Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο - Αιτίες και παθογένεια

Τα αίτια του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου είναι άγνωστα. Συχνότερα, το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο αναπτύσσεται σε ρευματικές και αυτοάνοσες ασθένειες, κυρίως σε συστηματικό ερυθηματώδη λύκο. Αυξημένα επίπεδα αντισωμάτων έναντι των φωσφολιπιδίων παρατηρούνται επίσης σε βακτηριακές και ιογενείς λοιμώξεις (στρεπτόκοκκοι και σταφυλόκοκκοι, μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης, HIV, κυτταρομεγαλοϊός, ιοί Epstein-Barr, ηπατίτιδα C και B και άλλοι μικροοργανισμοί, αν και σπάνια αναπτύσσεται θρόμβωση σε τέτοιους ασθενείς), κακοήθη νεοπλάσματα και στη χρήση ορισμένων φαρμάκων (υδραλαζίνη, ισονιαζίδη, από του στόματος αντισυλληπτικά, ιντερφερόνες).

Τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα είναι ένας ετερογενής πληθυσμός αντισωμάτων έναντι αντιγονικών καθοριστών αρνητικά φορτισμένων (ανιονικών) φωσφολιπιδίων ή/και έναντι πρωτεϊνών πλάσματος που συνδέονται με φωσφολιπίδια (συμπαράγοντες). Η οικογένεια των αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων περιλαμβάνει αντισώματα που προκαλούν ψευδώς θετική αντίδραση Wasserman, αντιπηκτικό του λύκου (αντισώματα που παρατείνουν τον χρόνο πήξης του αίματος in vitro σε δοκιμασίες πήξης που εξαρτώνται από φωσφολιπίδια) και αντισώματα που αντιδρούν με την καρδιολιπίνη aPL και άλλα φωσφολιπίδια.

Η αλληλεπίδραση των αντισωμάτων με τα φωσφολιπίδια είναι μια σύνθετη διαδικασία στην οποία οι πρωτεΐνες συμπαράγοντα παίζουν κεντρικό ρόλο. Από τις πρωτεΐνες συμπαράγοντα πλάσματος που συνδέονται με φωσφολιπίδια, η πιο γνωστή είναι η βήτα _2- γλυκοπρωτεΐνη 1 (βήτα ₂ GP-I), η οποία έχει αντιπηκτικές ιδιότητες. Κατά την αλληλεπίδραση της βήτα ₂ GP-I με φωσφολιπίδια των ενδοθηλιακών κυτταρικών μεμβρανών και των αιμοπεταλίων, σχηματίζονται «νεοαντιγόνα», με τα οποία αντιδρούν τα κυκλοφορούντα αντισώματα κατά των φωσφολιπιδίων, με αποτέλεσμα την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων, τη βλάβη του αγγειακού ενδοθηλίου με την απώλεια των αντιθρομβωτικών ιδιοτήτων του, τη διαταραχή των διεργασιών ινωδόλυσης και την καταστολή της δράσης των πρωτεϊνών του φυσικού αντιπηκτικού συστήματος (πρωτεΐνες C και S). Έτσι, σε ασθενείς με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, παρατηρείται επίμονη ενεργοποίηση του συστήματος αιμόστασης, η οποία αναπτύσσεται λόγω αυξημένης δραστηριότητας των προθρομβωτικών και καταστολής των αντιθρομβωτικών μηχανισμών και οδηγεί σε υποτροπιάζουσα θρόμβωση.

Για να εξηγηθεί η αιτία της θρόμβωσης σε ασθενείς με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, έχει προταθεί η υπόθεση του «διπλού χτυπήματος». Σύμφωνα με αυτήν, τα κυκλοφορούντα αντισώματα κατά των φωσφολιπιδίων («πρώτο χτύπημα») προάγουν την υπερπηκτικότητα, δημιουργώντας προϋποθέσεις για την ανάπτυξη θρόμβωσης, και ο σχηματισμός θρόμβου προκαλείται από πρόσθετους παράγοντες («δεύτερο χτύπημα»), οι οποίοι θεωρούνται τοπικοί θρομβωτικοί μηχανισμοί.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Παθομορφολογία του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου

Η μορφολογική εικόνα της νεφροπάθειας που σχετίζεται με το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο χαρακτηρίζεται από έναν συνδυασμό οξέων και χρόνιων αγγειοαποφρακτικών αλλαγών.

• Οι οξείες αλλαγές αντιπροσωπεύονται από θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια με θρόμβους ινώδους στα σπειραματικά τριχοειδή και στα προσπειραματικά αγγεία, η οποία παρατηρείται μόνο στο 30% των βιοψιών νεφρού ασθενών με νεφροπάθεια που σχετίζεται με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο.
• Ορισμένα σημάδια χρόνιων αλλαγών εντοπίζονται σε όλες σχεδόν τις βιοψίες. Αυτά περιλαμβάνουν την αρτηριοσκλήρυνση και την αρτηριοσκλήρυνση των ενδονεφρικών αγγείων, την ινώδη υπερπλασία του έσω χιτώνα των μεσολοβιδιακών αρτηριών και των κλαδιών τους λόγω του πολλαπλασιασμού των μυοϊνοβλαστών, οι οποίες αποκτούν την εμφάνιση «φλούδας κρεμμυδιού», οργανώνοντας θρόμβους με ή χωρίς σημάδια επανασηραγγοποίησης (βλ. «Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια»). Ο συνδυασμός οξέων και χρόνιων αλλαγών σε μια νεφρική βιοψία αντανακλά την υποτροπή του σχηματισμού θρόμβων στην αγγειακή κοίτη των νεφρών και υποδεικνύει την πιθανότητα ανάπτυξης οξείας θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας σε ασθενείς με χρόνια αγγειοαποφρακτική παθολογία.

Κύριες μορφολογικές αλλαγές στη νεφροπάθεια που σχετίζεται με το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο

Εντοπισμός	Απότομες αλλαγές	Χρόνιες αλλαγές
Μπάλες από μπάλες	Επέκταση του μεσαγγείου Μεσαγγειολύση Κατάρρευση τριχοειδικών βρόχων Ρυτίδωση των βασικών μεμβρανών Μεμβράνες διπλού βρόχου Υποενδοθηλιακές εναποθέσεις Ενδοτριχοειδική θρόμβωση Εμφραγμα	Πάχυνση της βασικής μεμβράνης Συστολή τριχοειδούς δέσμης Επέκταση του χώρου της κάψουλας του Bowman Ισχαιμία τριχοειδικού βρόχου Τμηματική ή ολική σπειραματοσκλήρυνση
Αρτηρίες, αρτηρίδια	Φρέσκοι αποφρακτικοί θρόμβοι Οίδημα και ενδοθηλιακή εκφύλιση Βλεννώδες οίδημα του υποενδοθηλίου Νέκρωση	Οργάνωση θρόμβων Επανακαναλίωση θρόμβων Μικροανευρύσματα Υποενδοθηλιακή ίνωση Ομόκεντρη υπερπλασία του έσω χιτώνα και της μυϊκής στιβάδας Πολλαπλασιασμός μυοϊνοβλαστών Διάχυτη ίνωση

Ως αποτέλεσμα της εξέλιξης της θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας, αναπτύσσεται ινώδης απόφραξη των προσβεβλημένων αγγείων με την εμφάνιση, στις πιο σοβαρές περιπτώσεις, εστιών ισχαιμικής ατροφίας του φλοιού στη λεκάνη αυτών των αγγείων. Στις εστίες φλοιώδους ισχαιμίας, αποκαλύπτεται ένα ολόκληρο σύμπλεγμα αλλαγών σε όλα τα στοιχεία του νεφρικού παρεγχύματος: μαζική διάμεση ίνωση, σωληναριακή ατροφία, αγγειακή απόφραξη λόγω ινώδους υπερπλασίας του έσω χιτώνα ή/και οργανωτικών θρόμβων (λιγότερο συχνά φρέσκων θρόμβων). Τα σπειράματα είναι μειωμένα σε μέγεθος, σκληρωτικά, συγκεντρωμένα σε ομάδες ή, αντίθετα, κυστικά διευρυμένα, χωρίς τριχοειδείς βρόχους ή έχουν έντονη συστολή της τριχοειδούς δέσμης. Ένα χαρακτηριστικό της μορφολογικής εικόνας της νεφροπάθειας που σχετίζεται με το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο είναι η παρουσία σκληρωτικών και «ψευδοκυστικών» σπειραμάτων σε μία βιοψία.

Ο συνδυασμός αρτηριοσκλήρυνσης, ινώδους υπερπλασίας του αγγειακού έσω χιτώνα και εστιακής ατροφίας του φλοιού, καθώς και διάμεσης ίνωσης με σωληναριακή ατροφία, ανεξάρτητα από την παρουσία ή απουσία θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας, επιτρέπει να υποθέσουμε με μεγάλη πιθανότητα τη διάγνωση νεφροπάθειας που σχετίζεται με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο. Έτσι, η θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια είναι μόνο ένα μορφολογικό ισοδύναμο της οξείας πορείας της θρομβωτικής διαδικασίας στα ενδονεφρικά αγγεία. Η έννοια της «νεφροπάθειας που σχετίζεται με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο» περιλαμβάνει τη θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια, αλλά δεν περιορίζεται σε αυτήν.

Μαζί με τις αγγειοαποφρακτικές αλλαγές σε δείγματα νεφρικής βιοψίας με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, παρατηρείται συχνά διπλή διαμόρφωση της βασικής μεμβράνης των τριχοειδών αγγείων, μερικές φορές - μια εικόνα εστιακής σπειραματοσκλήρυνσης. Η ανοσοϊστοχημική εξέταση αποκαλύπτει εναποθέσεις ινώδους στα τοιχώματα των αγγείων και τα σπειράματα, σε ορισμένες περιπτώσεις σε συνδυασμό με εναποθέσεις του συστατικού C3 του συμπληρώματος και IgM στον έσω χιτώνα των αρτηριών.