Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο

Το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (APS) χαρακτηρίζεται από ένα συγκεκριμένο κλινικό και εργαστηριακό σύμπλεγμα συμπτωμάτων, που περιλαμβάνει φλεβικές και/ή αρτηριακές θρομβώσεις, διάφορες μορφές μαιευτικής παθολογίας (κυρίως συνηθισμένη αποβολή), θρομβοπενία, καθώς και άλλα νευρολογικά, αιματολογικά, δερματικά, καρδιαγγειακά σύνδρομα παρουσία αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων (aPL) στο κυκλοφορούν αίμα. Τα aPL περιλαμβάνουν το αντιπηκτικό του λύκου (LA) και τα αντισώματα έναντι της καρδιολιπίνης (aCL), τα οποία αντιδρούν με αντιγονικούς καθοριστές αρνητικά φορτισμένων φωσφολιπιδίων μεμβράνης ή πρωτεϊνών δέσμευσης φωσφολιπιδίων (β2-γλυκοπρωτεΐνη-1, ανεξίνη V).

Το APS εμφανίζεται μόνο του ή σε συνδυασμό με άλλες αυτοάνοσες ασθένειες, ιδιαίτερα με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (SLE).

Το APS ορίζεται με βάση τα κριτήρια συναίνεσης για τη διεθνή ταξινόμηση που υιοθετήθηκε στο Σίδνεϊ το 2006 [ 1 ]. Απαιτεί κλινικά κριτήρια όπως αγγειακή (φλεβική ή αρτηριακή) θρόμβωση ή νοσηρότητα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, και ένα εργαστηριακό κριτήριο που βασίζεται σε επίμονα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα που υπάρχουν σε δύο ή περισσότερες περιπτώσεις με διαφορά τουλάχιστον 12 εβδομάδων. Τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα που γίνονται δεκτά στα εργαστηριακά κριτήρια περιλαμβάνουν το αντιπηκτικό του λύκου (LAC), την αντικαρδιολιπίνη (aCL) και τα αντι-β2-γλυκοπρωτεΐνης Ι (αντι-β2 GPI) IgG και IgM.

Επιδημιολογία

Η αναφερόμενη ετήσια συχνότητα εμφάνισης του APS ήταν 2,1 ανά 100.000 άτομα, ενώ η εκτιμώμενη συχνότητα εμφάνισης ήταν 50 ανά 100.000 κατοίκους [ 2 ].

Σύμφωνα με Αμερικανούς συγγραφείς, η συχνότητα εμφάνισης αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου στον πληθυσμό φτάνει το 5%. Μεταξύ των ασθενών με συστηματικές αποβολές, το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο είναι 27-42%, σύμφωνα με άλλους ερευνητές - 30-35%, και χωρίς θεραπεία, θάνατος εμβρύου/εμβρύου παρατηρείται στο 85-90% των γυναικών με αυτοαντισώματα στα φωσφολιπίδια. Η συχνότητα εμφάνισης δευτερογενούς αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου στις γυναίκες είναι 7-9 φορές υψηλότερη από ό,τι στους άνδρες, γεγονός που πιθανώς εξηγείται από τη μεγαλύτερη προδιάθεση των γυναικών για συστηματικές παθήσεις του συνδετικού ιστού.

Η εξαιρετική σημασία της θεραπείας του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου έγκειται στο ότι η κύρια επιπλοκή της νόσου είναι η θρόμβωση. Είναι ιδιαίτερα σημαντικό:

• Το 22% των γυναικών με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο έχουν ιστορικό θρόμβωσης, το 6,9% - θρόμβωση εγκεφαλικών αγγείων.
• Το 24% όλων των θρομβωτικών επιπλοκών εμφανίζονται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και της περιόδου μετά τον τοκετό.

Ο κίνδυνος θρομβωτικών επιπλοκών αυξάνεται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και στην περίοδο μετά τον τοκετό, καθώς υπάρχει φυσιολογική αύξηση του δυναμικού πήξης του αίματος στο πλαίσιο της υπερογκαιμίας.

Αιτίες αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο

Το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο μπορεί να είναι πρωτοπαθές, όταν δεν υπάρχουν ενδείξεις αυτοάνοσης νόσου, ή δευτεροπαθές σε αυτοάνοσες διεργασίες όπως ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ), στο 40% των περιπτώσεων.[ 3 ]

Παρά την ενεργή μελέτη των μηχανισμών ανάπτυξης του APS, η αιτιολογία αυτής της νόσου παραμένει ασαφής. Είναι γνωστό ότι μολυσματικοί παράγοντες μπορούν σε ορισμένες περιπτώσεις να αποτελέσουν εναύσματα για την παραγωγή aPL. [ 4 ]

Αύξηση των τίτλων aPL παρατηρείται σε σχέση με ιογενείς λοιμώξεις [ιός ηπατίτιδας C, HIV, κυτταρομεγαλοϊός, αδενοϊός, ιός έρπητα ζωστήρα (έρπης ζωστήρας), ερυθρά, ιλαρά, κ.λπ.], βακτηριακές λοιμώξεις (φυματίωση, σταφυλοκοκκικές και στρεπτοκοκκικές λοιμώξεις, σαλμονέλωση, χλαμύδια), σπειροχέτωση (λεπτοσπείρωση, σύφιλη, μπορελίωση), παρασιτικές λοιμώξεις (ελονοσία, λεϊσμανίαση, τοξοπλάσμωση).

Οι γενετικοί παράγοντες κινδύνου αυξάνουν τον κίνδυνο θρόμβωσης που σχετίζεται με αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα, όπως οι μεταλλάξεις στους παράγοντες πήξης. Τα μηδενικά αλληλόμορφα HLA-DR7, DR4, DRw53, DQw7 και C4 έχουν αναφερθεί ότι σχετίζονται με το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο.[ 5 ] Μελέτες σε οικογένειες και πληθυσμούς έχουν δείξει ότι οι θέσεις που πιθανότατα εμπλέκονται στην προδιάθεση για ανάπτυξη aPL και APS είναι τα HLA-DR4, DR7, DR9, DR13, DR53, DQ6, DQ7 και DQ8, και ειδικότερα, αυτά που εκπροσωπούνται περισσότερο σε διάφορες εθνοτικές ομάδες φαίνεται να είναι τα HLA-DR4 και HLA-DRw53.[ 6 ]

Ένας από τους πρώτους γενετικούς παράγοντες κινδύνου για το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο που ανακαλύφθηκαν εκτός της περιοχής HLA ήταν ένας πολυμορφισμός του γονιδίου β2GPI. Μια πρόσφατη μετα-ανάλυση [ 7 ] διαπίστωσε μια συσχέτιση μεταξύ του πολυμορφισμού β2GPI Val/Leu247 και του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου, και λειτουργικές μελέτες διαπίστωσαν μια συσχέτιση μεταξύ αυτής της παραλλαγής και της παραγωγής αντισωμάτων κατά της β2GPI. [ 8 ]

Άλλα γονίδια που μπορεί να παίζουν ρόλο στην αιτιολογία του APS περιλαμβάνουν γονίδια που εμπλέκονται στην φλεγμονώδη απόκριση, όπως ο υποδοχέας Toll-like 4 (TLR4) και ο υποδοχέας Toll-like 2 (TLR2), [ 9 ], [ 10 ] καθώς και στην προσκόλληση των αιμοπεταλίων, όπως η υπομονάδα ιντεγκρίνης άλφα 2 (GP Ia) και η υπομονάδα ιντεγκρίνης βήτα 3 (GP IIIa) [ 11 ], [ 12 ] σε ασθενείς που έχουν υποστεί θρομβωτικά επεισόδια. Άλλα γονίδια περιλαμβάνουν γονίδια που εμπλέκονται στον καταρράκτη πήξης του αίματος, όπως ο υποδοχέας πρωτεΐνης C (PROCR) και ο αναστολέας πρωτεΐνης που εξαρτάται από το Ζ (ZPI). [ 13 ], [ 14 ]

Συνολικά 16 γονίδια που σχετίζονται με θρομβωτικά PAPS βρέθηκαν σε 22 μελέτες: PF4V1 (παράγοντας αιμοπεταλίων 4 παραλλαγή 1), SELP (σελεκτίνη P), TLR2 (υποδοχέας Toll-like 2), TLR4 (υποδοχέας Toll-like 4), SERPINE1 (Serpin). μέλος οικογένειας E 1), B2GP1 (βήτα-2-γλυκοπρωτεΐνη I), GP Ia (υπομονάδα ιντεγκρίνης άλφα 2), GP1BA (υπομονάδα άλφα γλυκοπρωτεΐνης αιμοπεταλίων Ib), F2R (υποδοχέας παράγοντα πήξης II), F2RL1 (υποδοχέας 1 τύπου υποδοχέα παράγοντα πήξης II), F2 (παράγοντας πήξης II), TFPI (αναστολέας της οδού του ιστικού παράγοντα), F3 (παράγοντας πήξης III), VEGFA (παράγοντας αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα Α), FLT1 (κινάση τυροσίνης 1 που σχετίζεται με την FMS) και TNF (παράγοντας νέκρωσης όγκων).[ 15 ],[ 16 ]

Παθογένεση

Η παθογένεση βασίζεται σε φλεβικές και αρτηριακές θρομβώσεις (μη φλεγμονώδεις), οι οποίες μπορούν να εμφανιστούν σε οποιοδήποτε μέρος της αγγειακής κοίτης.

Παρά την ενεργή μελέτη της παθογένεσης του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου, παραμένει άγνωστο εάν η παρουσία μόνο του aPL οδηγεί στην ανάπτυξη θρόμβωσης, γιατί η θρόμβωση δεν εκδηλώνεται σε ορισμένους ασθενείς με αυξημένους τίτλους aPL και γιατί το καταστροφικό αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο δεν αναπτύσσεται σε όλες τις περιπτώσεις. Η προτεινόμενη υπόθεση δύο παραγόντων θεωρεί την παρουσία του aPL ως πιθανό παράγοντα κινδύνου για θρόμβωση, η οποία πραγματοποιείται παρουσία ενός άλλου θρομβοφιλικού παράγοντα.

Υπάρχουν πρωτοπαθείς (γενετικά καθορισμένες) και δευτεροπαθείς (επίκτητες, συμπτωματικές) μορφές θρομβοφιλίας, οι οποίες διαφέρουν μεταξύ τους ως προς την αιτιολογία, τη φύση των διαταραχών αιμόστασης, τις επιπλοκές και την πρόγνωση, απαιτώντας μια διαφοροποιημένη προσέγγιση στην πρόληψη και τη θεραπεία, αλλά συχνά εμφανίζονται με παρόμοιες κλινικές εκδηλώσεις.

Πρωτοπαθείς (γενετικά καθορισμένες) και επίκτητες παραλλαγές θρομβοφιλίας σε ασθενείς με φλεβική θρόμβωση

Πρωτοπαθής (γενετικά καθορισμένη) θρομβοφιλία: -

• πολυμορφισμός G1691A στο γονίδιο του παράγοντα πήξης του αίματος V (παράγοντας V Leiden).
• πολυμορφισμός G20210A στο γονίδιο προθρομβίνης (παράγοντας πήξης αίματος II)
• ομόζυγος γονότυπος 677TT στο γονίδιο που κωδικοποιεί τη μεθυλενοτετραϋδροφυλλική αναγωγάση.
• ανεπάρκεια φυσικών αντιπηκτικών [αντιθρομβίνη III (AT III), πρωτεΐνες C και S]·
• σύνδρομο κολλωδών αιμοπεταλίων;
• υπερομοκυστεϊναιμία;
• αυξημένη δραστικότητα ή ποσότητα παράγοντα πήξης VIII
• σπάνιες αιτίες (δυσφιβρινογοναιμία, ανεπάρκεια παραγόντων XII, XI, συμπαράγοντας II της ηπαρίνης, πλασμινογόνο).

Επίκτητες παθήσεις:

• κακοήθη νεοπλάσματα;
• χειρουργικές επεμβάσεις;
• τραύμα (ειδικά κατάγματα μακρών οστών)
• εγκυμοσύνη και περίοδος μετά τον τοκετό;
• λήψη από του στόματος αντισυλληπτικών, θεραπεία υποκατάστασης στην μετεμμηνοπαυσιακή περίοδο.
• ακινητοποίηση;
• μυελοϋπερπλαστικές ασθένειες (αληθής πολυκυτταραιμία, θρομβοκυτταραιμία, μυελοϋπερπλαστικές αλλοιώσεις, ιδιοπαθής θρομβοκυτταραιμία)
• υπερομοκυστεϊναιμία;
• συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια;
• νεφρωσικό σύνδρομο (απώλεια AT III στα ούρα)
• υπεριξώδες;
• μακροσφαιριναιμία (νόσος Waldenstrom).
• μυελωματική νόσος;
• αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο;
• μόνιμος κεντρικός φλεβικός καθετήρας;
• φλεγμονώδης νόσος του εντέρου;
• ευσαρκία.

Το APS ως παραλλαγή της αιματογενούς θρομβοφιλίας (το κύριο κριτήριο είναι η φλεβική θρόμβωση) είναι μια κοινή μορφή αιματογενούς θρομβοφιλίας. Το μερίδιό του μεταξύ των φλεβοθρόμβωσης διαφόρων εντοπισμάτων κυμαίνεται από 20 έως 60%. Ωστόσο, η πραγματική συχνότητα εμφάνισης του APS στον πληθυσμό ασθενών με φλεβική θρόμβωση παραμένει ασαφής. Επί του παρόντος, το APS είναι ένα γενικό ιατρικό πρόβλημα, η μελέτη του οποίου έχει ξεπεράσει προ πολλού τις ρευματικές παθήσεις, ιδιαίτερα τον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (SLE), στον οποίο αυτή η μορφή αυτοάνοσης αιματογενούς θρομβοφιλίας έχει μελετηθεί διεξοδικότερα. Λόγω της απρόβλεπτης φύσης και της ποικιλομορφίας των κλινικών εκδηλώσεων, το APS μπορεί να ονομαστεί μία από τις πιο μυστηριώδεις μορφές αιματογενούς θρομβοφιλίας στην κλινική των εσωτερικών παθήσεων.

Οι θρομβωτικές καταστάσεις στο APS μπορούν να προκληθούν από τους ακόλουθους μηχανισμούς.

Καταστολή της δράσης των φυσιολογικών αντιπηκτικών πρωτεϊνών C και B, AT III (μείωση της ηπαρινοεξαρτώμενης ενεργοποίησης), που οδηγεί σε θρομβιναιμία.

Καταστολή της ινωδόλυσης:

• αύξηση του αναστολέα του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (PA1)
• αναστολή της ινωδόλυσης που εξαρτάται από τον παράγοντα XII/

Ενεργοποίηση ή βλάβη ενδοθηλιακών κυττάρων:

• ενίσχυση της προπηκτικής δράσης των ενδοθηλιακών κυττάρων.
• αυξημένη έκφραση του παράγοντα ιστών και των μορίων προσκόλλησης.
• μειωμένη σύνθεση προστακυκλίνης.
• αύξηση της παραγωγής του παράγοντα von Willebrand·
• διαταραχή της λειτουργικής δραστηριότητας της θρομβομοντουλίνης, επαγωγή απόπτωσης ενδοθηλιακών κυττάρων.

Η ενεργοποίηση και η συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων προκαλούνται από την αλληλεπίδραση του aPL με σύμπλοκα πρωτεΐνης-φωσφολιπιδίων των μεμβρανικών επιφανειών των αιμοπεταλίων, την αυξημένη σύνθεση θρομβοξάνης και την αύξηση του επιπέδου του παράγοντα ενεργοποίησης αιμοπεταλίων.

Η ικανότητα των αντιενδοθηλιακών αντισωμάτων και των αντισωμάτων έναντι της βήτα-γλυκοπρωτεΐνης-1 να αντιδρούν με διάφορα αντιγόνα της ενδοθηλιακής κυτταρικής μεμβράνης των ενδοβαλβιδικών τριχοειδών αγγείων και του επιφανειακού ενδοκαρδίου με την ανάπτυξη ιστιοκυτταρικής-ινοπλαστικής διήθησης των βαλβίδων, εστιακής ίνωσης και ασβεστοποίησης, καθώς και παραμόρφωσης των βαλβίδων.

Σε ένα πειραματικό μοντέλο απώλειας εμβρύου που σχετίζεται με aPL, ελήφθησαν δεδομένα που επιβεβαιώνουν τη μεγάλη σημασία του παράγοντα νέκρωσης όγκων-α (TNF-a) σε αυτό.

Συμπτώματα αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο

Κλινικές εκδηλώσεις του APS [ 17 ]

Συχνές (>20% των περιπτώσεων)

• Φλεβική θρομβοεμβολή.
• Θρομβοπενία.
• Αποβολή ή απώλεια του εμβρύου.
• Καρδιακή προσβολή ή παροδική ισχαιμική επίθεση.
• Ημικρανία.
• Πλέγμα Livedo.

Σπάνια (10-20% των περιπτώσεων)

• Νόσος καρδιακής βαλβίδας.
• Προεκλαμψία ή εκλαμψία.
• Πρόωρος τοκετός.
• Αιμολυτική αναιμία.
• Ισχαιμική καρδιοπάθεια.

Πολύ σπάνιες (<10% των περιπτώσεων)

• Επιληψία.
• Άνοια.
• Χορεία.
• Απόφραξη της αμφιβληστροειδικής αρτηρίας.
• Πνευμονική υπέρταση.
• Φλεβικό έλκος του ποδιού.
• Γκνγκρέν.
• Οστεονέκρωση.
• Νεφροπάθεια.
• Μεσεντερική ισχαιμία.

<1% των περιπτώσεων

• Αιμορραγία των επινεφριδίων.
• Εγκάρσια μυελίτιδα.
• Σύνδρομο Budd-Chiari.
• Σύνδρομο Σνέντον.
• Σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας.
• Σύνδρομο Άντισον.
• Αναγεννητική οζώδης υπερπλασία του ήπατος.
• Οστεονέκρωση.
• Νέκρωση δέρματος.

Αν και οι καρδιακές εκδηλώσεις του APS δεν περιλαμβάνονται στα διαγνωστικά κριτήρια για αυτή τη νόσο, οι καρδιακές βλάβες παραμένουν σημαντικές εκδηλώσεις μη θρομβωτικής αγγειοπάθειας και μπορεί να κυμαίνονται από ασυμπτωματικές βαλβιδικές βλάβες έως απειλητικό για τη ζωή έμφραγμα του μυοκαρδίου.

Καρδιολογικές εκδηλώσεις του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου

Διάγνωση	Συχνότητα εμφάνισης σε APS, %
Βαλβιδική παθολογία Βλαστοποιήσεις (ψευδολοιμώδης ενδοκαρδίτιδα) Πάχυνση, ίνωση και ασβεστοποίηση των βαλβιδικών γλωχίνων Βαλβιδική δυσλειτουργία (συνήθως ανεπάρκεια)	- Περισσότερο από 1 Περισσότερο από 10 Περισσότερο από 10
Έμφραγμα του μυοκαρδίου: θρόμβωση μεγάλων κλάδων στεφανιαίων αρτηριών, ενδομυοκαρδιακή θρόμβωση , επαναστένωση μετά από αορτοστεφανιαία παράκαμψη, επαναστένωση μετά από διαδερμική διαυλική αγγειοπλαστική στεφανιαίων αρτηριών	Περισσότερο από 1 Περισσότερο από 1
Διαταραγμένη συστολική ή διαστολική λειτουργία των κοιλιών (χρόνια ισχαιμική δυσλειτουργία)	Περισσότερα από 1
Ενδοκαρδιακή θρόμβωση	Λιγότερο από 1
Αρτηριακή υπέρταση	Περισσότεροι από 20
Πνευμονική υπέρταση	Περισσότερα από 1

Αρτηριακή υπέρταση στο αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο

Συχνό κλινικό σύμπτωμα του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου (έως 28-30%). Μπορεί να προκληθεί από ενδονεφρική ισχαιμία λόγω θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας, θρόμβωσης μεγάλων νεφρικών αγγείων, νεφρικού εμφράγματος, θρόμβωσης της κοιλιακής αορτής. Συχνά, η αρτηριακή υπέρταση στο APS είναι ασταθής, σε ορισμένες περιπτώσεις - σταθερή κακοήθης. Για τους κλινικούς ιατρούς, ο συνδυασμός της αρτηριακής υπέρτασης με μια τόσο χαρακτηριστική δερματική βλάβη όπως η δικτυωτή λιβέδο και η θρόμβωση των εγκεφαλικών αγγείων είναι σημαντικός, που ονομάζεται σύνδρομο Sneddon.

Βλάβη στις καρδιακές βαλβίδες εντοπίζεται στο 30-80% των ασθενών με APS τόσο σε ΣΕΛ όσο και σε πρωτοπαθές APS. Η πάχυνση των γλωχίνων των βαλβίδων (στο μιτροειδές κύπελλο) είναι η πιο συχνή καρδιακή εκδήλωση σε ασθενείς με θετικό aPL, ακόμη και απουσία αγγειακής ή μαιευτικής παθολογίας τόσο σε πρωτοπαθές όσο και σε δευτεροπαθές APS (σε ΣΕΛ). Η πάχυνση της τριγλώχινας βαλβίδας εμφανίζεται σε περίπου 8% των περιπτώσεων. Πιστεύεται ότι οι βλάβες των βαλβίδων είναι πιο συχνές στο πρωτοπαθές APS και σχετίζονται με τον τίτλο aPL. Οι βλάβες των βαλβίδων στο APS μοιάζουν με αυτές του ΣΕΛ: πάχυνση των γλωχίνων των βαλβίδων (περισσότερο από 3 mm), ασύμμετρες οζώδεις αναπτύξεις κατά μήκος της άκρης του κλεισίματος της βαλβίδας ή στην κολπική επιφάνεια της μιτροειδούς ή/και της κοιλιακής επιφάνειας των αορτικών βαλβίδων. Οι αλλαγές μπορεί να ποικίλλουν από μικρές έως μακροσκοπικές παραμορφώσεις των βαλβίδων (πολύ λιγότερο συχνές), συνοδευόμενες από κρίσεις καρδιακού άσθματος και σοβαρή κυκλοφορική ανεπάρκεια, που απαιτούν χειρουργική θεραπεία. Παρά το γεγονός ότι η βλάβη στις καρδιακές βαλβίδες δεν περιλαμβάνεται στον κατάλογο των σύγχρονων διαγνωστικών κριτηρίων για το APS, σε περίπτωση βαλβιδικών διαταραχών, η στενή ιατρική παρακολούθηση είναι απαραίτητη λόγω της σημαντικής πιθανότητας εμφάνισης εγκεφαλικών επεισοδίων και παροδικών ισχαιμικών επεισοδίων σε ασθενείς με αρχικά υπάρχουσα υπερπηξία που προκαλείται από τη δράση του aPL.

Ένα σημαντικό σημάδι θεωρείται η ασβεστοποίηση των μιτροειδών και αορτικών βαλβίδων της καρδιάς, η οποία θεωρείται δείκτης και ισχυρός προγνωστικός παράγοντας αθηροσκληρωτικών αλλοιώσεων των στεφανιαίων αρτηριών.

Θρομβωτική ή αθηροσκληρωτική απόφραξη στεφανιαίων αγγείων

Η βάση της στεφανιαίας νόσου στο APS είναι η αρτηριακή θρόμβωση, η οποία μπορεί να συνοδεύει την αθηροσκλήρωση των στεφανιαίων αρτηριών ή, το πιο ενδιαφέρον, να αποτελεί εκδήλωση θρομβωτικής αγγειοπάθειας απουσία φλεγμονώδους ή αθηροσκληρωτικής νόσου του αγγειακού τοιχώματος. Η συχνότητα εμφάνισης εμφράγματος του μυοκαρδίου στο πρωτοπαθές APS είναι αρκετά χαμηλή, ενώ στο δευτεροπαθές APS η συχνότητα εμφάνισης αθηροσκλήρωσης των περιφερικών αρτηριών και των στεφανιαίων αρτηριών υπερβαίνει εκείνη του πληθυσμού. Η διάγνωση του APS θα πρέπει να γίνεται σε νεαρούς ασθενείς με στεφανιαία παθολογία ή έμφραγμα του μυοκαρδίου, ειδικά απουσία αντικειμενικών παραγόντων κινδύνου για στεφανιαία νόσο.

Συστολική ή/και διαστολική δυσλειτουργία

Οι μελέτες είναι λίγες και η πραγματική συχνότητα εμφάνισης είναι άγνωστη. Υπάρχουν αναφορές ότι στην PAFS, η διαστολική λειτουργία της αριστερής ή της δεξιάς κοιλίας επηρεάζεται σε μεγαλύτερο βαθμό, ενώ στον ΣΕΛ, η συστολική λειτουργία της αριστερής κοιλίας επηρεάζεται. Οι ερευνητές υποστηρίζουν ότι η συστολική και διαστολική δυσλειτουργία βασίζεται σε χρόνια ισχαιμική μυοκαρδιοπάθεια σε φόντο θρομβωτικής αγγειοπάθειας.

Η πνευμονική υπέρταση συχνά αναπτύσσεται σε συνδυασμό με πνευμονική θρομβοεμβολική νόσο σε ασθενείς με φλεβικές θρομβώσεις και συχνά οδηγεί σε δεξιά κοιλιακή ανεπάρκεια και πνευμονική καρδιοπάθεια. Μια ιδιαιτερότητα είναι η τάση για υποτροπιάζουσες θρομβοεμβολικές επιπλοκές σε ασθενείς με APS. Σε ασθενείς με πρωτοπαθή πνευμονική υπέρταση, μαζί με τον προσδιορισμό γενετικά καθορισμένων δεικτών θρομβοφιλίας, θα πρέπει επίσης να πραγματοποιείται έλεγχος για APS λόγω της πιθανότητας εμφάνισης θρόμβωσης στην μικροκυκλοφορική κοίτη.

Οι ενδοκαρδιακοί θρόμβοι μπορούν να σχηματιστούν σε οποιαδήποτε από τις καρδιακές κοιλότητες και κλινικά μιμούνται καρδιακούς όγκους (μύξωμα).

Έντυπα

Διακρίνονται οι ακόλουθες μορφές αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου:

Το πρωτοπαθές APS ως ανεξάρτητη νόσος που διαρκεί για μεγάλο χρονικό διάστημα χωρίς σημάδια άλλης κυρίαρχης παθολογίας. Αυτή η διάγνωση απαιτεί κάποια εγρήγορση από τον γιατρό, καθώς το πρωτοπαθές APS μπορεί να μετατραπεί σε ΣΕΛ με την πάροδο του χρόνου.

Δευτεροπαθές APS που αναπτύσσεται στο πλαίσιο του ΣΕΛ ή άλλης νόσου.

Καταστροφικό APS, που χαρακτηρίζεται από εκτεταμένη θρόμβωση που οδηγεί σε πολυοργανική ανεπάρκεια, σύνδρομο διάχυτης ενδοαγγειακής πήξης (σύνδρομο DIC).

Επιπλοκές και συνέπειες

Το καταστροφικό αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (CAPS) είναι μια σπάνια και δυνητικά απειλητική για τη ζωή επιπλοκή του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου (APS) που απαιτεί επείγουσα θεραπεία. Αυτή η πάθηση εμφανίζεται σε λιγότερο από 1% των ατόμων με APS. [ 18 ]

Διαγνωστικά αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο

Το 2006, τα διαγνωστικά κριτήρια για το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο αναθεωρήθηκαν.[ 19 ]

Κλινικά κριτήρια

Αγγειακή θρόμβωση

• Ένα (ή περισσότερα) κλινικά επεισόδια αρτηριακής, φλεβικής ή θρόμβωσης μικρών αγγείων σε οποιονδήποτε ιστό ή όργανο. Η θρόμβωση πρέπει να τεκμηριώνεται (αγγειογραφικά, Doppler ή παθολογικά) με εξαίρεση τις επιφανειακές θρομβώσεις. Η παθολογοανατομική επιβεβαίωση πρέπει να παρουσιάζεται χωρίς σημαντική φλεγμονή του τοιχώματος του αγγείου.
• Παθολογία της εγκυμοσύνης
  • Μία ή περισσότερες περιπτώσεις ενδομήτριου θανάτου ενός μορφολογικά φυσιολογικού εμβρύου μετά την 10η εβδομάδα κύησης (η φυσιολογική μορφολογία του εμβρύου τεκμηριώνεται με υπερηχογράφημα ή άμεση εξέταση του εμβρύου).
  • Μία ή περισσότερες περιπτώσεις πρόωρης γέννησης ενός μορφολογικά φυσιολογικού εμβρύου πριν από την 34η εβδομάδα κύησης λόγω σοβαρής προεκλαμψίας ή εκλαμψίας ή σοβαρής πλακουντιακής ανεπάρκειας.
  • Τρεις ή περισσότερες διαδοχικές περιπτώσεις αυθόρμητων αποβολών πριν από την 10η εβδομάδα κύησης (εξαιρουμένων ανατομικών ελαττωμάτων της μήτρας, ορμονικών διαταραχών, μητρικών ή πατρικών χρωμοσωμικών ανωμαλιών).

Εργαστηριακά κριτήρια

• Αντισώματα έναντι της καρδιολιπίνης ισοτύπων IgG ή/και ισοτύπων IgM, προσδιορισμένα στον ορό σε μεσαίους ή υψηλούς τίτλους τουλάχιστον 2 φορές εντός 12 εβδομάδων χρησιμοποιώντας τυποποιημένη ενζυμική ανοσοδοκιμασία,
• Αντισώματα έναντι των ισοτύπων IgG β2-γλυκοπρωτεΐνης-1 και/ή ισοτύπων IgM, που προσδιορίζονται στον ορό σε μεσαίους ή υψηλούς τίτλους τουλάχιστον δύο φορές εντός 12 εβδομάδων χρησιμοποιώντας τυποποιημένη ενζυμική ανοσοδοκιμασία.
• Αντιπηκτικό λύκου στο πλάσμα σε δύο ή περισσότερες μελέτες με διαφορά τουλάχιστον 12 εβδομάδων, όπως ορίζεται από τις κατευθυντήριες γραμμές της Διεθνούς Εταιρείας για τη Θρόμβωση και την Αιμόσταση (LA/Phospholipid-Dependent Antibody Study Group):
• αύξηση του χρόνου πήξης σε δοκιμασίες πήξης που εξαρτώνται από φωσφολιπίδια (APTT, χρόνος πήξης καολίνης, χρόνος προθρομβίνης, δοκιμασίες με δηλητήριο οχιάς Russell, χρόνος τεξταρίνης)·
• έλλειψη διόρθωσης για τον αυξημένο χρόνο πήξης των εξετάσεων διαλογής όταν αναμειγνύονται με πλάσμα δότη·
• μείωση ή διόρθωση της αύξησης του χρόνου πήξης των δοκιμασιών διαλογής με την προσθήκη φωσφολιπιδίων·
• αποκλεισμός άλλων παθήσεων της πήξης, όπως ο αναστολέας του παράγοντα VIII ή η ηπαρίνη (οι οποίες παρατείνουν τις δοκιμασίες πήξης που εξαρτώνται από φωσφολιπίδια).

Ένα οριστικό APS διαγιγνώσκεται με την παρουσία ενός κλινικού ή εργαστηριακού κριτηρίου. Σε περίπτωση ανίχνευσης aPL χωρίς κλινικές εκδηλώσεις ή κλινικών σημείων χωρίς εργαστηριακή επιβεβαίωση για περίοδο μικρότερη των 12 εβδομάδων ή μεγαλύτερη των 5 ετών, η διάγνωση του «APS» θα πρέπει να αμφισβητηθεί. Η έννοια της «οροαρνητικής παραλλαγής» του APS συζητείται από διάφορους ερευνητές, αλλά αυτός ο όρος δεν είναι γενικά αποδεκτός. [ 20 ]

Η διάγνωση συγγενών (πολυμορφισμός γονιδίων που κωδικοποιούν τον παράγοντα πήξης V, την μεθυλενοτετραϋδροφυλλική αναγωγάση, την προθρομβίνη, το πλασμινογόνο, κ.λπ.) και επίκτητων παραγόντων κινδύνου για θρόμβωση δεν αποκλείει την πιθανότητα ανάπτυξης αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου.

Ανάλογα με την παρουσία ορισμένων APL, οι ασθενείς με APS μπορούν να χωριστούν στις ακόλουθες ομάδες:

• κατηγορία Ι - θετικότητα για περισσότερους από έναν εργαστηριακούς δείκτες (σε οποιονδήποτε συνδυασμό)·
• κατηγορία IIa - μόνο BA-θετικά;
• κατηγορία IIb - μόνο aCL-θετικά;
• Κατηγορία IIc - θετικό μόνο για αντισώματα έναντι της βήτα1-γλυκοπρωτεΐνης-1.

Κατά τη συνέντευξη ασθενών, συνιστάται να διευκρινίζεται η παρουσία θρόμβωσης και μαιευτικής παθολογίας σε στενούς συγγενείς, η παρουσία ή απουσία επίκτητων παραγόντων κινδύνου για θρόμβωση (τραύμα, χειρουργική επέμβαση, μακροχρόνιες πτήσεις, λήψη ορμονικών αντισυλληπτικών κ.λπ.) και να διαπιστώνεται το μαιευτικό ιστορικό. Λόγω του κινδύνου εμφάνισης APS, είναι απαραίτητο να είμαστε ιδιαίτερα προσεκτικοί σε σχέση με νέους και μεσήλικες ασθενείς που εμφάνισαν θρομβοεμβολικές επιπλοκές ελλείψει πιθανών επίκτητων παραγόντων κινδύνου για θρόμβωση και είχαν τάση υποτροπής.

Σωματική εξέταση

Δεδομένης της ποικιλομορφίας της κλινικής εικόνας, η εξέταση του ασθενούς θα πρέπει να κατευθύνεται προς τη διάγνωση σημείων της νόσου που σχετίζονται με ισχαιμία ή θρόμβωση διαφόρων οργάνων και συστημάτων, καθώς και την αναζήτηση της υποκείμενης νόσου που συνέβαλε στην ανάπτυξη του APS.

Τα κύρια και πιο συχνά (20-30%) κλινικά συμπτώματα του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου είναι η εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση των άκρων, οι αυθόρμητες αποβολές στην αρχή της εγκυμοσύνης, η θρομβοπενία, ο δικτυωτός λιποκύτταρος και ο βελονισμός, η ημικρανία, το οξύ αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και τα παροδικά ισχαιμικά επεισόδια, η πνευμονική εμβολή, οι αυθόρμητες αποβολές στο τέλος της εγκυμοσύνης, η πάχυνση ή η δυσλειτουργία των καρδιακών βαλβίδων, η αιμολυτική αναιμία. Σύμφωνα με το Ινστιτούτο Ερευνών Ρευματολογίας, τα ακόλουθα εμφανίζονται με συχνότητα άνω του 1%: προεκλαμψία, εκλαμψία, επιληψία, έλκη κάτω άκρων, παροδική τύφλωση, έμφραγμα του μυοκαρδίου, θρόμβωση των αρτηριών των κάτω άκρων, θρόμβωση των φλεβών των άνω άκρων, ψευδοαγγειίτιδα, γάγγραινα των δακτύλων των χεριών και των ποδιών, μυοκαρδιοπάθεια, στηθάγχη, εκβλαστήσεις στις βαλβίδες, νεφρική βλάβη, πολυεμφρακτική άνοια, νέκρωση δέρματος, ανάγγεια νέκρωση των οστών, πνευμονική υπέρταση, θρόμβωση της υποκλείδιας φλέβας, οξεία εγκεφαλοπάθεια, επαναστένωση μετά από αορτοστεφανιαία παράκαμψη (CABG), βλάβη του γαστρεντερικού σωλήνα (οισοφαγική και εντερική ισχαιμία), θρόμβωση των αμφιβληστροειδικών αρτηριών, έμφραγμα σπλήνα, πνευμονική μικροθρόμβωση, οπτική νευροπάθεια. Πιο σπάνιες εκδηλώσεις του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου περιλαμβάνουν παροδική αμνησία, θρόμβωση εγκεφαλικής φλέβας, εγκεφαλική αταξία, ενδοκαρδιακή θρόμβωση, έμφραγμα του παγκρέατος, νόσο του Addison, ηπατική βλάβη (σύνδρομο Budd-Chiari), θρόμβωση αμφιβληστροειδικής φλέβας, αιμορραγίες στην κοίτη του νυχιού και καρδιοπνευμονικό σύνδρομο μετά τον τοκετό.

Η εργαστηριακή διάγνωση του APS (Διεθνή Προκαταρκτικά Κριτήρια για την Ταξινόμηση του APS, Σίδνεϊ, 2005) βασίζεται στην ανίχνευση αντιπηκτικού του λύκου και στον προσδιορισμό των τίτλων aPL. Παράλληλα, πραγματοποιούνται διαγνωστικές εξετάσεις στο πλάσμα εξέτασης και στο φυσιολογικό πλάσμα (APTT, χρόνος πήξης πλάσματος με καολίνη, δοκιμή με αραιωμένο δηλητήριο οχιάς Russell, χρόνος προθρομβίνης με αραιωμένη θρομβοπλαστίνη), επιβεβαιωτικές εξετάσεις με μείγμα του πλάσματος εξέτασης και φυσιολογικού πλάσματος (επίμονη υποπηξία σύμφωνα με τις δοκιμές διαλογής) και στο πλάσμα εξέτασης με περίσσεια αντισταθμιστικών φωσφολιπιδίων (ομαλοποίηση του χρόνου πήξης σύμφωνα με τις δοκιμές διαλογής).

Προς το παρόν, δεν υπάρχει αποδεδειγμένη συσχέτιση μεταξύ των τιμών των συνολικών αντισωμάτων έναντι του συμπλόκου βήτα2-γλυκοπρωτεΐνης-1 με πρωτεΐνες συμπαράγοντες (φωσφατιδυλοσερίνη, φωσφατιδυλοϊνοσιτόλη, φωσφατιδυλοαιθανολαμίνη, φωσφατιδυλοχολίνη, προθρομβίνη, κ.λπ.) και της ανάπτυξης APS. Οι μέτριες και σημαντικές αυξήσεις στα αντισώματα IgG και IgM κατηγορίας ACL και IgG και IgM κατηγορίας βήτα2-γλυκοπρωτεΐνης-1, που προσδιορίζονται σε δύο μετρήσεις με διάστημα τουλάχιστον 6 εβδομάδων (θεωρούνται εργαστηριακά κριτήρια για το APS), θεωρούνται κλινικά σημαντικές.

Σε ασθενείς με APS, συνιστάται ο προσδιορισμός του επιπέδου της ομοκυστεΐνης, ενός ανεξάρτητου παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης και θρόμβωσης (υποτροπιάζουσα φλεβική θρόμβωση, εγκεφαλικό επεισόδιο, έμφραγμα του μυοκαρδίου, νόσος των καρωτίδων). Είναι επίσης δυνατό να εξεταστεί η παρουσία γενετικά καθορισμένης και άλλης επίκτητης θρομβοφιλίας, προκειμένου να προσδιοριστεί ο κίνδυνος θρόμβωσης και η υποτροπή της.

Οι ενόργανες μέθοδοι περιλαμβάνουν:

• Υπερηχογραφική σάρωση Doppler αιμοφόρων αγγείων και φλεβογραφία: χρησιμοποιείται για τοπική διάγνωση φλεβικής και αρτηριακής θρόμβωσης.
• Ηχοκαρδιογράφημα Doppler: επιτρέπει τη διάγνωση αλλαγών στις βαλβίδες τόσο στο APS όσο και στον ΣΕΛ (ενδοκαρδίτιδα Libman-Sachs), ενδοκαρδιακών θρόμβων, της παρουσίας και του βαθμού πνευμονικής υπέρτασης. Μια σημαντική διαφορά μεταξύ της βλάβης της βαλβίδας και της ρευματικής βαλβιδοπάθειας είναι η πάχυνση του φύλλου της βαλβίδας στο APS, που εκτείνεται στο μεσαίο τμήμα και τη βάση του φύλλου. Η βλάβη στις χορδές στο APS είναι εξαιρετικά ασυνήθιστη.
• σπινθηρογράφημα πνεύμονα με ραδιοϊσότοπα και αγγειοπνευμονογραφική εξέταση: επαλήθευση πνευμονικής εμβολής και προσδιορισμός της ανάγκης για θρομβολυτική θεραπεία·
• ΗΚΓ, 24ωρη παρακολούθηση Holter (επιβεβαίωση ισχαιμίας του μυοκαρδίου), παρακολούθηση αρτηριακής πίεσης.
• καρδιακός καθετηριασμός και στεφανιογραφία: ενδείκνυται για ασθενείς για την αξιολόγηση της κατάστασης της στεφανιαίας ροής αίματος, καθώς και της παρουσίας αθηροσκληρωτικών αλλοιώσεων των στεφανιαίων αρτηριών.
• Μαγνητική τομογραφία καρδιάς και μεγάλων αγγείων: μια απαραίτητη μέθοδος για τη διαφοροποίηση ενδοκαρδιακών θρομβώσεων και καρδιακών όγκων (μύξωμα). Σε ορισμένες περιπτώσεις, μπορεί να αποτελέσει μια εναλλακτική μέθοδο για τη μελέτη της βιωσιμότητας και της αιμάτωσης του μυοκαρδίου.
• Αξονική τομογραφία, πολυσπειροειδής τομογραφία και τομογραφία δέσμης ηλεκτρονίων της καρδιάς: διάγνωση και ποσοτική αξιολόγηση της ασβεστοποίησης των στεφανιαίων αρτηριών ως δείκτη στεφανιαίας αθηροσκλήρωσης, καθώς και θρόμβων στις κοιλότητες της καρδιάς.

Θεραπεία αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο

Η θεραπεία για το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (APS) στοχεύει στη μείωση του κινδύνου ανάπτυξης περισσότερων θρόμβων αίματος. [ 21 ]

Λόγω της ετερογένειας των μηχανισμών ανάπτυξης του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου, προς το παρόν δεν υπάρχουν ενιαία διεθνή πρότυπα για τη θεραπεία και την πρόληψη θρομβωτικών επιπλοκών που να καθορίζουν κυρίως την πρόγνωση αυτής της μορφής αιματογενούς θρομβοφιλίας.

Δεδομένου ότι η ανάπτυξη του APS βασίζεται σε θρομβωτική αγγειοπάθεια από τα τριχοειδή αγγεία προς τα μεγάλα αγγεία, που εκδηλώνεται με θρομβώσεις με υψηλό κίνδυνο υποτροπής, όλοι οι ασθενείς με APS, ειδικά με σημάδια καρδιαγγειακής βλάβης, ακόμη και απουσία επίκτητων παραγόντων κινδύνου για θρόμβωση, θα πρέπει να υποβάλλονται σε προφυλακτική αντιπηκτική αγωγή του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου. Στην ανάπτυξη του APS σε ασθενείς με ΣΕΛ, χρησιμοποιούνται γλυκοκορτικοειδή και κυτταροστατικά φάρμακα στη θεραπεία μαζί με αντιπηκτικές επιδράσεις. Ωστόσο, η μακροχρόνια θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή έχει προπηκτική δράση, δηλαδή αυξάνει τον κίνδυνο θρόμβωσης.

Επί του παρόντος, οι περισσότεροι συγγραφείς συστήνουν, ελλείψει κλινικών συμπτωμάτων σε ασθενείς με βαλβιδική παθολογία που προκαλείται από APS, να συνταγογραφείται αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία - χαμηλές δόσεις ακετυλοσαλικυλικού οξέος. Σε περίπτωση θρομβοεμβολικών επιπλοκών σε ασθενείς με βλάβη στις βαλβιδικές δομές, ενδοκαρδιακές θρομβώσεις, πνευμονική υπέρταση, διαταραχές της συστολικής ή διαστολικής λειτουργίας της αριστερής κοιλίας, απαιτούνται πιο δραστικά μέτρα για τον σχηματισμό σταθερής υποπηξίας. Αυτό μπορεί να επιτευχθεί με μακροχρόνια χορήγηση ανταγωνιστών βιταμίνης Κ. Παρουσία συνδυασμένων μορφών αιματογενούς θρομβοφιλίας (APS + γενετικά καθορισμένη), καθώς και επίκτητων παραγόντων κινδύνου για θρόμβωση, η προφυλακτική αντιπηκτική αγωγή μπορεί να είναι επ' αόριστον μακρά, συχνά δια βίου.

Το κύριο φάρμακο για προφυλακτική αντιπηκτική αγωγή είναι η βαρφαρίνη, ένα παράγωγο κουμαρίνης. Η δόση της βαρφαρίνης επιλέγεται ξεχωριστά, όπως και σε άλλες αιματογενείς θρομβοφιλίες, ανάλογα με την τυποποιημένη INR που καθορίζεται από τον χρόνο προθρομβίνης, λαμβάνοντας υπόψη την ευαισθησία της χρησιμοποιούμενης θρομβοπλαστίνης. Σε περίπτωση οξείας θρόμβωσης, η βαρφαρίνη συνταγογραφείται ταυτόχρονα με ηπαρίνη σε ελάχιστη δόση μέχρι η INR να φτάσει το 2,0 μία ημέρα πριν από τη διακοπή της ηπαρίνης. Στη συνέχεια, οι βέλτιστες τιμές INR για το APS είναι 2,0-3,0 απουσία πρόσθετων παραγόντων κινδύνου για θρόμβωση και 2,5-3,5 - με υψηλό κίνδυνο υποτροπιάζουσας θρόμβωσης (παρουσία επίκτητων και κληρονομικών παραγόντων κινδύνου για θρόμβωση). Το κύριο πρόβλημα με τη μακροχρόνια χρήση της βαρφαρίνης είναι ο κίνδυνος αιμορραγικών επιπλοκών, οι οποίες σε ορισμένες περιπτώσεις απαιτούν προσαρμογή της δόσης αυτού του φαρμάκου ή διακοπή του. Επίσης, με το APS, ο κίνδυνος νέκρωσης της βαρφαρίνης (θρόμβωση rebound την 3η-8η ημέρα έναρξης χρήσης κουμαρίνης) μπορεί να αυξηθεί, η οποία βασίζεται στη θρόμβωση μικρών δερματικών αγγείων. Αυτή η σοβαρή επιπλοκή επιδεινώνεται σε ασθενείς με αρχικά μειωμένη δραστικότητα των φυσικών αντιπηκτικών - πρωτεϊνών C και S, ιδιαίτερα λόγω του πολυμορφισμού V Leiden, ο οποίος συνέβαλε στην αντίσταση του παράγοντα πήξης V στην ενεργοποιημένη πρωτεΐνη, γεγονός που υπογραμμίζει για άλλη μια φορά την ανάγκη για στοχευμένο έλεγχο για άλλες παραλλαγές θρομβοφιλίας σε ασθενείς με APS. Σε περίπτωση ανίχνευσης των παραπάνω συνδυασμών θρομβοφιλίας, είναι προτιμότερο να επικεντρωθεί η χορήγηση ηπαρινών χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH).

Το κύριο διακριτικό χαρακτηριστικό των LMWH είναι η κυριαρχία κλασμάτων με μοριακό βάρος μικρότερο από 5400 Da και η σχεδόν πλήρης απουσία συστατικών μεγάλου μοριακού βάρους που επικρατούν στη συμβατική (μη κλασματωμένη) ηπαρίνη. Οι LMWH αναστέλλουν κυρίως τον παράγοντα Xa (δράση κατά του Xa), παρά τη θρομβίνη (δράση κατά του IIa), γι' αυτό και η αντιθρομβωτική δράση οφείλεται στην ασθενή αντιπηκτική δράση. Αυτό το χαρακτηριστικό αυτών των φαρμάκων επιτρέπει τη χρήση δόσεων που προλαμβάνουν αποτελεσματικά τη φλεβική θρόμβωση και τις θρομβοεμβολικές επιπλοκές με ελάχιστα έντονη υποπηξία (ένας περιοριστικός παράγοντας στη μακροχρόνια θεραπεία ασθενών με φλεβική θρόμβωση).

Η υψηλή βιοδιαθεσιμότητα (περίπου 90%) και η μέση διάρκεια της αντιθρομβωτικής δράσης μετά από μία μόνο ένεση (περίπου 24 ώρες) επιτρέπουν τον περιορισμό μίας ή δύο ενέσεων την ημέρα και διευκολύνουν τη χρήση LMWH σε ασθενείς που χρειάζονται μακροχρόνια πρόληψη θρόμβωσης. Η σημαντικά χαμηλότερη συγγένεια της LMWH με τον αντιηπαρινικό παράγοντα των αιμοπεταλίων καθορίζει τη λιγότερο έντονη ικανότητά τους να προκαλούν μια τόσο τρομερή επιπλοκή όπως η θρομβωτική θρομβοπενία που προκαλείται από ηπαρίνη.

• Η θρομβωτική θρομβοπενία τύπου Ι που προκαλείται από ηπαρίνη (μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων κατά όχι περισσότερο από 20%) αναπτύσσεται εντός των πρώτων ωρών ή ημερών μετά τη χορήγηση ηπαρινών, είναι συνήθως ασυμπτωματική και δεν αποτελεί αντένδειξη για περαιτέρω θεραπεία.
• Η θρομβωτική θρομβοπενία τύπου II που προκαλείται από ηπαρίνη είναι μια σοβαρή επιπλοκή που προκαλείται από ανοσολογική αντίδραση σε απόκριση στη χορήγηση ηπαρίνης, η οποία εμφανίζεται με σοβαρές αιμορραγικές επιπλοκές και απαιτεί άμεση διακοπή των ηπαρινών και μετάβαση σε έμμεσα αντιπηκτικά.

Οι LMWH, όπως και οι συμβατικές ηπαρίνες, δεν είναι σε θέση να διεισδύσουν στον πλακούντα στο έμβρυο και αυτό τους επιτρέπει να χρησιμοποιούνται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης για την πρόληψη και θεραπεία της θρόμβωσης σε έγκυες γυναίκες στη σύνθετη θεραπεία της κύησης, της αποβολής σε γυναίκες με γενετικά καθορισμένη θρομβοφιλία και του APS.

Εναλλακτικές θεραπείες

Έχουν περιγραφεί αρκετές εναλλακτικές θεραπείες, εκτός από την αντιπηκτική αγωγή, όπως οι στατίνες και η υδροξυχλωροκίνη (HQ). Η HQ έχει κάποιες in vitro επιδράσεις που μπορεί να βοηθήσουν στη θεραπεία του APS, όπως η μείωση του ιξώδους του αίματος και της συσσωμάτωσης αιμοπεταλίων. Επιπλέον, μπορεί να έχει ανοσολογικές επιδράσεις, όπως η αναστολή της ενδοκυτταρικής ενεργοποίησης του υποδοχέα τύπου Toll (TLR), καθώς και η μείωση της παραγωγής IL-1, IL-2, IL-6 και TNF-α. [ 22 ] Επιπλέον, η HQ μειώνει την ενεργοποίηση και την έκφραση της ενδοσωμικής NADPH οξειδάσης 2 (NOX2) σε ενδοθηλιακά κύτταρα ανθρώπινης ομφαλικής φλέβας (HUVECs) που διεγείρονται με TNFα ή ορό από γυναίκες με προεκλαμψία. Τέλος, αποτρέπει την απώλεια της πρωτεΐνης zonula occludens 1 (ZO-1), μειώνοντας έτσι την αυξημένη διαπερατότητα μονοστοιβάδας HUVEC που προκαλείται από TNFα ή ορό προεκλαμψίας.[ 23 ],[ 24 ]

Τα φάρμακα αμινοκινολίνης, μαζί με την αντιφλεγμονώδη δράση, τις ανοσοτροποποιητικές, τις αντιπολλαπλασιαστικές ιδιότητες, έχουν αντιθρομβωτική και υπολιπιδαιμική δράση, η οποία είναι σημαντική στη θεραπεία του APS τόσο στον ΣΕΛ όσο και στην πρωτοπαθή παραλλαγή. Στο πλαίσιο της λήψης φαρμάκων αμινοκινολίνης, η συχνότητα των παροξύνσεων του ΣΕΛ και η δραστηριότητα της νόσου μειώνονται. Η υδροξυχλωροκίνη (πλακενίλη) συνταγογραφείται σε δόση 200-400 mg / ημέρα, σε περίπτωση ηπατικής και νεφρικής δυσλειτουργίας, η δόση πρέπει να μειωθεί. Οι πιο σημαντικές παρενέργειες της υδροξυχλωροκίνης σχετίζονται με οπτική βλάβη: διαταραχές προσαρμογής ή σύγκλισης, διπλωπία, εναπόθεση φαρμάκου στον κερατοειδή, τοξική βλάβη του αμφιβληστροειδούς. Μετά την έναρξη της θεραπείας, είναι απαραίτητη η οφθαλμολογική παρακολούθηση κάθε 3 μήνες. Επιπλέον, θα πρέπει να διεξάγονται κλινικές και βιοχημικές εξετάσεις αίματος μία φορά το μήνα για παρακολούθηση.

Βιολογικοί παράγοντες έχουν επίσης βρει τη θέση τους στη θεραπεία του ΣΕΛ. Το φάρμακο ριτουξιμάμπη (χιμαιρικά μονοκλωνικά αντισώματα κατά του αντιγόνου CD 20 των Β κυττάρων), που χρησιμοποιούνταν προηγουμένως για τη θεραπεία λεμφωμάτων και ρευματοειδούς αρθρίτιδας, αποδείχθηκε επίσης αποτελεσματικό σε ασθενείς με υψηλή δραστηριότητα ΣΕΛ σε καταστροφικό ΣΑΠ.

Τα φάρμακα εκλογής για τη θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης και της κυκλοφορικής ανεπάρκειας σε ασθενείς με APS είναι οι αναστολείς ΜΕΑ και οι ανταγωνιστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης.