Αιτίες αυξημένου ασβεστίου στο αίμα (υπερασβεστιαιμία)

Σήμερα, υπάρχουν πολλές ασθένειες και παθήσεις που σχετίζονται με αυξημένα επίπεδα ασβεστίου στο αίμα. Αυτό ισχύει ιδιαίτερα επειδή η συνήθης δοκιμασία πληθυσμιακού ελέγχου που χρησιμοποιείται είναι ο προσδιορισμός του συνολικού ή ιονισμένου ασβεστίου στον ορό του αίματος.

Η υπερασβεστιαιμία, ή αυξημένο ασβέστιο στο αίμα, είναι μια πάθηση κατά την οποία η συγκέντρωση του συνολικού ασβεστίου στο πλάσμα υπερβαίνει τα 2,55 mmol/L (10,3 mg/dL). Σύμφωνα με τη φυσιολογία του μεταβολισμού του ασβεστίου, η άμεση αιτία της αυξημένης εξωκυττάριας συγκέντρωσης ασβεστίου είναι η αυξημένη κινητοποίησή του από τον οστικό ιστό λόγω οστεοαπορροφητικών διεργασιών, η αυξημένη απορρόφηση ασβεστίου στο έντερο ή η αυξημένη επαναπορρόφηση από τους νεφρούς.

Στον γενικό πληθυσμό, η κύρια αιτία αυξημένου ασβεστίου στο αίμα είναι ο πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός, ο οποίος ευθύνεται για περισσότερο από το 80% όλων των περιπτώσεων αυξημένου ασβεστίου στο αίμα. Μεταξύ των νοσηλευόμενων ασθενών, τα κακοήθη νεοπλάσματα αποτελούν την κύρια αιτία υπερασβεστιαιμίας (50-60%).

Ο πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός επηρεάζει συχνότερα τις γυναίκες, ιδιαίτερα τις μετεμμηνοπαυσιακές.

Ο δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός εμφανίζεται ως αποτέλεσμα παρατεταμένης διέγερσης των παραθυρεοειδών αδένων από μειωμένο ασβέστιο στο αίμα (αρχικά ως αντισταθμιστική διαδικασία). Επομένως, αυτή η ασθένεια, στις περισσότερες περιπτώσεις που σχετίζεται με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, χαρακτηρίζεται όχι από υπερασβεστιαιμία, αλλά από υπο- ή νορμοασβεστιαιμία. Η αυξημένη ασβεστίου στο αίμα εμφανίζεται στο στάδιο της μετάβασης από δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό σε τριτοπαθή (δηλαδή, στη διαδικασία ανάπτυξης αυτονόμησης υπερπλαστικών ή αδενωματωδώς αλλοιωμένων παραθυρεοειδών αδένων σε μακροχρόνιο δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό - σε αυτή την περίπτωση, χάνεται η ανατροφοδότηση και η επαρκής σύνθεση παραθορμόνης). Επιπλέον, οι προσπάθειες αναστολής της διαδικασίας αντισταθμιστικής υπερπλασίας και υπερλειτουργίας των παραθυρεοειδών αδένων σε δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό με τη συνταγογράφηση σκευασμάτων ασβεστίου και μεγάλων δόσεων ενεργής βιταμίνης D3 συχνά οδηγούν σε ιατρογενή υπερασβεστιαιμία.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Οι κύριοι λόγοι για την αύξηση του ασβεστίου στο αίμα

• Πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός
  • Πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός μεμονωμένος;
  • Πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός ως μέρος του MEN 1, MEN 2a.
• Τριτογενής υπερπαραθυρεοειδισμός
• Κακοήθη νεοπλάσματα:
  • αιματολογικές ασθένειες: πολλαπλό μυέλωμα, λέμφωμα Burkitt, λέμφωμα Hodgkin
  • συμπαγείς όγκοι με οστικές μεταστάσεις: καρκίνος μαστού, καρκίνος πνεύμονα
  • συμπαγείς όγκοι χωρίς οστικές μεταστάσεις: υπερνέφρωμα, πλακώδες καρκίνωμα
• Κοκκιωμάτωση
  • Σαρκοείδωση, φυματίωση
• Ιατρογενείς αιτίες
  • Θειαζιδικά διουρητικά, παρασκευάσματα λιθίου, δηλητηρίαση από βιταμίνη D, υπερβιταμίνωση Α.
  • Σύνδρομο γάλακτος-αλκαλίων;
  • Ακινητοποίηση
• Οικογενής υποασβεστιουρική υπερασβεστιαιμία
• Ενδοκρινικές παθήσεις
  • Θυρεοτοξίκωση, υποθυρεοειδισμός, υπερκορτικισμός, υποκορτικισμός, φαιοχρωμοκύτωμα, ακρομεγαλία, υπερβολική σωματοτροπίνη και προλακτίνη

Κακοήθη νεοπλάσματα

Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε νοσοκομειακή θεραπεία, η πιο συχνή αιτία υπερασβεστιαιμίας είναι διάφορα κακοήθη νεοπλάσματα. Οι αιτίες αυξημένου ασβεστίου στο αίμα σε κακοήθεις όγκους δεν είναι οι ίδιες, αλλά η αυξημένη πηγή εισόδου ασβεστίου στο αίμα είναι σχεδόν πάντα η οστική απορρόφηση.

Οι αιματολογικές νεοπλασματικές νόσοι - μυέλωμα, ορισμένοι τύποι λεμφώματος και λεμφοσάρκωμα - επηρεάζουν τον οστικό ιστό παράγοντας μια ειδική ομάδα κυτοκινών που διεγείρουν τους οστεοκλάστες, προκαλώντας οστική απορρόφηση, σχηματισμό οστεολυτικών αλλοιώσεων ή διάχυτη οστεοπενία. Τέτοιες εστίες οστεόλυσης θα πρέπει να διακρίνονται από την ινοκυστική οστεΐτιδα, χαρακτηριστική του σοβαρού υπερπαραθυρεοειδισμού. Συνήθως έχουν σαφώς καθορισμένα όρια, οδηγώντας συχνά σε παθολογικά κατάγματα.

Η πιο συχνή αιτία υπερασβεστιαιμίας σε κακοήθεις όγκους είναι οι συμπαγείς όγκοι με οστικές μεταστάσεις. Περισσότερο από το 50% όλων των περιπτώσεων υπερασβεστιαιμίας που σχετίζεται με κακοήθεια είναι καρκίνος του μαστού με απομακρυσμένες οστικές μεταστάσεις. Σε αυτούς τους ασθενείς, η οστεοαπορρόφηση συμβαίνει είτε λόγω τοπικής σύνθεσης κυτοκινών που ενεργοποιούν τους οστεοκλάστες ή προσταγλανδινών, είτε λόγω άμεσης καταστροφής του οστικού ιστού από τον μεταστατικό όγκο. Τέτοιες μεταστάσεις είναι συνήθως πολλαπλές και μπορούν να ανιχνευθούν με ακτινογραφία ή σπινθηρογράφημα.

Σε ορισμένες περιπτώσεις, η υπερασβεστιαιμία εμφανίζεται σε ασθενείς με κακοήθεις όγκους χωρίς οστικές μεταστάσεις. Αυτό είναι χαρακτηριστικό για μια ποικιλία καρκινωμάτων πλακωδών κυττάρων, νεφρικού καρκινώματος, καρκίνου του μαστού ή καρκίνου των ωοθηκών. Προηγουμένως, η πάθηση αυτή θεωρούνταν ότι προκαλείται από έκτοπη παραγωγή παραθορμόνης. Ωστόσο, σύγχρονες μελέτες δείχνουν ότι οι κακοήθεις όγκοι πολύ σπάνια παράγουν πραγματική παραθορμόνη. Το επίπεδό της, όταν προσδιορίζεται με τυπικές εργαστηριακές μεθόδους, είτε καταστέλλεται είτε είναι εντελώς μη ανιχνεύσιμο, παρά την παρουσία υποφωσφαταιμίας, φωσφατουρίας και αύξησης της νεφρογενούς cAMP στα ούρα. Πεπτίδιο που μοιάζει με παραθορμόνη έχει πρόσφατα απομονωθεί από ορισμένες μορφές όγκων που σχετίζονται με υπερασβεστιαιμία χωρίς οστικές μεταστάσεις. Αυτό το πεπτίδιο είναι σημαντικά μεγαλύτερο από το φυσικό μόριο παραθορμόνης, αλλά περιέχει ένα Ν-τελικό τμήμα της αλυσίδας του, το οποίο συνδέεται με υποδοχείς παραθορμόνης στα οστά και τους νεφρούς, μιμούμενο πολλές από τις ορμονικές του επιδράσεις. Αυτό το πεπτίδιο που μοιάζει με παραθορμόνη μπορεί επί του παρόντος να προσδιοριστεί με τυπικά εργαστηριακά κιτ. Είναι πιθανό ότι άλλες μορφές του πεπτιδίου σχετίζονται με μεμονωμένους ανθρώπινους όγκους. Υπάρχει επίσης η πιθανότητα ορισμένοι όγκοι (π.χ. λέμφωμα ή λειομυοβλάστωμα) να συνθέτουν ανώμαλα την ενεργή 1,25(OH)2-βιταμίνη D3, η οποία οδηγεί σε αυξημένη εντερική απορρόφηση ασβεστίου, προκαλώντας αύξηση του ασβεστίου στο αίμα, αν και η μείωση των επιπέδων βιταμίνης D στο αίμα είναι τυπική σε κακοήθεις συμπαγείς όγκους.

Σαρκοείδωση

Η σαρκοείδωση σχετίζεται με υπερασβεστιαιμία στο 20% των περιπτώσεων και με υπερασβεστιουρία σε έως και 40% των περιπτώσεων. Αυτά τα συμπτώματα έχουν περιγραφεί επίσης σε άλλες κοκκιωματώδεις ασθένειες όπως η φυματίωση, η λέπρα, η βηρυλλίωση, η ιστιοπλάσμωση και η κοκκιδιοειδομύκωση. Η αιτία της υπερασβεστιαιμίας σε αυτές τις περιπτώσεις είναι προφανώς η μη ρυθμιζόμενη υπερβολική μετατροπή της χαμηλής δραστικότητας 25(OH)-βιταμίνης Dg στον ισχυρό μεταβολίτη 1,25(OH)2D3 λόγω της έκφρασης της 1α-υδροξυλάσης στα μονοπύρηνα κύτταρα των κοκκιωμάτων.

Ενδοκρινικές παθήσεις και αυξημένο ασβέστιο στο αίμα

Πολλές ενδοκρινικές παθήσεις μπορούν επίσης να εμφανιστούν με μέτρια υπερασβεστιαιμία. Αυτές περιλαμβάνουν την θυρεοτοξίκωση, τον υποθυρεοειδισμό, τον υπερκορτικισμό, τον υποκορτικισμό, το φαιοχρωμοκύτωμα, την ακρομεγαλία, την περίσσεια σωματοτροπίνης και προλακτίνης. Επιπλέον, εάν η περίσσεια ορμονών δρα κυρίως διεγείροντας την έκκριση της παραθυρεοειδούς ορμόνης, τότε η ανεπάρκεια ορμονών οδηγεί σε μείωση των διεργασιών οστικής μεταλλοποίησης. Επιπλέον, οι θυρεοειδικές ορμόνες και τα γλυκοκορτικοειδή έχουν άμεση οστεοαπορροφητική δράση, διεγείροντας τη δραστηριότητα των οστεοκλαστών, προκαλώντας αύξηση του ασβεστίου στο αίμα.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Φάρμακα

Τα θειαζιδικά διουρητικά διεγείρουν την επαναρρόφηση ασβεστίου και έτσι αυξάνουν το ασβέστιο στο αίμα.

Η επίδραση των παρασκευασμάτων λιθίου δεν έχει διευκρινιστεί πλήρως. Πιστεύεται ότι το λίθιο αλληλεπιδρά τόσο με τους υποδοχείς ασβεστίου, μειώνοντας την ευαισθησία τους, όσο και άμεσα με τα παραθυρεοειδικά κύτταρα, διεγείροντας την υπερτροφία και την υπερπλασία τους με παρατεταμένη χρήση. Το λίθιο μειώνει επίσης τη λειτουργική δραστηριότητα των θυρεοκυττάρων, οδηγώντας σε υποθυρεοειδισμό, ο οποίος περιλαμβάνει και άλλους, ορμονικούς, μηχανισμούς υπερασβεστιαιμίας. Αυτή η επίδραση αυτού του στοιχείου έχει οδηγήσει στην αναγνώριση μιας ξεχωριστής μορφής πρωτοπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού - του υπερπαραθυρεοειδισμού που προκαλείται από λίθιο.

Το λεγόμενο σύνδρομο γάλακτος-αλκαλίων, που σχετίζεται με την μαζική πρόσληψη υπερβολικής ποσότητας ασβεστίου και αλκαλίων με την τροφή, μπορεί να οδηγήσει σε αναστρέψιμη υπερασβεστιαιμία. Κατά κανόνα, παρατηρείται αύξηση του ασβεστίου στο αίμα σε ασθενείς που αντιμετωπίζουν ανεξέλεγκτα την υπερόξινη γαστρίτιδα ή το πεπτικό έλκος με αλκαλοποιητικά φάρμακα και φρέσκο αγελαδινό γάλα. Μπορεί να παρατηρηθεί μεταβολική αλκάλωση και νεφρική ανεπάρκεια. Η χρήση αναστολέων αντλίας πρωτονίων και αναστολέων H2 έχει μειώσει σημαντικά την πιθανότητα αυτής της πάθησης. Εάν υπάρχει υποψία για σύνδρομο γάλακτος-αλκαλίων, δεν πρέπει να ξεχνάμε τον πιθανό συνδυασμό πεπτικού έλκους (με επίμονη σοβαρή πορεία), γαστρινώματος και πρωτοπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού στο πλαίσιο της παραλλαγής του συνδρόμου MEN 1 ή του συνδρόμου Zollinger-Ellison.

Ιατρογενείς αιτίες

Η κατάσταση παρατεταμένης ακινητοποίησης, ειδικά η πλήρης ακινητοποίηση, οδηγεί σε υπερασβεστιαιμία λόγω της επιταχυνόμενης οστικής απορρόφησης. Αυτό το όχι και τόσο εξηγήσιμο φαινόμενο σχετίζεται με την απουσία βαρύτητας και φορτίων στον σκελετό. Αυξημένο ασβέστιο στο αίμα αναπτύσσεται εντός 1-3 εβδομάδων μετά την έναρξη της κατάκλισης λόγω ορθοπεδικών επεμβάσεων (γύψος, σκελετική έλξη), τραυματισμών της σπονδυλικής στήλης ή νευρολογικών διαταραχών. Με την επανέναρξη των φυσιολογικών φορτίων, η κατάσταση του μεταβολισμού του ασβεστίου ομαλοποιείται.

Ιατρογενείς αιτίες περιλαμβάνουν υπερδοσολογία βιταμινών D και A, μακροχρόνια χρήση θειαζιδικών διουρητικών και παρασκευασμάτων λιθίου.

Η υπερβιταμίνωση D, όπως ήδη αναφέρθηκε παραπάνω, προκαλεί υπερασβεστιαιμία αυξάνοντας την απορρόφηση ασβεστίου στο έντερο και διεγείροντας την οστεοαπορρόφηση παρουσία παραθυρεοειδούς ορμόνης.

Κληρονομικές ασθένειες που οδηγούν σε υπερασβεστιαιμία

Η καλοήθης οικογενής υποασβεστιουρική υπερασβεστιαιμία είναι μια αυτοσωμική επικρατής κληρονομική παθολογία που σχετίζεται με μια μετάλλαξη των ευαίσθητων στο ασβέστιο υποδοχέων, η οποία αυξάνει το όριο της ευαισθησίας τους. Η νόσος εκδηλώνεται από τη γέννηση, επηρεάζει περισσότερους από τους μισούς συγγενείς εξ αίματος και είναι ήπια, κλινικά ασήμαντη. Το σύνδρομο χαρακτηρίζεται από υπερασβεστιαιμία (έντονη), υποασβεστιουρία (λιγότερο από 2 mmol/ημέρα), μειωμένη αναλογία κάθαρσης ασβεστίου προς κάθαρση κρεατινίνης (λιγότερο από 1%), μέτρια αυξημένα ή ανώτερα από τα φυσιολογικά επίπεδα παραθορμόνης στο αίμα. Μερικές φορές υπάρχει μέτρια διάχυτη υπερπλασία των παραθυρεοειδών αδένων.

Η ιδιοπαθής υπερασβεστιαιμία της βρεφικής ηλικίας είναι μια σπάνια γενετική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από αυξημένη εντερική απορρόφηση ασβεστίου. Η αύξηση του ασβεστίου οφείλεται σε αυξημένη ευαισθησία των υποδοχέων των εντεροκυττάρων στη βιταμίνη D ή σε δηλητηρίαση από βιταμίνη D (συνήθως μέσω του οργανισμού μιας θηλάζουσας μητέρας που λαμβάνει συμπληρώματα βιταμινών).

Η διαφορική διάγνωση του πρωτοπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού και άλλων υπερασβεστιαιμιών συχνά αποτελεί σοβαρό κλινικό πρόβλημα, αλλά ορισμένες θεμελιώδεις διατάξεις μας επιτρέπουν να περιορίσουμε απότομα το φάσμα των πιθανών αιτιών της παθολογίας.

Καταρχάς, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι ο πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός χαρακτηρίζεται από ανεπαρκή αύξηση του επιπέδου της παραθορμόνης στο αίμα (ασύμβατη με το αυξημένο ή ανώτερο φυσιολογικό επίπεδο εξωκυττάριου ασβεστίου). Ταυτόχρονη αύξηση του ασβεστίου και της παραθορμόνης στο αίμα μπορεί να ανιχνευθεί επιπλέον του πρωτοπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού στον τριτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό και την οικογενή υποασβεστιουρική υπερασβεστιαιμία. Ωστόσο, ο δευτεροπαθής και, κατά συνέπεια, ο επακόλουθος τριτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός έχουν μακρά ιστορία και χαρακτηριστική αρχική παθολογία. Στην οικογενή υποασβεστιουρική υπερασβεστιαιμία, υπάρχει μείωση στην απέκκριση ασβεστίου με τα ούρα, οικογενής φύση της νόσου, πρώιμη έναρξη, υψηλό επίπεδο ασβεστίου στο αίμα με ελαφρά αύξηση της παραθορμόνης στο αίμα, κάτι που είναι άτυπο για τον πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό.

Άλλες μορφές υπερασβεστιαιμίας, με εξαίρεση την εξαιρετικά σπάνια έκτοπη έκκριση παραθορμόνης από νευροενδοκρινείς όγκους άλλων οργάνων, συνοδεύονται από φυσική καταστολή του επιπέδου της παραθορμόνης στο αίμα. Στην περίπτωση της χυμικής υπερασβεστιαιμίας σε κακοήθεις όγκους χωρίς οστικές μεταστάσεις, ένα πεπτίδιο που μοιάζει με παραθορμόνη μπορεί να ανιχνευθεί στο αίμα, ενώ το επίπεδο της φυσικής παραθορμόνης θα είναι κοντά στο μηδέν.

Για μια σειρά από ασθένειες που σχετίζονται με αυξημένη εντερική απορρόφηση ασβεστίου, αυξημένα επίπεδα 1,25(OH)2-βιταμίνης D3 στο αίμα μπορούν να ανιχνευθούν στο εργαστήριο.

Άλλες μέθοδοι ενόργανης διάγνωσης μας επιτρέπουν να ανιχνεύσουμε αλλαγές στα οστά, τα νεφρά και τους ίδιους τους παραθυρεοειδείς αδένες που είναι χαρακτηριστικές του πρωτοπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού, βοηθώντας έτσι στη διαφοροποίησή του από άλλες παραλλαγές υπερασβεστιαιμίας.