Αιτίες και παθογένεια των διαταραχών της σεξουαλικής ανάπτυξης

Σύμφωνα με την αιτιολογία και την παθογένεση, οι συγγενείς μορφές διαταραχών σεξουαλικής ανάπτυξης μπορούν να χωριστούν σε γοναδικές, εξωγοναδικές και εξωεμβρυϊκές, μεταξύ των δύο πρώτων, ένα μεγάλο μερίδιο πέφτει στη γενετική παθολογία. Οι κύριοι γενετικοί παράγοντες της αιτιολογίας των μορφών συγγενούς παθολογίας της σεξουαλικής ανάπτυξης είναι η απουσία φυλετικών χρωμοσωμάτων, ο υπερβολικός αριθμός τους ή τα μορφολογικά τους ελαττώματα, τα οποία μπορούν να προκύψουν ως αποτέλεσμα διαταραχών στη μειωτική διαίρεση των χρωμοσωμάτων (ωογένεση και σπερμιογένεση) στο σώμα των γονέων ή σε περίπτωση ελαττώματος στη διαίρεση του γονιμοποιημένου ωαρίου (ζυγωτό) στα πρώτα στάδια της διάσπασης. Στην τελευταία περίπτωση, εμφανίζονται "μωσαϊκές" παραλλαγές χρωμοσωμικής παθολογίας. Σε ορισμένους ασθενείς, τα γενετικά ελαττώματα εκδηλώνονται με τη μορφή αυτοσωμικών γονιδιακών μεταλλάξεων και δεν αναγνωρίζονται με οπτική μικροσκοπία χρωμοσωμάτων. Στις γοναδικές μορφές, η μορφογένεση των γονάδων διαταράσσεται, η οποία συνοδεύεται τόσο από παθολογία της αντιμυλλεριανής δράσης των όρχεων όσο και από την ορμονική (ανδρογόνο ή οιστρογονική) λειτουργία των γονάδων. Οι εξωγοναδικοί παράγοντες των διαταραχών της σεξουαλικής ανάπτυξης περιλαμβάνουν τη μειωμένη ευαισθησία των ιστών στα ανδρογόνα, η οποία μπορεί να σχετίζεται με την απουσία ή τον ανεπαρκή αριθμό υποδοχέων σε αυτά, τη μειωμένη δραστηριότητα και τα ελαττώματα των ενζύμων (ιδιαίτερα της 5-αναγωγάσης) που μετατρέπουν τις λιγότερο δραστικές μορφές ανδρογόνων σε ιδιαίτερα δραστικές, καθώς και την υπερβολική παραγωγή ανδρογόνων από τον φλοιό των επινεφριδίων. Παθογενετικά, όλες αυτές οι μορφές παθολογίας σχετίζονται με την παρουσία γονιδιακής ανισορροπίας που εμφανίζεται με τη χρωμοσωμική παθολογία.

Οι εξωεμβρυϊκοί βλαβεροί παράγοντες μπορεί να περιλαμβάνουν: τη χρήση οποιωνδήποτε φαρμάκων από τη μητέρα στα πρώτα στάδια της εγκυμοσύνης, ειδικά ορμονικών που διαταράσσουν τη μορφογένεση του αναπαραγωγικού συστήματος, ακτινοβολία, διάφορες λοιμώξεις και δηλητηριάσεις.

Παθολογική ανατομία των διαταραχών σεξουαλικής ανάπτυξης. Η αγενεσία των γονάδων περιλαμβάνει δύο παραλλαγές - το σύνδρομο Shereshevsky-Turner και το σύνδρομο «καθαρής» αγενεσίας των γονάδων.

Σε ασθενείς με σύνδρομο Shereshevsky-Turner, υπάρχουν 3 τύποι γοναδικής δομής, που αντιστοιχούν στον βαθμό ανάπτυξης των εξωτερικών γεννητικών οργάνων.

Τύπος Ι: άτομα με βρεφικά εξωτερικά γεννητικά όργανα, οι κλώνοι του συνδετικού ιστού βρίσκονται στη θέση της συνήθους θέσης των ωοθηκών. Η μήτρα είναι υποτυπώδης. Οι σωλήνες είναι λεπτοί, νηματοειδής, με υποπλαστική βλεννογόνο μεμβράνη.

Τύπος II: ασθενείς με σημάδια αρρενοποίησης των εξωτερικών γεννητικών οργάνων. Οι γονάδες βρίσκονται επίσης στη συνήθη θέση των ωοθηκών. Εξωτερικά, μοιάζουν με χορδές, αλλά ιστολογικά αποτελούνται από μια φλοιώδη ζώνη που μοιάζει με τον φλοιό των ωοθηκών και μια μυελική ζώνη στην οποία μπορούν να βρεθούν συστάδες επιθηλιακών κυττάρων - ανάλογα των κυττάρων Leydig. Στοιχεία του μεσονέφρου συχνά διατηρούνται στον μυελό. Δομές που μοιάζουν με τα σωληνάρια της επιδιδυμίδας μερικές φορές βρίσκονται κοντά στις σάλπιγγες, δηλαδή υπάρχουν υπανάπτυκτα παράγωγα τόσο των πόρων Wolffian όσο και των πόρων Müller.

Οι γονάδες τύπου III εντοπίζονται επίσης στη θέση των ωοθηκών, αλλά είναι μεγαλύτερες από τις γοναδικές χορδές, με σαφώς διακριτές φλοιώδεις και μυελικές ζώνες. Στην πρώτη, σε ορισμένες περιπτώσεις, βρίσκονται αρχέγονα ωοθυλάκια, σε άλλες - υπανάπτυκτα σπερματικά σωληνάρια χωρίς αυλό, επενδεδυμένα με αδιαφοροποίητα κύτταρα Sertoli και, εξαιρετικά σπάνια, μονογενή κύτταρα. Στο δεύτερο στρώμα, μπορεί να βρεθούν στοιχεία του γοναδικού δικτύου και συστάδες κυττάρων Leydig. Υπάρχουν παράγωγα των σωλήνων Wolffian και Müllerian, με τα τελευταία να κυριαρχούν: μήτρα

Τα κύτταρα Leydig εμφανίζονται εγκαίρως ή κάπως νωρίτερα, αλλά ήδη από τη στιγμή της διαφοροποίησής τους παρατηρείται διάχυτη ή οζώδης υπερπλασία. Μορφολογικά, δεν διαφέρουν από τα κύτταρα Leydig υγιών ανθρώπων, αλλά δεν υπάρχουν κρύσταλλοι Reinke σε αυτά και η λιποφουσκίνη συσσωρεύεται νωρίς.

Οι γοναδικές χορδές σε ασθενείς με μικτή ορχική δυσγενέση έχουν ποικίλη δομή: σε ορισμένες περιπτώσεις σχηματίζονται από χονδροειδή ινώδη συνδετικό ιστό, σε άλλες μοιάζουν με τον ενδιάμεσο ιστό του φλοιού των ωοθηκών χωρίς βλαστικές δομές. Σε ένα μικρό ποσοστό ασθενών, η γοναδική χορδή είναι παρόμοια με τον ενδιάμεσο ιστό του φλοιού των όρχεων, περιέχει είτε γεννητικές χορδές είτε μεμονωμένους σπερματοδόχους σωλήνες χωρίς γονοκύτταρα.

Τα αδενικά κύτταρα των δυσγενετικών όρχεων χαρακτηρίζονται από υψηλή δραστικότητα ενζύμων στεροειδογένεσης (NADP και NAD-τετραζόλιο αναγωγάσες, γλυκόζη-6-φωσφορική αφυδρογονάση, 3P-οξυστεροειδής αφυδρογονάση, αλκοόλη αφυδρογονάση). Η χοληστερόλη και οι εστέρες της βρίσκονται στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων Leydig. Όπως σε κάθε κύτταρο που παράγει στεροειδή, υπάρχει μια αντίστροφη σχέση μεταξύ της δραστικότητας των ενζύμων που εμπλέκονται στις διαδικασίες στεροειδογένεσης και της περιεκτικότητας σε λιπίδια.

Περίπου το 1/3 των ασθενών οποιασδήποτε ηλικίας αναπτύσσουν όγκους στους όρχεις και τις γονάδες, ειδικά εκείνους που εντοπίζονται ενδοπεριτοναϊκά, η πηγή των οποίων είναι τα γεννητικά κύτταρα. Λιγότερο συχνά, σχηματίζονται σε άτομα με έντονη αρρενοποίηση των εξωτερικών γεννητικών οργάνων και ανιχνεύονται τυχαία ως διεγχειρητικό ή ιστολογικό εύρημα. Οι μεγάλοι όγκοι είναι εξαιρετικά σπάνιοι. Σε περισσότερο από το 60% των ασθενών, έχουν μικροσκοπικό μέγεθος. Σε αυτή την παθολογία, συναντώνται δύο τύποι όγκων από γεννητικά κύτταρα: τα γοναδοβλαστώματα και τα δυσγερμινώματα.

Στην πλειονότητα των ασθενών, τα γοναδοβλαστώματα σχηματίζονται τόσο από γονοκύτταρα όσο και από κύτταρα Sertoli. Οι κακοήθεις παραλλαγές είναι εξαιρετικά σπάνιες. Όλα τα γοναδοβλαστώματα περιέχουν είτε υψηλά διαφοροποιημένα κύτταρα Leydig είτε τους προδρόμους τους. Μερικοί όγκοι είναι δυσγερμινώματα. Στις μισές περιπτώσεις, συνδυάζονται με γοναδοβλαστώματα διαφόρων δομών. Η λεμφοειδής διήθηση του στρώματος είναι παθογνωμονική για αυτά. Οι κακοήθεις παραλλαγές είναι εξαιρετικά σπάνιες.

Σύνδρομο Klinefelter. Οι όρχεις μειώνονται απότομα σε μέγεθος, μερικές φορές αποτελούν το 10% του όγκου των όρχεων υγιών ανδρών της αντίστοιχης ηλικίας: πυκνοί στην αφή. Οι ιστολογικές αλλαγές είναι ειδικές και ανάγονται σε ατροφική εκφύλιση της σωληναριακής συσκευής. Οι σπερματοδόχοι σωλήνες είναι μικροί, με ανώριμα κύτταρα Sertoli, χωρίς γεννητικά κύτταρα. Μόνο σε ορισμένα από αυτά μπορεί να παρατηρηθεί σπερματογένεση και σπάνια - σπερμιογένεση. Χαρακτηριστικό τους χαρακτηριστικό είναι η πάχυνση και η σκλήρυνση της βασικής μεμβράνης με σταδιακή εξάλειψη της κοιλότητας, καθώς και η υπερπλασία των κυττάρων Leydig, η οποία είναι σχετική λόγω του μικρού μεγέθους των γονάδων. Ο αριθμός αυτών των κυττάρων στη γονάδα είναι στην πραγματικότητα μειωμένος, ενώ ο συνολικός τους όγκος διαφέρει ελάχιστα από αυτόν στον όρχι ενός υγιούς άνδρα. Αυτό εξηγείται από την υπερτροφία των κυττάρων και των πυρήνων τους. Η ηλεκτρονική μικροσκοπία διακρίνει τέσσερις τύπους κυττάρων Leydig:

• Τύπος Ι - αμετάβλητος, συχνά με κρυστάλλους Reinke.
• Τύπος II - άτυπα διαφοροποιημένα μικρά κύτταρα με πολυμορφικούς πυρήνες και σπάνιο κυτταρόπλασμα με παρακρυσταλλικά εγκλείσματα· τα λιπιδικά σταγονίδια είναι σπάνια.
• Τύπος III - κύτταρα με άφθονα κενοτοπία που περιέχουν μεγάλο αριθμό σταγονιδίων λιπιδίων, αλλά φτωχά σε κυτταρικά οργανίδια.
• Τύπος IV - ανώριμο, με ανεπαρκώς ανεπτυγμένα κυτταρικά οργανίδια. Περισσότερο από το 50% είναι κύτταρα Leydig τύπου II, τα λιγότερο συνηθισμένα είναι τα κύτταρα τύπου IV.

Τα μορφολογικά τους χαρακτηριστικά επιβεβαιώνουν τις υπάρχουσες αντιλήψεις σχετικά με τη διαταραχή της λειτουργικής δραστηριότητας, αν και υπάρχουν ενδείξεις ότι ορισμένα κύτταρα είναι υπερλειτουργικά. Με την ηλικία, η εστιακή υπερπλασία τους είναι τόσο έντονη που μερικές φορές φαίνεται ότι υπάρχουν αδενώματα. Στην τελική φάση της νόσου, οι όρχεις εκφυλίζονται και υαλινοποιούνται.

Σύνδρομο ατελούς αρρενοποίησης. Οι γονάδες βρίσκονται εξωκοιλιακά. Οι σπερματογόνοι σωλήνες είναι μεγάλοι και συχνά βρίσκονται σε αυτούς σπερματογόνα στοιχεία ικανά για αναπαραγωγή και διαφοροποίηση, αν και η σπερματογένεση δεν τελειώνει ποτέ με σπερμιογένεση. Στην ανδροειδή μορφή, σπάνια παρατηρείται υπερπλασία των κυττάρων Leydig, τα οποία, όπως και στο σύνδρομο θηλυκοποίησης των όρχεων (TFS), χαρακτηρίζονται από ένα ελάττωμα στην 3βήτα-οξυστεροειδή αφυδρογονάση. Προφανώς, ένας επαρκής αριθμός κυττάρων Leydig και η υψηλή λειτουργική τους δραστηριότητα, παρά τη διαταραχή της φύσης της βιοσύνθεσης, εξακολουθούν να παρέχουν επαρκή ανδρογόνο δραστηριότητα των όρχεων. Σύμφωνα με τα δεδομένα μας, οι όγκοι δεν σχηματίζονται στις γονάδες αυτών των ασθενών.

Σύνδρομο θηλυκοποίησης των όρχεων. Ιστολογικά, οι όρχεις εμφανίζουν πάχυνση του ινώδους χιτώνα, παρουσία μεγάλου αριθμού αρκετά μεγάλων σπερματικών σωληναρίων με παχιά και υαλινωμένη βασική μεμβράνη. Το επιθήλιό τους αντιπροσωπεύεται από κύτταρα Sertoli και φυλετικά κύτταρα. Ο βαθμός ανάπτυξης των πρώτων εξαρτάται από τον αριθμό και την κατάσταση των βλαστικών στοιχείων: παρουσία σχετικά μεγάλου αριθμού σπερματογονίων, τα κύτταρα Sertoli είναι κυρίως έντονα διαφοροποιημένα. απουσία γονοκυττάρων, σχηματίζονται σπερματίδες πολύ σπάνια. Το αδενικό συστατικό της γονάδας αντιπροσωπεύεται από τυπικά κύτταρα Leydig, συχνά σημαντικά υπερπλαστικά. Το κυτταρόπλασμα αυτών των κυττάρων συχνά περιέχει λιποφουσκίνη. Στην ατελή μορφή του συνδρόμου, η υπερπλασία των κυττάρων Leydig υπάρχει σε περισσότερους από τους μισούς ασθενείς. Τα κύτταρα και των δύο παραλλαγών του συνδρόμου χαρακτηρίζονται από υψηλή δραστικότητα ενζύμων που διασφαλίζουν τις διεργασίες της στεροειδογένεσης: αλκοολική αφυδρογονάση, γλυκόζη-6-φωσφορική αφυδρογονάση, NADP και NAD-τετραζόλιο αναγωγάσες, ωστόσο, η δραστικότητα του πιο ειδικού ενζύμου για στεροειδογένεση - 3β-οξυστεροειδική αφυδρογονάση - μειώνεται απότομα, γεγονός που προφανώς υποδηλώνει παραβίαση ενός από τα πρώιμα στάδια της βιοσύνθεσης ανδρογόνων. Μπορεί να παρατηρηθεί ένα ελάττωμα της 17-κετοστεροειδικής αναγωγάσης, η απουσία του οποίου οδηγεί σε παραβίαση του σχηματισμού τεστοστερόνης. Ηλεκτρονικά μικροσκοπικά, τα κύτταρα Leydig χαρακτηρίζονται ως ενεργά λειτουργικοί παραγωγοί στεροειδών.

Οι όγκοι στους όρχεις εμφανίζονται μόνο στην πλήρη μορφή STF. Η πηγή τους είναι η σωληνοειδής συσκευή. Το αρχικό στάδιο ανάπτυξης του όγκου είναι η οζώδης υπερπλασία των σπερματικών σωληναρίων, η οποία συχνά είναι πολυεστιακή. Σε τέτοιες γονάδες, σχηματίζονται αδενώματα τύπου σερτολιώματος με δική τους κάψουλα (σωληνοειδή αδενώματα). Τα κύτταρα Leydig συχνά εντοπίζονται στις εστίες υπερπλασίας και στα αδενώματα. Σε ορισμένες περιπτώσεις, σχηματίζονται αρρενοβλαστώματα δοκιδωτής ή μικτής δομής. Οι όγκοι είναι συνήθως καλοήθεις, αν και έχουν περιγραφεί κακοήθη σερτολιώματα και γοναδοβλαστώματα. Ωστόσο, υπάρχει η άποψη ότι οι όγκοι σε STF θα πρέπει να ταξινομούνται ως αμαρτώματα.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]