Αναστολείς πρωτεασών

Οι αναστολείς πρωτεάσης είναι μια δομικά ετερογενής κατηγορία αντιιικών παραγόντων που, σε αντίθεση με τους αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης, δρουν στο τελικό στάδιο της αναπαραγωγής του HIV.

Η ιική πρωτεάση ενεργοποιείται στο στάδιο της αναπαραγωγής του ιού. Η ασπαρτική πρωτεάση δρα σαν ψαλίδι, κόβοντας λωρίδες πρωτεΐνης σε ώριμα ιικά σωματίδια, τα οποία στη συνέχεια απελευθερώνονται από το μολυσμένο κύτταρο που αναπαράγεται από τον ιό HIV. Οι αναστολείς πρωτεάσης συνδέονται με την ενεργό θέση του ενζύμου, εμποδίζοντας τον σχηματισμό πλήρων ιικών σωματιδίων ικανών να μολύνουν άλλα κύτταρα.

Αυτή η κατηγορία αντιρετροϊκών παραγόντων θεωρείται σήμερα η πιο δραστική κατά της λοίμωξης από HIV. Η θεραπεία με αυτά τα φάρμακα οδηγεί σε θετική δυναμική των υποκατάστατων δεικτών λοίμωξης (αύξηση του αριθμού των κυττάρων CO4+ και μείωση της συγκέντρωσης του ιού στο αίμα, δηλαδή του ιικού φορτίου), επιπλέον, η χρήση τους προσφέρει στους ασθενείς κλινικά πλεονεκτήματα - μειώνει τη θνησιμότητα και τη συχνότητα των κλινικών καταστάσεων που καθορίζουν τη διάγνωση του AIDS. Οι αναστολείς πρωτεάσης εμφανίζουν αντιική δράση τόσο στα λεμφοκύτταρα όσο και στα μονοκυτταρικά κύτταρα. Το πλεονέκτημά τους είναι η δράση τους έναντι των απομονωμένων στελεχών HIV που είναι ανθεκτικά στη ζιδοβουδίνη. Για να παρέχουν αντιική δράση, οι αναστολείς πρωτεάσης, σε αντίθεση με τα νουκλεοσιδικά ανάλογα, δεν απαιτούν ενδοκυτταρικό μεταβολισμό, επομένως διατηρούν μακροχρόνια δράση σε χρόνια μολυσμένα κύτταρα.

Επί του παρόντος, στην παγκόσμια πρακτική χρησιμοποιούνται 4 αναστολείς πρωτεάσης HIV: σακουιναβίρη (Invirase), ινδιναβίρη (Crixivan), νελφιναβίρη (Viracept), ριτοναβίρη (Norvir).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Σακουιναβίρη

Η σακουιναβίρη (Invirase· Hoffmann La-Roche) ήταν ο πρώτος αναστολέας πρωτεάσης που εγκρίθηκε για χρήση στη λοίμωξη από HIV και είναι ο πιο ισχυρός από αυτούς, αναστέλλοντας τον σχηματισμό συγκυτίου in vitro και βελτιώνοντας τη λειτουργία των δενδριτικών κυττάρων που φέρουν αντιγόνο, γεγονός που υποδηλώνει ότι το φάρμακο μπορεί να αποκαταστήσει την ανοσολογική κατάσταση.

Η σακουιναβίρη μεταβολίζεται από το ενζυμικό σύστημα του κυτοχρώματος P450. Οι επαγωγείς των ενζύμων αυτού του συστήματος, καθώς και η ριφαμπικίνη, αναστέλλουν τη δράση. Η σακουιναβίρη εμφανίζει έντονη αντιιική δράση σε συνδυασμό με AZT, ζαλκιταβίνη (ddC), καθώς και με λαμιβουδίνη και σταβουδίνη. Είναι αποτελεσματική και καλά ανεκτή τόσο από ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία όσο και από εκείνους που έχουν ήδη λάβει νουκλεοσιδικά ανάλογα. Έχει διαπιστωθεί ότι ο συνδυασμός σακουιναβίρης, ζιδοβουδίνης και ζαλκιταβίνης έχει συνεργιστική δράση in vitro, μειώνοντας την ανάπτυξη αντοχής σε καθένα από αυτά τα φάρμακα.

Μια μελέτη της αποτελεσματικότητας αυτού του αναστολέα πρωτεάσης σε 97 ασθενείς με τριπλή θεραπεία: ρετροβίρη 200 mg x3 φορές την ημέρα, ζαλκιταβίνη 750 mg x3 φορές την ημέρα, σακουιναβίρη 600 mg x 3 φορές την ημέρα έδειξε την πιο ευνοϊκή δυναμική της τριθεραπείας σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία και τη διπλή θεραπεία. Ταυτόχρονα, παρατηρήθηκε αύξηση στον αριθμό των κυττάρων CD4, σημαντική μείωση στο ιικό φορτίο και απουσία αισθητών σημείων τοξικότητας. Πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι, σε αντίθεση με τη ρετροβίρη, οι αναστολείς πρωτεάσης, καθώς και οι περισσότεροι άλλοι αναστολείς αντίστροφης μεταγραφάσης, διεισδύουν ελάχιστα στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και επομένως ο διορισμός της ρετροβίρης είναι υποχρεωτικός.

Η σακουιναβίρη σε μορφή γέλης (SYC), που παράγεται με την ονομασία Fortovase, έχει υψηλή βιοδιαθεσιμότητα σε σύγκριση με τη στερεά μορφή του φαρμάκου (HGC). Χρησιμοποιείται σε δόση 1200 mg x 3 φορές την ημέρα ή 1600 mg 2 φορές την ημέρα σε συνδυασμό με ριτοναβίρη 400 mg 2 φορές την ημέρα. Η ταυτόχρονη χρήση του συνδυασμού σακουιναβίρης / ριτοναβίρης (400 mg / 400 mg) παρέχει ευκολία δοσολογίας - 2 φορές την ημέρα, που συνιστάται για θεραπεία πρώτης γραμμής. Ειδικές μελέτες έχουν δείξει ότι κατά τη χρήση Retrovir, Epivir και Fortovase, το ιικό φορτίο μειώνεται σημαντικά ταχύτερα από ό,τι κατά τη χρήση Crixivan.

Το 1999, καθιερώθηκε ένα νέο δοσολογικό σχήμα για το Fortovase. Το νέο θεραπευτικό σχήμα, στο οποίο ο αναστολέας πρωτεάσης Fortovase (σακουιναβίρη) χορηγείται μία φορά την ημέρα σε συνδυασμό με ελάχιστες δόσεις ριτοναβίρης (άλλος αναστολέας πρωτεάσης), επιτρέπει τη διατήρηση θεραπευτικών συγκεντρώσεων σακουιναβίρης καθ' όλη τη διάρκεια του 24ωρου διαστήματος μεταξύ των δόσεων. Το Fortovase χορηγείται σε δόση 1600 mg την ημέρα + ριτοναβίρη 100 mg την ημέρα.

Σύμφωνα με τους AV Kravchenko et al., 2002, η συνδυασμένη θεραπεία με αντιρετροϊκά φάρμακα Fortovaza/Norvir + Nikavir + Videx σε ασθενείς με HIV λοίμωξη για 24 εβδομάδες ήταν αποτελεσματική: επιτεύχθηκε μείωση των επιπέδων RNA του HIV κατά 2,01 log/l και στο 63% των ασθενών ήταν κάτω από το επίπεδο ανίχνευσης του συστήματος δοκιμής (400 αντίγραφα ανά ml), ο διάμεσος αριθμός λεμφοκυττάρων CD4 αυξήθηκε κατά 220 κύτταρα ανά 1 mm% και ο ανοσορυθμιστικός συντελεστής (λόγος CD4/8) αυξήθηκε σημαντικά. Οι συγγραφείς έδειξαν ότι η χρήση ενός ενισχυμένου αναστολέα πρωτεάσης HIV (συνδυασμός Fortovaza/Norvir) σε ελάχιστες ημερήσιες δόσεις στο θεραπευτικό σχήμα για 6 μήνες δεν έχει ουσιαστικά καμία επίδραση στους δείκτες μεταβολισμού των λιπιδίων. Η χρήση του Fortovase μαζί με μία κάψουλα Norvir την ημέρα επιτρέπει τη μείωση της ημερήσιας δόσης του Fortovase σε 8 κάψουλες (αντί για 18), τη μείωση της συχνότητας λήψης του αναστολέα πρωτεάσης HIV σε 1 φορά την ημέρα (αντί για 3) και τη μείωση του μηνιαίου κόστους του αναστολέα πρωτεάσης σχεδόν κατά 2 φορές. Το σχήμα που περιλαμβάνει Fortovase/Norvir, Nikavir και Videx μπορεί να προταθεί ως θεραπεία 1ου επιπέδου για τη θεραπεία ασθενών που έχουν μολυνθεί από τον ιό HIV.

Νελφιναβίρη

Η νελφιναβίρη (Viracept· Roche-Agouion Pharmaceuticals) είναι ένα αντιρετροϊκό φάρμακο που συνιστάται για τη θεραπεία της λοίμωξης από HIV τόσο σε ενήλικες όσο και σε παιδιά. Είναι δραστική τόσο έναντι του HIV-1 όσο και του HIV-2.

Αυτά τα αντιρετροϊκά φάρμακα διατίθενται στις ακόλουθες δοσολογικές μορφές: δισκία των 250 mg, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 250 mg, πόσιμη σκόνη 50 mg/1 g.

Οι συνιστώμενες δόσεις για ενήλικες είναι 750 mg x 3 φορές την ημέρα ή 1250 mg 2 φορές την ημέρα, για παιδιά - 20-30 mg/kg σωματικού βάρους x 3 φορές την ημέρα. Η βιοδιαθεσιμότητα της νελφιναβίρης όταν λαμβάνεται από το στόμα είναι έως και 80%.

Ένα υψηλό θεραπευτικό αποτέλεσμα επιτεύχθηκε με συνδυασμό νελφιναβίρης με ζιδοβουδίνη, λαμιβουδίνη και σταβουδίνη. η συνδυασμένη χρήση με άλλους νουκλεοσιδικούς αναστολείς RT, ιδιαίτερα με αβακαβίρη, αναστολείς πρωτεάσης - σακουιναβίρη, ινδιναβίρη, ριτοναβίρη, αμπρεναμίρη και NNIO'G - δελαβιρδίνη, νεβιραπίνη, λοριβίδη, εφαβιρένζη μελετάται.

Ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές νελφιναβίρης (Viracept) σε συνδυασμό με άλλους αντιιικούς παράγοντες διάρκειας τουλάχιστον 1 έτους έχουν δείξει παρατεταμένες μειώσεις στα επίπεδα RNA του HIV-1 στο πλάσμα και αυξήσεις στον αριθμό των CD4 κυττάρων τόσο σε ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία όσο και σε ασθενείς που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία.

Η νελφιναβίρη αναστέλλει το σύστημα κυτοχρώματος P450, επομένως, δεν συνιστάται η λήψη άλλων κοινών φαρμάκων που χρησιμοποιούν το σύστημα κυτοχρώματος για τον μεταβολισμό τους, συμπεριλαμβανομένων της τερφεναδίνης, της κιπραδίνης, της τριαζολάμης, της ριφαμπικίνης κ.λπ. Η καρβαμαζεπίνη, η φαινοβαρβιτάλη, η φενιθειόνη μπορούν να μειώσουν τη συγκέντρωση της νελφιναβίρης στο πλάσμα, αντίθετα, η ινδιναβίρη, η σακουιναβίρη, η ριγοναβίρη μπορούν να την αυξήσουν. Όταν λαμβάνεται μαζί με διδανοσίνη, η νελφιναβίρη πρέπει να λαμβάνεται δύο ώρες πριν ή μία ώρα μετά τη διδανοσίνη.

Όταν η νελφιναβίρη χρησιμοποιείται μόνη της, η ιική αντοχή αναπτύσσεται αρκετά γρήγορα. Ωστόσο, όταν συνδυάζεται με νουκλεοσιδικά ανάλογα, η αντοχή μπορεί να καθυστερήσει. Για παράδειγμα, από τους 55 ασθενείς που έλαβαν νελφιναβίρη μόνη της ή σε συνδυασμό με AZT και ZTS, αναπτύχθηκε αντοχή στο 56% των ασθενών που έλαβαν νελφιναβίρη μόνο και στο 6% των ασθενών που έλαβαν συνδυαστική θεραπεία. Η αντοχή στη νελφιναβίρη μπορεί να μην προκαλέσει διασταυρούμενη αντοχή με άλλους αναστολείς πρωτεάσης.

Οι περισσότερες από τις ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες ήταν ήπιες. Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια με τη νελφιναβίρη στις συνιστώμενες δόσεις ήταν η διάρροια. Άλλες πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν εξάνθημα, μετεωρισμό, ναυτία, μειωμένο αριθμό ουδετερόφιλων, αυξημένη κρεατινινική κινάση και ALT/AST.

Η νελφιναβίρη μεταβολίζεται και αποβάλλεται κυρίως από το ήπαρ. Συνεπώς, απαιτείται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση του φαρμάκου σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Πλεονεκτήματα της χρήσης Viracept (Νελφιναβίρη) σε σχήματα HAART πρώτης γραμμής:

• μετάλλαξη στο κωδικόνιο D30N
• το κύριο στη θεραπεία με νελφιναβίρη,
• Το D30N έχει ως αποτέλεσμα μειωμένη βιωσιμότητα του ιού και δεν προκαλεί διασταυρούμενη αντοχή με άλλους PIs,
• Σε ασθενείς που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με νελφιναβίρη, η χρήση άλλων PI σε σχήματα δεύτερης γραμμής είναι αποτελεσματική.

Ριτοναβίρη

Η ριτοναβίρη (Norvir, Abbott Laboratories) έχει δείξει την καλύτερη αποτελεσματικότητα όταν χρησιμοποιείται σε δόση 600 mg x δύο φορές την ημέρα. Αυτά τα αντιρετροϊκά φάρμακα μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με νουκλεοσιδικά ανάλογα. Μελέτες των Danner et al., 1995, κατέδειξαν μια δοσοεξαρτώμενη μείωση του ιικού φορτίου και αύξηση του αριθμού των CD4+ κυττάρων με θεραπεία με ριτοναβίρη για 16-32 εβδομάδες. Οι Cameron et al., 1996, παρουσίασαν τα αποτελέσματα μεγάλων κλινικών δοκιμών που κατέδειξαν επιβράδυνση της εξέλιξης της νόσου και μείωση της θνησιμότητας σε ασθενείς με AIDS στους οποίους χορηγήθηκε ριτοναβίρη επιπλέον της τυπικής θεραπείας με νουκλεοσιδικά ανάλογα. Προκαταρκτικά δεδομένα έχουν δείξει ότι η ριτοναβίρη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για αρχική θεραπεία ταυτόχρονα με Norvir και ζαλκιταβίνη (ddC) ή λαμιβουδίνη. Οι Mellors et al., Molla et al. κατέδειξαν υψηλή αποτελεσματικότητα της συνδυασμένης χρήσης ριτοναβίρης και σακουιναβίρης, με σημαντική μείωση του ιικού φορτίου και αύξηση του αριθμού των CD4 κυττάρων.

Η ριτοναβίρη αναστέλλει τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 και μεταβάλλει τις συγκεντρώσεις πολλών φαρμάκων στο πλάσμα, επομένως ορισμένα φάρμακα πρέπει να αποκλειστούν και οι δόσεις άλλων πρέπει να προσαρμοστούν όταν χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα με ριτοναβίρη.

Η χορήγηση ριτοναβίρης μπορεί να σχετίζεται με ανεπιθύμητες ενέργειες όπως αλλεργικές αντιδράσεις, ναυτία, έμετο, διάρροια, ανορεξία, παραισθησία, εξασθένιση, αλλαγές στις δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας και διαβήτη, οι οποίες είναι κοινές σε όλους τους εγκεκριμένους αναστολείς πρωτεάσης.

Η αντοχή στη ριτοναβίρη συχνά οδηγεί σε αντοχή στην ινδιναβίρη και λιγότερο συχνά στη νελφιναβίρη.

Ινδιναβίρη

Η ινδιναβίρη (κριξιβάνη· Merck) έχει ένα πλεονέκτημα έναντι της σακουιναβίρης και της ιριτοναβίρης: λόγω της χαμηλής σύνδεσης με τις πρωτεΐνες, επιτυγχάνει υψηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα, τους ιστούς και διεισδύει στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Η συνιστώμενη δόση είναι 2400 mg/ημέρα (800 mg x 3 φορές), η ινδιναβίρη λαμβάνεται με άδειο στομάχι 1 ώρα πριν ή 2 ώρες μετά τα γεύματα, η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα είναι 65%. Η δυνατότητα χρήσης του φαρμάκου σε παιδιά μελετάται.

Η ινδιναβίρη μειώνει σημαντικά το ιικό φορτίο και αυξάνει τον αριθμό των CD4+ κυττάρων όταν χρησιμοποιείται μόνη της ή σε συνδυασμό με νουκλεοσιδικά ανάλογα. Ωστόσο, πολλές μελέτες επιβεβαιώνουν τη μεγαλύτερη επίδραση του crixivan σε συνδυαστική θεραπεία.

Η αντοχή στην ινδιναβίρη αναπτύσσεται αρκετά γρήγορα, αλλά σε μικρότερο βαθμό σε εκείνους τους ασθενείς που άρχισαν να λαμβάνουν ινδιναβίρη σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες και δεν είχαν λάβει προηγουμένως αντιρετροϊκή θεραπεία. Τα στελέχη HIV-1 ανθεκτικά στην ινδιναβίρη είναι ικανά να εμφανίσουν έντονη αντοχή σε άλλους αναστολείς πρωτεάσης - ριτοναβίρη, νελφιναβίρη και, σε μικρότερο βαθμό, στη σακουιναβίρη.

Η ινδιναβίρη αναστέλλει το κυτόχρωμα P450, επομένως είναι απαραίτητο να αποφεύγεται η συνδυασμένη χρήση της με άλλα φάρμακα που χρησιμοποιούν το σύστημα κυτοχρώματος P450 για τον μεταβολισμό τους. Η διδανοσίνη μειώνει την απορρόφηση της ινδιναβίρης, επομένως συνιστάται η λήψη αυτών των δύο φαρμάκων ξεχωριστά σε διάστημα 1 ώρας. Η κετοκοναζόλη αναστέλλει τον μεταβολισμό της ινδιναβίρης και επομένως η δόση της ινδιναβίρης πρέπει να μειωθεί στα 600 mg x 3 φορές την ημέρα. Με τη σειρά της, η ινδιναβίρη αναστέλλει τον μεταβολισμό της ριφαμπουτίνης, γεγονός που απαιτεί μείωση της δόσης της ριφαμπουτίνης κατά 50%.

Κατά τη λήψη ινδιναβίρης, μπορεί να παρατηρηθούν ανεπιθύμητες επιπλοκές όπως ο διαβήτης, η αιμολυτική αναιμία, καθώς και η νεφρολιθίαση και η δυσουρία, οι οποίες σχετίζονται με την ικανότητα της ινδιναβίρης να σχηματίζει κρυστάλλους στα ούρα.

Νέοι πιθανοί αναστολείς πρωτεάσης HIV-1 και HIV-2

Αμπρεναβίρη (141W94) - αντιρετροϊκά φάρμακα, οι νεότεροι πιθανοί αναστολείς της πρωτεάσης HIV-1 και HIV-2, που αναπτύχθηκαν από την GlaxoSmithKline, εγκεκριμένοι για χρήση στην RP. Έχει καλή βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα (>70%), χαρακτηρίζεται από μεγάλο χρόνο ημιζωής (περίπου 7 ώρες), συνταγογραφείται σε δόση 1200 mg 2 φορές την ημέρα ανεξάρτητα από την πρόσληψη τροφής. Μεταβολίζεται, όπως και άλλοι αναστολείς πρωτεάσης, από το σύστημα του κυτοχρώματος P450. Έχει καλό θεραπευτικό αποτέλεσμα στην τριπλή θεραπεία με AZT και ZTS. Μελετήθηκαν συνδυασμοί με άλλους αναστολείς πρωτεάσης (φορτοβάση, ινδιναβίρη, νελφιναβίρη) - σε όλες τις περιπτώσεις, παρατηρήθηκε σημαντική μείωση του ιικού φορτίου (AIDS Clinical Care). Σχήμα αμπρεναβίρης και ριτοναβίρης: Αμπρεναβίρη 600 mg + ριτοναβίρη 200 mg δύο φορές την ημέρα για ασθενείς με ανεπιτυχή συνδυασμό 3 φαρμάκων. Η αμπρεναβίρη και η ριτοναβίρη χορηγήθηκαν με δύο ή τρία άλλα αντιιικά φάρμακα. Η μείωση των δόσεων αμπρεναβίρης και ριτοναβίρης λόγω του συνδυασμού τους μείωσε την τοξική επίδραση κάθε φαρμάκου και ήταν αποτελεσματική σύμφωνα με κλινικά και εργαστηριακά δεδομένα (το ιικό φορτίο μειώθηκε κατά 2 φορές σε σύγκριση με την αρχική τιμή μετά από 2,5 μήνες από 4,86 x 1010 log σε 2,95 x 1010 log, τα CD4 αυξήθηκαν από 187 σε 365 x 106 log/l). Οι ήπιες παρενέργειες περιελάμβαναν διάρροια, αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων.

Η Boehringer Ingelheim εισάγει έναν νέο αναστολέα πρωτεάσης, την ταπραναβίρη. Η τιπραναβίρη βρίσκεται επί του παρόντος σε φάση ανάπτυξης II. Είναι το πρώτο αντιρετροϊκό φάρμακο από μια νέα κατηγορία μη πεπτιδικών αναστολέων πρωτεάσης. Οι κλινικές δοκιμές δείχνουν ότι οι κύριες παρενέργειες του φαρμάκου είναι οι γαστρεντερικές εκδηλώσεις, ιδιαίτερα η διάρροια, η οποία συνήθως αντιμετωπίζεται με επιτυχία.

Έχουν προταθεί νέα αντιρετροϊκά φάρμακα - η λοτσαβίρη, η οποία είναι αναστολέας πρωτεάσης και μειώνει σημαντικά το επίπεδο του ιικού φορτίου. Η λοπιναβίρη σε συνδυασμό με έναν άλλο αναστολέα πρωτεάσης - τη ριτοναβίρη ονομάζεται Kaletra. Το Kaletra είναι το πρώτο συνδυαστικό φάρμακο από την κατηγορία των αναστολέων πρωτεάσης HIV, που παρασκευάζεται από την Abbott Laboratories. Ο συνδυασμός 133,3 mg λοπιναβίρης και 33,3 mg ριτοναβίρης σε μία κάψουλα Kaletra (80 mg λοπιναβίρης και 20 mg ριτοναβίρης σε 1 ml πόσιμου διαλύματος) επιτρέπει την επίτευξη υψηλών, μακροχρόνιων συγκεντρώσεων λοπιναβίρης στο πλάσμα του αίματος, οι οποίες παρέχουν ισχυρό αντιιικό αποτέλεσμα του φαρμάκου όταν λαμβάνεται σε δόση 400/100 mg 2 φορές την ημέρα.

Όταν το Kaletra χορηγήθηκε σε συνδυασμό με 2 NRTIs (d4T και 3TC) σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊκή αγωγή, μετά από 144 εβδομάδες θεραπείας, παρατηρήθηκε μείωση των επιπέδων RNA του HIV σε λιγότερο από 400 αντίγραφα ανά ml πλάσματος στο 98% (ανάλυση RT). Επιπλέον, η αύξηση στον αριθμό των CD4 κυττάρων σε ασθενείς με αρχικά χαμηλό αριθμό λεμφοκυττάρων CD4 (λιγότερο από 50 κύτταρα ανά mm1) ήταν σημαντική στην ομάδα του Kaletra - 265 κύτταρα (ομάδα νελφιναβίρης - 198 κύτταρα).

Σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με τουλάχιστον έναν αναστολέα πρωτεάσης HIV (Μελέτη 765), μετά από 144 εβδομάδες θεραπείας με Kaletra σε συνδυασμό με νεβιραπίνη και 1 NRTI, το 86% και το 73% των περιπτώσεων παρουσίασαν μείωση στο RNA του HIV σε λιγότερο από 400 και 40 αντίγραφα ανά 1 ml πλάσματος, αντίστοιχα (ανάλυση RT).

Αλληλεπίδραση με άλλα φάρμακα:

• Αύξηση της δόσης του Kaletra σε 533 mg/133 mg (4 κάψουλες ή 6,5 ml) 2 φορές την ημέρα κατά τη διάρκεια των γευμάτων όταν λαμβάνεται με νεβιραπίνη ή εφαβιρένζη πραγματοποιείται σε ασθενείς που έχουν κλινικά προβλέψιμη μείωση της ευαισθησίας του ιού στη λοπιναβίρη (βάσει των αποτελεσμάτων της θεραπείας ή των εργαστηριακών δεδομένων).
• Η δοσολογία άλλων PI θα πρέπει να μειώνεται όταν λαμβάνονται με Kaletra. Με βάση έναν περιορισμένο αριθμό παρατηρήσεων, η δοσολογία της αμπρεναβίρης είναι 750 mg δύο φορές την ημέρα, της ινδιναβίρης 600 mg δύο φορές την ημέρα και της σακουιναβίρης 800 mg δύο φορές την ημέρα όταν λαμβάνεται με Kaletra. Οι βέλτιστες δόσεις άλλων PI σε συνδυασμό με Kaletra δεν έχουν προσδιοριστεί λαμβάνοντας υπόψη την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητά τους.
• Συνιστάται η μείωση της ημερήσιας δόσης ριφαμπουτίνης (300 mg την ημέρα) στο 75% (μέγιστη δόση 150 mg κάθε δεύτερη ημέρα ή 150 mg 3 φορές την εβδομάδα). Κατά τη συνταγογράφηση ενός τέτοιου συνδυασμού, είναι απαραίτητη η προσεκτική παρακολούθηση για την εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών. Μπορεί να είναι απαραίτητο να μειωθεί περαιτέρω η δόση της ριφαμπουτίνης.
• Απαιτείται προσεκτική παρακολούθηση κατά τη συγχορήγηση του Kaletra με αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης: πραβαστατίνη, φλουβαστατίνη ή ελάχιστες δόσεις ατορβαστατίνης και κεριβαστατίνης.

Στη Μελέτη 863, το 9% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Kaletra παρουσίασαν αυξήσεις στη χοληστερόλη (>300 mg/dL) και στα τριγλυκερίδια (>750 mg/dL).

Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV και ηπατίτιδα Β ή C, το Kaletra πρέπει να συνταγογραφείται με προσοχή, καθώς υπάρχουν ενδείξεις ότι μετά από 60 εβδομάδες θεραπείας, τα επίπεδα ALT αυξήθηκαν στο 12% των περιπτώσεων (σε ασθενείς χωρίς ιογενή ηπατίτιδα - στο 3% των περιπτώσεων), η οποία ήταν πλήρως συγκρίσιμη με τη συχνότητα αυξήσεων της ALT σε ασθενείς με λοίμωξη HIV και χρόνια ηπατίτιδα Β και C που έλαβαν νελφιναβίρη, τα ασφαλέστερα αντιρετροϊκά φάρμακα από την κατηγορία των αναστολέων πρωτεάσης HIV - 17%.

Έχει παρατηρηθεί παγκρεατίτιδα σε ασθενείς που λαμβάνουν Kaletra. Σε ορισμένες περιπτώσεις, έχουν αυξηθεί τα επίπεδα τριγλυκεριδίων. Παρόλο που δεν έχει αποδειχθεί αιτιώδης σχέση μεταξύ του Kaletra και της παγκρεατίτιδας, τα αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων στο αίμα μπορεί να υποδηλώνουν αυξημένο κίνδυνο παγκρεατίτιδας. Εάν ένας ασθενής παραπονεθεί για ναυτία, έμετο, κοιλιακό άλγος ή εάν ανιχνευθούν αυξημένα επίπεδα αμυλάσης ή λιπάσης στον ορό, η θεραπεία με Kaletra ή/και άλλα αντιρετροϊκά φάρμακα θα πρέπει να διακοπεί. Υπεργλυκαιμία, σακχαρώδης διαβήτης και αυξημένη αιμορραγία (σε ασθενείς με αιμορροφιλία) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αναστολείς πρωτεάσης.

Το Kaletra πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική νόσο, συμπεριλαμβανομένης της ιογενούς ηπατίτιδας Β, C, και με αυξημένα επίπεδα αμινοτρανσφεράσης.

Έντυπα έκδοσης:

• Κάψουλες μαλακής ζελατίνης: Η συνιστώμενη δόση για ενήλικες είναι 3 κάψουλες 2 φορές την ημέρα με τα γεύματα. Κάθε κάψουλα Kaletra περιέχει 133,3 mg λοπιναβίρης και 33,3 mg ριτοπαβίρης.
• Πόσιμο διάλυμα: Η συνιστώμενη δόση διαλύματος Kaletra για χορήγηση από το στόμα για ενήλικες ασθενείς είναι 5 ml 2 φορές την ημέρα κατά τη διάρκεια των γευμάτων. Η συνιστώμενη δόση για παιδιά από 6 μηνών έως 12 ετών καθορίζεται σύμφωνα με την επιφάνεια σώματος του παιδιού.
• Κάθε 5 ml περιέχει 400 mg λοπιναβίρης και 100 mg ριτοναβίρης. Η λήψη του Kaletra είναι εύκολη: δεν υπάρχουν διατροφικοί περιορισμοί, ούτε απαιτήσεις για την ποσότητα υγρού που καταναλώνεται.

Στην παιδιατρική πρακτική, συνιστάται η χορήγηση Kaletra (λοπιναβίρη και ριτοναβίρη) στα παιδιά ταυτόχρονα με νεβιραπίνη.

Μια μελέτη που αναφέρθηκε σε συνέδριο στη Γλασκώβη από τον Julio Montaner ενεργοποιεί ένα σχήμα που περιλαμβάνει δύο αναστολείς πρωτεάσης: ινδιναβίρη 1200 mg και ριτοναβίρη 100 mg, ή ινδιναβίρη 800 mg + ριτοναβίρη 200 mg, ή σακουιναβίρη 1600 mg, ριτοναβίρη 100 mg + εφαβιρένζη 600 mg μία φορά την ημέρα, ή καπέτρα.

Το φαρμακοκινητικό προφίλ επέτρεψε την ανάπτυξη της πρώτης ενδοπεριτοναϊκής αγωγής (IP) για χορήγηση αταζαναβίρης μία φορά την ημέρα (2 κάψουλες των 200 mg). Υπό αυτές τις συνθήκες χορήγησης, η συγκέντρωση της αταζαναβίρης (zrivada) παραμένει στο εύρος τιμών που υπερβαίνουν το 1C90 για μεγάλα χρονικά διαστήματα. Η αταζαναβίρη έχει ευνοϊκό προφίλ παρενεργειών, σπάνια προκαλεί τον σχηματισμό ανθεκτικών μορφών, είναι ασφαλής και αποτελεσματική για περισσότερο από 48 εβδομάδες, δεν προκαλεί αύξηση των επιπέδων λιπιδίων και τριγλυκεριδίων (M. Fleip, Έβδομο Ευρωπαϊκό Συμπόσιο για τη Θεραπεία του HIV "Για το Υπόλοιπο της Ζωής", Βουδαπέστη, 1-3 Φεβρουαρίου 2002).

Έτσι, η αταζαναβίρη:

• ισχυρό, ασφαλές και καλά ανεκτό,
• όσον αφορά την αντιιική δράση είναι κοντά στη νελφιναβίρη,
• μπορεί να συνδυαστεί με όλα τα βασικά σχήματα NRTI,
• ο μικρότερος αριθμός δισκίων που έχουν ληφθεί σε σύγκριση με άλλες IP,
• Σε αντίθεση με άλλες IP, δεν προκαλεί αύξηση των επιπέδων λιπιδίων,
• το προφίλ αντίστασης δεν είναι ίδιο με αυτό άλλων IP.

Νέοι υποψήφιοι που θα μπορούσαν να αντικαταστήσουν τους αναστολείς πρωτεάσης περιλαμβάνουν το ABT 378 και την τιπραναβίρη.

Η τιπραναβίρη είναι μια νέα κατηγορία μη πεπτιδικών αναστολέων πρωτεάσης HIV-1. Αυτοί οι αναστολείς πρωτεάσης έχουν επιδείξει εξαιρετική δράση έναντι μιας ποικιλίας εργαστηριακών στελεχών HIV-1 και απομονωμένων στελεχών ασθενών, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που είναι ανθεκτικά στους αναστολείς της νουκλεοσιδικής αντίστροφης μεταγραφάσης του HIV, ζιδοβουδίνη και δελαβιρδίνη. Προηγούμενα πειράματα έχουν δείξει ότι ο συνδυασμός τιπραναβίρης με ριτοναβίρη παρουσιάζει επιπλέον μια μέτρια συνεργιστική αντιιική δράση έναντι απομονωμένων στελεχών HIV ευαίσθητων στη ριτοναβίρη και ισχυρή συνέργεια έναντι απομονωμένων στελεχών ανθεκτικών στη ριτοναβίρη.

Η τιπραναβίρη διατήρησε σταθερή αντιιική δράση έναντι κλινικών απομονωμένων στελεχών HIV ανθεκτικών σε αναστολείς πρωτεάσης και μπορεί να είναι χρήσιμη για συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες σε σχήματα για ασθενείς που έχουν αποτύχει σε θεραπεία που περιέχει αναστολείς πρωτεάσης.

Ένα άλλο ισχυρό νουκλεοσίδιο είναι η αδεφοβίρη, στην οποία είναι ευαίσθητα πολλά στελέχη ανθεκτικά στα νουκλεοσίδια.

Ο ρόλος των ανοσοδιεγερτικών όπως η ιντερλευκίνη 2 στην αναδιαμόρφωση του ανοσοποιητικού συστήματος απαιτεί περαιτέρω μελέτη.

Οι μελέτες που διεξήχθησαν έχουν δείξει την υψηλή αποτελεσματικότητα του νέου μη νουκλεοσιδικού αναστολέα της αντίστροφης μεταγραφάσης (NNRTI) – TMS 125. Αυτά τα αντιρετροϊκά φάρμακα είναι παράγωγα της διαζυλ-πυριμιδίνης. Το μεγάλο πλεονέκτημά τους είναι η ικανότητά τους να επηρεάζουν στελέχη HIV με βασικές μεταλλάξεις στην NNRTI – K103NL1001. Η TMS 125 έχει έντονη καταστολή του HIV, καταστέλλοντας σημαντικά την αντιγραφή του ιού με μικρές παρενέργειες. Μια 7ήμερη αγωγή μονοθεραπείας χορηγήθηκε σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Παρενέργειες της TMS 125:

• Δυσπεψία - (8,3%)
• Πονοκέφαλος - (8,3%)
• Εξάνθημα - (8,3%)
• Αυξημένη ALT (125-250 μονάδες) - (8,3%)
• Χολερυθριναιμία (22-31 µmol/l) - (8,3%)

Οι αναστολείς σύντηξης θα είναι δυνητικά δραστικοί. Τα αντιρετροϊκά φάρμακα T-20 (Enfuvirtide) βρίσκονται σε κλινικές δοκιμές. Πιθανά πλεονεκτήματα των αναστολέων σύντηξης: αποτελεσματικότητα, ασφάλεια, έλλειψη διασταυρούμενης αντοχής. Πιθανά μειονεκτήματα: παρεντερική χορήγηση, σχηματισμός αντισωμάτων, υψηλό κόστος. Το T-20 συντήκεται με την gp 41 - έναν επιφανειακό δείκτη του HIV - και έτσι καθιστά αδύνατη τη σύνδεση του HIV με τα κύτταρα με τον υποδοχέα CD4. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι το T-20 (enfuvirtide) είναι συνεργιστικό στη δράση του με τους νουκλεοσιδικούς και μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης, καθώς και με την πρωτεάση.