Παθογένεια φλεγμονώδους μυοπάθειας

Η παρουσία των φλεγμονωδών διηθημάτων σε δερματομυοσίτιδα, πολυμυοσίτιδα και μυοσίτιδα με εγκλείσματα αποδεικνύει κυρίως τη σημασία των αυτοάνοσων μηχανισμών στην παθογένεση αυτών των ασθενειών. Μελέτες των αντιγόνων HLA έδειξαν ότι οι ασθενείς με δερματομυοσίτιδα και πολυμυοσίτιδα είναι πιο πιθανό να έχουν αντιγόνο HLA-DR3 σε σύνδεση μη ισορροπίας με HLA-B8. Ωστόσο, καμία από αυτές τις ασθένειες δεν μπόρεσε να ταυτοποιήσει ένα αντιγόνο που είναι επαρκώς συγκεκριμένο για να πληροί τα κριτήρια για μια αυτοάνοση ασθένεια.

Δερματομυοσίτιδα αποκάλυψε σοβαρή αγγειοπάθεια ενδομυϊκή σκάφη με έντονη διείσδυση των Β-λεμφοκυττάρων και αγγειακού τοιχώματος περιμύιο - εναπόθεση των ανοσοσφαιρινών και συμπληρωματικό συστατικό SOC. Τα συστατικά του συμπλόκου προσβολής μεμβράνης (MAC) του συμπληρώματος C5b-9 μπορεί να ανιχνευθεί ανοσοϊστοχημικά χρησιμοποιώντας φως και ηλεκτρονική μικροσκοπία. Υπάρχουν επίσης μακροφάγα και κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα, αλλά σε μικρότερο βαθμό. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι τα εξαρτώμενα από συμπλήρωμα μεσολαβούμενης βλάβης τριχοειδή ενδομυϊκή ανοσοσφαιρίνες ή ανοσοσυμπλόκων και πιθανώς οδηγεί σε μια μείωση της τριχοειδούς πυκνότητας στην ανάπτυξη των μικροεμφραγμάτων ισχαιμίας και μετέπειτα φλεγμονωδών μυών αλλοιώσεις. Δερματομυοσίτιδα (αλλά όχι όταν πολυμυοσίτιδα) ανιχνεύεται τοπικές διαφορές στη δραστικότητα κυτοκίνης κατά την μελέτη έκφρασης ο μορφοτροπέας σήματος και ενεργοποιητής της μεταγραφής 1 (STAT 1). Η συγκέντρωση αυτής της ένωσης είναι ιδιαίτερα υψηλή σε ατροφικές περιφεσακυκλοπλαστικές μυϊκές ίνες. Εφόσον είναι γνωστό ότι η γάμμα-ιντερφερόνη ενεργοποιεί STAT 1 in vitro, είναι δυνατόν ότι, μαζί με την ισχαιμία, προκαλεί την ανάπτυξη των παθολογικών αλλαγών στις μυϊκές ίνες perifastsikulyarnyh δερματομυοσίτιδα.

Όταν πολυμυοσίτιδα, δερματομυοσίτιδα, σε αντίθεση με χυμικές άνοσες μηχανισμοί είναι λιγότερο σημαντικό από το κύτταρο, και ο κύριος στόχος για άνοση επίθεση είναι endomysium, περιμύιο αντ 'αυτού. Δεν υποβλήθηκε σε νέκρωση των μυϊκών ινών περιβάλλονται και διεισδύσει CD8 ⁺ - κυτταροτοξικά λεμφοκύτταρα, τα οποία αποκαλύπτονται, πληκτρολογώντας ολιγοκλωνικότητα των υποδοχέων Τ-κυττάρων. Β κύτταρα, CD ⁺ λεμφοκύτταρα και μακροφάγα είναι λιγότερο συχνές στις πληγείσες περιοχές του endomysium. Αυτά τα δεδομένα προτείνουν ότι η βλάβη των μυϊκών ινών με τη μεσολάβηση πολυμυοσίτιδα κυτταροτοξικά CD8 ⁺ λεμφοκύτταρα που αναγνωρίζουν αντιγονικά πεπτίδια δεσμεύονται στα μόρια του μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας (MHC) Ι επί της επιφάνειας των μυϊκών ινών. Ένας από τους μηχανισμούς της βλάβης στα κύτταρα των μυϊκών ινών είναι κυτταροτοξική περφορίνης απελευθέρωση μεσολαβητή. Στη μελέτη των μυϊκών βιοψιών ελήφθησαν από ασθενείς με πολυμυοσίτιδα και δερματομυοσίτιδα, χρησιμοποιώντας ημιποσοτική PCR, ανοσοϊστοχημεία και συνεστιακή μικροσκοπία laser αποκάλυψε ότι σχεδόν το 50% των CD8 ⁺ λεμφοκυττάρων περφορίνης διανυσματικός προσανατολισμός δείχνει προς τις μυϊκές ίνες με τις οποίες έρχονται σε επαφή αυτά τα κύτταρα. Δερματομυοσίτιδα περφορίνης ήταν περισσότερο τυχαίο προσανατολισμό στο κυτταρόπλασμα των φλεγμονωδών Τ-κύτταρα. Έτσι, η αλληλεπίδραση μεταξύ του αντιγόνου στην επιφάνεια της ίνας μυών και τον υποδοχέα Τ κυττάρου μπορεί να πυροδοτήσει την έκκριση της περφορίνης, η οποία προκαλεί βλάβη των μυϊκών ινών με πολυμυοσίτιδα.

Ένας άλλος πιθανός μηχανισμός βλάβης των μυϊκών ινών συνδέεται με την ενεργοποίηση του Fas, ο οποίος προκαλεί μια σειρά κλινικών κυτταρικών θανάτων (απόπτωση). Αυτή η διαδικασία μελετήθηκε σε τρεις ασθενείς με δερματομυοσίτιδα, πέντε ασθενείς με πολυμυοσίτιδα, τέσσερις ασθενείς με ΜΒ και τρεις ασθενείς με μυϊκή δυστροφία Duchenne (DMD). Το Fas δεν ανιχνεύτηκε στους μυς της ομάδας ελέγχου, αλλά βρέθηκε στις μυϊκές ίνες και τα φλεγμονώδη κύτταρα και στις τέσσερις ασθένειες. Με πολυμυοσίτιδα και ΜΒ, το Fas ανιχνεύτηκε σε υψηλότερο ποσοστό μυϊκών ινών από ότι με δερματομυοσίτιδα και MDC. Ωστόσο, στην πολυμυοσίτιδα και μυοσίτιδα με εγκλεισμούς σε υψηλότερο ποσοστό ινών, ανιχνεύθηκε επίσης η Β12, η οποία προστατεύει τα κύτταρα από την απόπτωση. Έτσι, η πιθανή ευαισθησία στην στερεώστε επαγόμενη απόπτωση μπορεί να εξισορροπηθεί ενίσχυση του προστατευτικού αποτελέσματος της Β12. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι δεν υπάρχει επί του παρόντος καμία ένδειξη ότι αναπτύσσεται ένας καταρράκτης απόπτωσης σε μυϊκές ίνες ή φλεγμονώδη κύτταρα σε πολυμυοσίτιδα, δερματομυοσίτιδα ή μυοσίτιδα με εγκλείσεις.

Η νέκρωση των μυϊκών ινών συμβαίνει με την πολυμυοσίτιδα, αλλά έχει κατώτερη σημασία για τη βλάβη των μη νεκρωτικών ινών. Στις ζώνες νέκρωσης, μπορεί να κυριαρχήσουν τα μακροφάγα, ενώ τα CD8 + λεμφοκύτταρα είναι πολύ λιγότερο κοινά. Έτσι, στην πολυμυοσίτιδα, μπορεί να συμβεί και μια χυμική ανοσοποιητική διαδικασία στην οποία η βλάβη των μυϊκών ινών προκαλείται από αντισώματα και πιθανώς από συμπλήρωμα και όχι από κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα.

Το αντιγόνο που προκαλεί μια ανοσοαπόκριση στην πολυμυοσίτιδα είναι επί του παρόντος άγνωστη. Θεωρήθηκε ότι αυτοί ή άλλοι ιοί μπορούν να προκαλέσουν έναν προκλητικό ρόλο, αλλά όλες οι απόπειρες απομόνωσης συγκεκριμένων ιικών αντιγόνων από τους μύες στην πολυμυοσίτιδα απέτυχαν. Παρ 'όλα αυτά, υπάρχουν προτάσεις ότι οι ιοί μπορούν ακόμα να συμμετέχουν στην έναρξη μιας αυτοάνοσης αντίδρασης κατά των μυϊκών αντιγόνων στα προδιάθετα άτομα. Οι περιλήψεις στη μυοσίτιδα με εγκλείσματα αναγνωρίστηκαν για πρώτη φορά ως «δομές τύπου μυξοϊού», αλλά δεν βρέθηκε επακόλουθη επιβεβαίωση της ιικής προέλευσης εγκλεισμάτων ή ινών με Mstrong. Παρ 'όλα αυτά, με μυοσίτιδα με εγκλείσματα, όπως και με πολυμυοσίτιδα, οι ιοί μπορεί να είναι υπεύθυνοι για την έναρξη μιας αντίδρασης "ξενιστή" που οδηγεί σε μυϊκή βλάβη.

Αυτοάνοσες αιτιολογία της μυοσίτιδας με εγκλείσματα θεωρείται ότι είναι το κυρίαρχο υπόθεση, δεδομένης της φύσης των φλεγμονώδεις μυοπάθειες και κλινικές ομοιότητες με πολυμυοσίτιδα. Ωστόσο, η σχετική αντίσταση σε ανοσοκατασταλτική θεραπεία και απροσδόκητη παρουσία του βήτα-αμυλοειδούς, ζεύγη πτυχωμένου νημάτια και υπερφωσφορυλιωμένη ταυ πρωτεΐνης στις μυϊκές ίνες υποδηλώνει ότι η παθογένεση της μυοσίτιδας με εγκλείσματα μπορεί να είναι παρόμοια με την παθογένεση της νόσου του Alzheimer και ότι η τροποποιημένη μεταβολισμός του αμυλοειδούς μπορεί να είναι ένας βασικός παράγοντας στην παθογένεση. Παρ 'όλα αυτά, παρά το γεγονός ότι μυοσίτιδα με έγκλειστα - την πιο συχνή μυοπάθεια ηλικιωμένους, ο συνδυασμός της νόσου του Alzheimer και μυοσίτιδα με ένταξη σπάνια παρατηρείται. Επιπλέον, όταν εγκλείσματα μυοσίτιδα nonnecrotizing ίνες διεισδύσει από κυτταροτοξικά Τ-κύτταρα βρίσκονται σε λίγες φορές μεγαλύτερη από την ίνα με κονγκοφιλικού αμυλοειδούς εγκλείσματα. Επιπλέον, αλλαγές στην μυοσίτιδα μυ εγκλείσματα δεν είναι απολύτως συγκεκριμένη - μεμβρανώδη κυστίδια και νηματοειδείς εγκλείσματα περιγράφονται με okulofaringealnoy δυστροφία. Έτσι, αυτοάνοση απόκριση φαίνεται ακόμη πιο πιθανό το να κινήσει παράγοντας που οδηγεί σε μυϊκές βλάβες από τις συγκεκριμένες διαταραχές του μεταβολισμού αμυλοειδούς που προκαλούν βλάβη στους νευρώνες στη νόσο του Alzheimer.

Αυτοάνοση αιτιολογία και επιβεβαιώνει τη σύνδεση, σύμφωνα με την οποία σε επτά ασθενείς με ΜΒ nonnecrotizing ίνες πιστοποιήθηκαν που εκφράζονται MHC-1 και υπέστησαν διείσδυσε CD8 + λεμφοκύτταρα. Το Allele DR3 ταυτοποιήθηκε και στους επτά ασθενείς. Σε μια άλλη μελέτη, που περιγράφεται στο πιο περιορισμένη χρήση Va- και Vb-οικογένειες των υποδοχέων των Τ-κυττάρων στον μυ, σε σύγκριση με λεμφοκύτταρα περιφερικού αίματος, υποδεικνύοντας ότι η τοπική επιλεκτική παλιννόστησης και πολλαπλασιασμό των Τ-λεμφοκυττάρων σε περιοχές φλεγμονής σε μυοσίτιδας με εγκλείσματα. Σημειώνεται επίσης την αυξημένη paraproteinemia ανίχνευσης (22,8%) σε ασθενείς με μυοσίτιδα με εγκλείσματα. Ωστόσο, στις μυϊκές ίνες μυοσίτιδα με εγκλείσματα παρουσιάζουν πολλά από τα συστατικά των αμυλοειδών πλακών χαρακτηριστικό της νόσου του Alzheimer, η οποία, φυσικά, απαιτεί μια εξήγηση. Απευθείας γονίδιο πρόδρομης πρωτεΐνης πρωτεΐνης-αμυλοειδούς μεταφορά στην καλλιέργεια ανθρώπινης φυσιολογικής μυϊκών ινών μπορεί να οδηγήσει στην εμφάνιση kongofilii, βήτα-αμυλοειδές-θετικών νηματίων και πυρηνική tubulo-νηματοειδή εγκλείσματα. Αυτό δείχνει ότι η αυξημένη έκφραση αμυλοειδούς μπορεί να προκαλέσει παθολογική καταρράκτη. Επιπλέον, φαίνεται ότι η πλειονότητα των πρωτεϊνών που συσσωρεύεται κατά τη διάρκεια MW (συμπεριλαμβανομένων βητα-αμυλοειδούς και πρωτεΐνης tau) είναι παρούσα στο νευρομυϊκές συνάψεις σε ανθρώπους.

Υποθέσεις που συνδέει εγκλείσματα μυοσίτιδα ανάπτυξη με αυτοάνοση διαδικασία και το μεταβολισμό παραβίαση του αμυλοειδούς, δεν αλληλοαναιρούνται. Είναι πιθανό ότι μια αυτοάνοση αντίδραση ξεκινά τη διαδικασία της νόσου, η οποία στη συνέχεια ενισχύεται από υπερέκφραση του αμυλοειδούς. Η αντίσταση των περισσότερων ασθενών με εγκλείσματα μυοσίτιδα σε ανοσοκατασταλτική θεραπεία δεν αποκλείει και αυτοάνοσες υπόθεση μπορεί να εξηγηθεί από το γεγονός ότι αυτοάνοση αντίδραση ξεκινά μόνο παθολογικό καταρράκτη, συμπεριλαμβανομένων μεταβολική διαταραχή και περιλαμβάνει αμυλοειδούς, και περαιτέρω αυτό συμβαίνει ήδη ανεξάρτητα από ανοσολογικές διαδικασίες. Για παράδειγμα, το 75% με κενοτόπια μυϊκές ίνες σε ασθενείς με μυοσίτιδα με εγκλείσματα περιέχουν εγκλείσματα τα οποία χρωματίζονται για νευρωνικά και διεγέρσιμης συνθάσης νιτρικού οξειδίου και νιτροτυροσίνης. Αυτό υποδεικνύει την πιθανότητα της αυξημένης παραγωγής ελευθέρων ριζών, η οποία μπορεί να παίξει ένα ρόλο στην παθογένεση, αλλά ανθεκτικό σε ανοσοκατασταλτική θεραπεία. Το οξειδωτικό στρες μπορεί να συνεισφέρει στο σχηματισμό των πολλαπλών διαγραφών στο μιτοχονδριακό DNA ανιχνεύθηκε σε μυοσίτιδα με εγκλείσματα. Ακόμα και αν υποθέσουμε ότι η παθολογική διαδικασία ξεκινά μια αντίδραση στο αντιγόνο, το άγνωστο φύση του αντιγόνου, ενεργοποίηση κυτταροτοξικά Τ-κύτταρα, και η έλλειψη σαφήνειας σχετικά με το θέμα των καταθέσεων αμυλοειδούς δείχνουν ότι ούτε η αυτοάνοση διεργασία, ή μια υπόθεση υπερέκφραση του αμυλοειδούς από μόνη της δεν μπορεί να εξηγήσει ικανοποιητικά την παθογένεια της μυοσίτιδα με εγκλείσματα. Έτσι, αυτές οι υποθέσεις δεν μπορεί να χρησιμεύσει ως βάση για μια ορθολογική επιλογή της θεραπείας για την ασθένεια αυτή.

[1], [2], [3], [4], [5]