σε περίπτωση αόριστων, ανεπαρκώς σαφώς καθορισμένων ή πολυμορφικών καταθλιπτικών συνδρόμων, καθώς και σε ασταθείς καταστάσεις με διακυμάνσεις στο βάθος και τη μεταβλητότητα των δομικών συστατικών της κατάθλιψης.

Σε μελέτες που έχουν διεξαχθεί μέχρι σήμερα, η ψυχοφαρμακολογική δράση της πιρλινδόλης αξιολογήθηκε από την άποψη της έννοιας της θετικής και αρνητικής αποτελεσματικότητας όπως την κατανοεί ο AB Smulevich (2003). Αποδείχθηκε ότι στη θεραπεία μη ψυχωσικών καταθλίψεων, η πιρλινδόλη επιδεικνύει αξιόπιστη αποτελεσματικότητα σε καταθλίψεις με επικράτηση θετικής αποτελεσματικότητας (ζωτικά, αγχώδη και σενεστο-υποχονδριακά συμπτώματα). Οι καταθλίψεις με αρνητική αποτελεσματικότητα (απαθοδυναμική, αποπροσωποποίηση) ανταποκρίθηκαν σημαντικά χειρότερα στη θεραπεία με πιρλινδόλη.

Εκτός από τη χρήση του φαρμάκου στη γενική ψυχιατρική, έχει αποδειχθεί ότι η πιρλινδόλη μπορεί να χρησιμοποιηθεί με επιτυχία για την ανακούφιση συναισθηματικών διαταραχών που σχετίζονται με μια ευρεία ποικιλία παθολογιών των εσωτερικών οργάνων, για παράδειγμα, στη θεραπεία των φυτικών και σωματικών καταθλίψεων. Έχει αποδειχθεί καλή ανεκτικότητα του φαρμάκου σε συνδυασμό με ψυχική και σωματική παθολογία και η δυνατότητα συνδυασμού με βασική θεραπεία. Το φάρμακο δεν έχει καρδιοτοξικότητα, δεν επηρεάζει την αρτηριακή πίεση, τον καρδιακό ρυθμό, δεν προκαλεί ορθοστατική υπόταση και εμφανίζει προστατευτικές ιδιότητες σε συνθήκες υποξίας ιστών λόγω κυκλοφορικών διαταραχών. Σημειώνεται ότι η πιρλινδόλη δεν αλληλεπιδρά κλινικά σημαντικά με τους κύριους καρδιοτροπικούς παράγοντες που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της στεφανιαίας νόσου.

Η θεραπεία με πιρλινδόλη συνήθως δεν συνοδεύεται από την ανάπτυξη κλινικά σημαντικών ανεπιθύμητων ενεργειών ή είναι πολύ σπάνιες σε σύγκριση με εκείνες που παρατηρούνται με τη χρήση θειαζιδικών διουρητικών και μη αναστρέψιμων αναστολέων ΜΑΟ. Συνήθως δεν παρατηρούνται ορθοστατική υπόταση και καρδιακή αρρυθμία. Δεν παρατηρούνται σεξουαλικές αποκλίσεις τυπικές για ορισμένα αντικαταθλιπτικά. Αντιχολινεργικές επιδράσεις όπως υπνηλία και καταστολή είναι πολύ σπάνιες. Ταυτόχρονα, η χορήγηση πιρλινδόλης συνήθως δεν οδηγεί σε αύξηση ή ανάπτυξη αϋπνίας και διέγερσης και σπάνια προκαλεί γαστρεντερικές διαταραχές. Η πιρλινδόλη είναι ασύμβατη με άλλους αναστολείς ΜΑΟ, συμπεριλαμβανομένων φαρμάκων με παρόμοια δράση (φουραζολιδόνη, προκαρβαζίνη, σελεγιλίνη). Όταν η πιρλινδόλη χρησιμοποιείται μαζί με αδρενομιμητικά και προϊόντα που περιέχουν τυραμίνη, είναι πιθανή η αύξηση της υπερτασικής δράσης. Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη λήψη πιρλινδόλης και θυρεοειδικών ορμονών λόγω του κινδύνου εμφάνισης αρτηριακής υπέρτασης. Η πιρλινδόλη έχει την ικανότητα να ενισχύει τη δράση των αναλγητικών. Η χρήση πιρλινδόλης ταυτόχρονα με θειαζιδικά διουρητικά και SSRIs είναι ανεπιθύμητη, καθώς μπορεί να εμφανιστούν συμπτώματα σεροτονινεργικής υπερδραστηριότητας, αλλά η χρήση τους επιτρέπεται αμέσως μετά τη διακοπή της πιρλινδόλης. Έχει διαπιστωθεί ότι η πιρακετάμη ενισχύει την επίδραση της πιρλινδόλης, καθώς και άλλων αντικαταθλιπτικών, τα οποία μπορεί να είναι σημαντικά στην τακτική της θεραπείας της αντιανθεκτικής κατάθλιψης. Όταν συνδυάζεται η πιρλινδόλη με διαζεπάμη, η ηρεμιστική δράση της διαζεπάμης εξασθενεί χωρίς να μειώνεται η αγχολυτική της δράση, ενώ οι αντισπασμωδικές ιδιότητες της διαζεπάμης αυξάνονται ακόμη και. Αυτή η αλληλεπίδραση της πιρλινδόλης με τη διαζεπάμη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη μείωση των παρενεργειών της θεραπείας με βενζοδιαζεπίνες.

Το Pirlindol συνταγογραφείται από το στόμα σε δισκία των 25 ή 50 mg. Οι αρχικές ημερήσιες δόσεις είναι 50-100 mg, η δόση αυξάνεται σταδιακά υπό τον έλεγχο του κλινικού αποτελέσματος και της ανεκτικότητας στα 150-300 mg / ημέρα. Για τη θεραπεία της ήπιας και μέτριας κατάθλιψης, συνήθως επαρκεί ημερήσια δόση 100-200 mg, σε πιο σοβαρές καταθλιπτικές καταστάσεις, η δόση του φαρμάκου μπορεί να αυξηθεί στα 250-300 mg / ημέρα. Η μέγιστη ημερήσια δόση είναι 400 mg. Η κρίση για την αποτελεσματικότητα της θεραπείας μπορεί να γίνει μετά από 3-4 εβδομάδες χορήγησης. Εάν επιτευχθεί θετικό αποτέλεσμα, η προληπτική θεραπεία πρέπει να συνεχιστεί για 4-6 μήνες. Το φάρμακο διακόπτεται μετά από σταδιακή μείωση της δόσης σε διάστημα ενός μήνα υπό τον έλεγχο της ψυχικής κατάστασης, προκειμένου να αποφευχθεί η ανάπτυξη συνδρόμου στέρησης με φυτικά συμπτώματα (ναυτία, ανορεξία, πονοκέφαλος, ζάλη).

Τοξικολογικές μελέτες έχουν δείξει την απουσία δυνητικά επικίνδυνων τοξικών επιδράσεων της πιρλινδόλης ακόμη και με παρατεταμένη χρήση δόσεων που υπερβαίνουν τις θεραπευτικές. Δεν ανιχνεύθηκαν κλινικά σημαντικές μεταλλαξιογόνες, καρκινογόνες ή κλαστογόνες (επαγωγή χρωμοσωμικών ανωμαλιών) ιδιότητες.

Έτσι, η επιτυχημένη εμπειρία του παρελθόντος από τη χρήση της πιρλινδόλης, που αναπαράγεται σε σύγχρονες μελέτες, επιβεβαιώνει την ανάγκη χρήσης της στη θεραπεία ενός ευρέος φάσματος καταθλίψεων στη γενική ψυχιατρική και τη σωματική ιατρική.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Ενεργοποιητές επαναπρόσληψης σεροτονίνης

Αυτή η ομάδα περιλαμβάνει την τιανεπτίνη (κοαξίλη), η οποία είναι ΤΑ από τη χημική της δομή, αλλά έχει έναν ειδικό μηχανισμό δράσης. Όπως είναι γνωστό, όλα τα κλινικά αποτελεσματικά αντικαταθλιπτικά προκαλούν αύξηση της συγκέντρωσης νευροδιαβιβαστών, κυρίως σεροτονίνης, στον συναπτικό χώρο αναστέλλοντας την επαναπρόσληψή τους, δηλαδή έχουν σεροτονινο-θετική δράση. Η τιανεπτίνη διεγείρει την πρόσληψη σεροτονίνης και, ως εκ τούτου, έχει σεροτονινο-αρνητική δράση. Επιπλέον, μια νέα ματιά στον μηχανισμό δράσης της τιανεπτίνης έχει εμφανιστεί σχετικά πρόσφατα. Έχει προταθεί ότι έχει νευροπροστατευτικές επιδράσεις που ενισχύουν την αντικαταθλιπτική δράση αυτού του φαρμάκου. Έτσι, οι αλλαγές στη νευρογένεση και τη νευροπλαστικότητα, για παράδειγμα, στον ιππόκαμπο, μπορούν να διαδραματίσουν σημαντικό ρόλο στην αποτελεσματικότητα αυτού του αντικαταθλιπτικού. Σύμφωνα με πειραματικά δεδομένα, η τιανεπτίνη παρουσιάζει φαρμακολογικές ιδιότητες χαρακτηριστικές των αντικαταθλιπτικών. Κλινικές μελέτες, συμπεριλαμβανομένων των αποτελεσμάτων συγκριτικών πολυκεντρικών δοκιμών, δείχνουν την αποτελεσματικότητα της τιανεπτίνης στη θεραπεία νευρωτικών και υποψυχωτικών καταθλίψεων. Είναι επίσης γνωστό ότι το φάρμακο έχει αγχολυτική δράση. Τα πλεονεκτήματα της τιανεπτίνης περιλαμβάνουν την υψηλή ασφάλειά της. Δεν προκαλεί παρενέργειες γνωστικές, ψυχοκινητικές καρδιαγγειακές διαταραχές, διαταραχές ύπνου, σεξουαλική δυσλειτουργία και δεν επηρεάζει το σωματικό βάρος.

Ενεργοποιητές επαναπρόσληψης σεροτονίνης

Μηχανισμός δράσης	Παρασκευή
ανταγωνιστής α2-αδρενεργικών υποδοχέων	Μιανσερίν
Νοραδρενεργικά και ειδικά σεροτονινεργικά αντικαταθλιπτικά	Μιρταζαπίνη
Ανταγωνιστές υποδοχέα 5-HT3 και αγωνιστές υποδοχέα μελατονίνης-1	Αγομελατίνη

Η μιανσερίνη (τετρακυκλικό αντικαταθλιπτικό) έχει έναν μοναδικό μηχανισμό δράσης, ο οποίος αντιπροσωπεύεται από την αύξηση της απελευθέρωσης νορεπινεφρίνης λόγω του αποκλεισμού των προσυναπτικών α2-αδρενεργικών υποδοχέων. Αυτοί οι υποδοχείς, οι οποίοι διεγείρονται από την ενδοσυναπτική νορεπινεφρίνη, σε κανονική κατάσταση μειώνουν την απελευθέρωση ιόντων ασβεστίου και έτσι μειώνουν την εξαρτώμενη από το ασβέστιο απελευθέρωση νορεπινεφρίνης. Η μιανσερίνη, αναστέλλοντας τους προσυναπτικούς α2-αδρενεργικούς υποδοχείς, αυξάνει την ενδονευρωνική συγκέντρωση ασβεστίου, η οποία ενισχύει την απελευθέρωση νορεπινεφρίνης. Η μιανσερίνη έχει αντικαταθλιπτική δράση, συνοδευόμενη από αγχολυτικές και ηρεμιστικές επιδράσεις. Χαρακτηριστικές παρενέργειες της μιανσερίνης, όπως η ορθοστατική υπόταση και η ηρεμιστική δράση, σχετίζονται με την επίδραση του φαρμάκου στους α1-αδρενεργικούς και Η1-ισταμινικούς υποδοχείς του εγκεφάλου.

Η μιρταζαπίνη (τετρακυκλική ένωση) είναι ένα νοραδρενεργικό ειδικό σεροτονινεργικό αντικαταθλιπτικό. Ο μηχανισμός δράσης του φαρμάκου είναι αρκετά πολύπλοκος. Αναστέλλοντας τους α2-αδρενεργικούς υποδοχείς, αυξάνει την απελευθέρωση νορεπινεφρίνης, η οποία οδηγεί σε αυξημένη νοραδρενεργική νευροδιαβίβαση. Η αυξημένη μετάδοση σεροτονίνης συμβαίνει μέσω δύο μηχανισμών. Πρώτον, αυτή είναι η επίδραση του φαρμάκου στους α1-αδρενεργικούς υποδοχείς, οι οποίοι βρίσκονται στα κυτταρικά σώματα των σεροτονινεργικών νευρώνων. Η διέγερση αυτών των υποδοχέων οδηγεί σε αύξηση του ρυθμού απελευθέρωσης σεροτονίνης. Ένας άλλος μηχανισμός δράσης της μιρταζαπίνης σχετίζεται με την επίδραση στους α2-αδρενεργικούς υποδοχείς που βρίσκονται στα άκρα των σεροτονινεργικών νευρώνων. Το φάρμακο εμποδίζει την ανασταλτική επίδραση της νορεπινεφρίνης στη σεροτονινεργική μετάδοση επιρροών. Παρατηρείται μέτρια συγγένεια του φαρμάκου με τους υποδοχείς ισταμίνης, ως αποτέλεσμα της οποίας μπορεί να εμφανιστεί υπνηλία και αυξημένη όρεξη κατά τη λήψη του.

Η πρόσφατα αναπτυγμένη αγομελατίνη δρα τόσο ως αγωνιστής του υποδοχέα μελατονίνης-1 όσο και ως ανταγωνιστής του υποδοχέα 5-HT2c. Προκαταρκτικές μελέτες υποδηλώνουν ότι αυτό το φάρμακο έχει αγχολυτική δράση και είναι ικανό να επιβάλει τον επανασυγχρονισμό του κιρκαδικού ρυθμού.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Κλινική ταξινόμηση των αντικαταθλιπτικών

Ο προσδιορισμός ενδείξεων για διαφοροποιημένη συνταγογράφηση αντικαταθλιπτικών με βάση την αξιολόγηση της κλινικής δομής οφείλεται σε πολυάριθμα έργα εγχώριων ψυχιάτρων.

Η ταξινόμηση των αντικαταθλιπτικών με βάση κλινικά δεδομένα βασίστηκε αρχικά σε δύο σημαντικά συστατικά του καταθλιπτικού συναισθήματος - το άγχος και την αναστολή. Έτσι, η αμιτριπτυλίνη θεωρήθηκε ως φάρμακο με κυρίως ηρεμιστική δράση και η μελιπραμίνη ταξινομήθηκε ως φάρμακο που ενεργοποιεί τον ασθενή. Αυτή η προσέγγιση δεν στερείται σκοπιμότητας και έχει χρησιμοποιηθεί μέχρι σήμερα στην ομαδοποίηση των αντικαταθλιπτικών. Ένα παράδειγμα είναι η ταξινόμηση που προτάθηκε από τον SN Mosolov (1996), στην οποία τα φάρμακα χωρίζονται σε τρεις ομάδες: αυτά με ηρεμιστική, ενεργοποιητική και ισορροπημένη δράση. Η σκοπιμότητα αυτής της προσέγγισης είναι ο εντοπισμός κλινικών «στόχων» για τη συνταγογράφηση ενός συγκεκριμένου φαρμάκου. Ωστόσο, σύμφωνα με τον AS Avedisova (2005), μια τέτοια διαίρεση είναι αρκετά αμφιλεγόμενη, καθώς επιτρέπει να θεωρείται το ίδιο αντικαταθλιπτικό αποτέλεσμα ως θεραπευτικό ή ως παρενέργεια ανάλογα με την περίσταση. Έτσι, η ηρεμιστική και ηρεμιστική δράση (μείωση του άγχους, βελτίωση του ύπνου) μπορεί να θεωρηθεί ως θεραπευτική σε ορισμένους ασθενείς και ως παρενέργεια (υπνηλία, λήθαργος, μειωμένη συγκέντρωση) σε άλλους, και η ενεργοποιητική δράση μπορεί να θεωρηθεί ως θεραπευτική (αυξημένη δραστηριότητα, μειωμένες ασθενικές εκδηλώσεις) ή ως παρενέργεια (ευερεθιστότητα, εσωτερική ένταση, άγχος). Επιπλέον, αυτή η συστηματοποίηση δεν κάνει διάκριση μεταξύ της ηρεμιστικής και της αγχολυτικής δράσης των αντικαταθλιπτικών. Εν τω μεταξύ, πολλά αντικαταθλιπτικά νέας γενιάς - SSRIs, επιλεκτικά διεγερτικά επαναπρόσληψης σεροτονίνης - πρακτικά στερούνται ηρεμιστικών ιδιοτήτων, αλλά έχουν έντονο αγχολυτικό αποτέλεσμα.

Αναμφίβολα, η ανάπτυξη και η συστηματοποίηση των αντικαταθλιπτικών με βάση κλινικά δεδομένα αποτελεί σημαντική κατεύθυνση στην κλινική ψυχιατρική. Ωστόσο, το γεγονός ότι η αποτελεσματικότητα σχεδόν όλων των αντικαταθλιπτικών που χρησιμοποιούνται (πρώτης και επόμενων γενεών) δεν υπερβαίνει το 70%, κάτι που έχει επανειλημμένα επιβεβαιωθεί μέχρι σήμερα, προσελκύει την προσοχή. Αυτό πιθανώς οφείλεται στο γεγονός ότι η κατάθλιψη είναι μια παθογενετικά ετερογενής πάθηση.

Τα τελευταία χρόνια, έχουν διεξαχθεί εργασίες με στόχο τον εντοπισμό διαφοροποιημένων ενδείξεων για τη συνταγογράφηση αντικαταθλιπτικών, λαμβάνοντας υπόψη τα παθογενετικά χαρακτηριστικά διαφόρων συστατικών της καταθλιπτικής κατάστασης. Επομένως, συνιστάται η έναρξη της θεραπείας για μη μελαγχολική κατάθλιψη με SSRIs. Κατά την καταγραφή της μελαγχολικής κατάθλιψης, είναι απαραίτητο να χρησιμοποιούνται φάρμακα με διπλό μηχανισμό δράσης ή TA.

Στην ψυχωσική κατάθλιψη, είναι απαραίτητο να επεκταθεί η επίδραση του υποδοχέα και να συνταγογραφηθούν παράγοντες που επηρεάζουν τη μετάδοση της ντοπαμίνης, δηλαδή είναι απαραίτητο να συνδυαστούν αντικαταθλιπτικά με αντιψυχωσικά ή να χρησιμοποιηθούν αντικαταθλιπτικά που επηρεάζουν τη μετάδοση της ντοπαμίνης. Αυτή η προσέγγιση, φυσικά, απαιτεί ειδικές κλινικές μελέτες για την επαλήθευση της αποτελεσματικότητάς της, αλλά φαίνεται πολλά υποσχόμενη για τη δημιουργία μιας κλινικής ή ακόμα και παθογενετικής ταξινόμησης.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Στέρηση αντικαταθλιπτικών

Η απότομη διακοπή της φαρμακευτικής αγωγής μπορεί να οδηγήσει σε συμπτώματα στέρησης, τα οποία έχουν περιγραφεί για όλους τους τύπους αντικαταθλιπτικών, αλλά είναι ιδιαίτερα χαρακτηριστικά των SSRI και των ΜΑΟΙ. Αυτά τα συμπτώματα - διέγερση, διαταραχή ύπνου, αυξημένη εφίδρωση, γαστρεντερική δυσφορία και πονοκέφαλος - μπορεί να επιμείνουν έως και 2 εβδομάδες. Τέτοια συμπτώματα αυξάνουν τον κίνδυνο πρόωρης υποτροπής και μπορεί να επηρεάσουν αρνητικά τη θεραπευτική συμμαχία. Η απότομη διακοπή της θεραπείας με TA μπορεί να οδηγήσει στην εμφάνιση χολινεργικού συνδρόμου σε ευαίσθητους ασθενείς, ειδικά στους ηλικιωμένους και σε ασθενείς με νευρολογικά συμπτώματα.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]