Zelboraf

Το φάρμακο Zelboraf είναι ένα μικρό μόριο εσωτερικής χρήσης και επιπλέον είναι ένας αναστολέας κινάσης.

Ενδείξεις Zelboraf

Το φάρμακο ενδείκνυται για την εξάλειψη μεταστατικών ή μη λειτουργικών μορφών μελανώματος, ενώ μια μετάλλαξη του τύπου BRAF V600 θα πρέπει να βρεθεί στα κύτταρα του.

Τύπος απελευθέρωσης

Παράγεται σε δισκία με όγκο 240 mg. Μια πλάκα κυψέλης περιέχει 8 δισκία. Η συσκευασία περιέχει 7 φυσαλίδες.

Φαρμακοδυναμική

Το vemurafenib είναι ένας αναστολέας χαμηλού μοριακού βάρους για εσωτερική χρήση. Καταστέλλει την ενεργό μορφή του ενζύμου BRAF-κινάσες. Συμβαίνουν στην μεταλλάξεις γονιδίων BRAF προκαλέσουν διαφορετικές συστατική ενεργοποίηση της δραστικότητας της πρωτεΐνης τύπου BRAF, με αποτέλεσμα την υπερβολική ανάπτυξη σηματοδότησης μαζί με τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων μπορεί να συμβεί παρά το γεγονός ότι δεν υπάρχουν κοινά παθογόνα που προκαλούν την ανάπτυξη. Όντας ένας ισχυρός εκλεκτικός αναστολέας της ογκογόνου-τύπου BRAF, vemurafenib ουσία καθυστερεί σηματοδότησης στο μονοπάτι συνδέεται με ΜΑΡΚ. Μεταξύ των αρχικών υλικών BRAF, η πιο μελετημένη είναι η μεθυλοαιθυλοκετόνη.

Η φωσφορυλίωση αυτής της ουσίας υπό την επίδραση της BRAF δημιουργεί μια ενεργή μορφή pMEC και φωσφορυλιώνει περαιτέρω τον κινάση εξωκυτταρικής κινάσης τύπου ERK. Το pERK που σχηματίζεται ως αποτέλεσμα αυτής της διεργασίας περνά στον πυρήνα, περιλαμβανομένων των μεταγραφικών παθογόνων που διεγείρουν την κυτταρική αναπαραγωγή και την επιβίωσή τους. Προκλινικές in vitro δοκιμές έδειξαν ότι η ουσία του vemurafenib είναι ένας ισχυρός αναστολέας της φωσφορυλίωσης, καθώς και η ενεργοποίηση των μορφών ΜΕΚ μαζί με το ERK. Αυτό επιτρέπει στο φάρμακο να επιβραδύνει τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων, τα οποία, εξαιτίας της μετάλλαξης BRAF V600, εκφράζουν πρωτεΐνες.

Φαρμακοκινητική

Φαρμακοκινητική ουσία vemurafenib προσδιορίζεται χρησιμοποιώντας nekompartmentnogo ανάλυση - ερευνήθηκε Ι και III φάση δράσης (20 ασθενείς, οι οποίοι χρησιμοποίησαν το φάρμακο σε δοσολογία 960 mg δύο φορές την ημέρα για 15 ημέρες, και 204 ασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτική αγωγή 22 ημέρες, και έφτασε την ισορροπία ... για την περίοδο αυτή). Η μέση μέγιστη συγκέντρωση και η AUCo-hh είναι 60 μg / ml, αντίστοιχα, και 600 μg / ml, αντίστοιχα.

Όταν χρησιμοποιείται vemurafenib σε δόση 960 mg 2 r / ημέρα. (2 δισκία με όγκο 240 mg) η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα του αίματος φτάνει τις 4 ώρες.Σε περίπτωση πολλαπλής χρήσης του φαρμάκου σε αυτή τη δοσολογία, υπάρχει συσσώρευση ουσίας που χαρακτηρίζεται από αισθητή ατομική μεταβλητότητα. Η δοκιμή φάσης II έδειξε ότι η μέση συγκέντρωση μετά από 4 ώρες μετά τη χρήση των φαρμάκων αυξήθηκε από 3,6 μg / ml (1 ημέρα) σε 49 μg / ml (ημέρα 15). Έτσι, το εύρος ήταν 5,4-118 μg / ml.

Τα τρόφιμα που περιέχουν μεγάλη περιεκτικότητα σε λίπος αυξάνουν τη σχετική βιοδιαθεσιμότητα μίας δόσης της ουσίας (960 mg). Η διαφορά μεταξύ της μέγιστης συγκέντρωσης και της AUC για το πλήρες στομάχι και τη νηστεία ήταν 2,6 και 4,7, αντίστοιχα. Η μέγιστη συγκέντρωση αυξήθηκε από 4 σε 8 ώρες, όταν καταναλώθηκε μία δόση φαρμάκου με τροφή.

Κατά την κατάσταση ισορροπίας (η οποία λαμβάνει χώρα κατά την 15η ημέρα περίπου το 80% των ασθενών) vemurafenib διάμεσο επίπεδο στο πλάσμα του αίματος παραμένει σταθερή (το επίπεδο συγκέντρωσης να χρησιμοποιήσει πρωινή δόση και μετά 2-4 h) - φαίνεται σε σχέση με το μέσο όρο, το ποσοστό των οποίων - 1.13. Παρατηρήθηκε επίσης αξιοσημείωτη ατομική μεταβλητότητα σε σχέση με την περιεκτικότητα του φαρμάκου στο πλάσμα αίματος σε κατάσταση ισορροπίας, ανεξάρτητα από τη μείωση της δόσης.

Ο ρυθμός απορρόφησης μετά τη χρήση φαρμάκου σε ασθενείς με μεταστατική μορφή μελανώματος είναι 0,19 h-1 (μεμονωμένη διακύμανση είναι 101%).

Ο όγκος κατανομής της δραστικής ουσίας σε ασθενείς με μεταστατική μορφή μελανώματος είναι 91 λίτρα (μεμονωμένη μεταβλητότητα είναι 64,8%). Το φάρμακο συνδέεται καλά με τις πρωτεΐνες του πλάσματος in vitro (περισσότερο από 99%).

Η 95% (μέση) δόση του φαρμάκου απεκκρίνεται από το σώμα για 18 ημέρες. Περίπου το 94% απεκκρίνεται μαζί με τα κόπρανα και ακόμη λιγότερο από το 1% του φαρμάκου απεκκρίνεται στα ούρα. Επειδή το CYP3A4 είναι το κύριο ένζυμο που είναι υπεύθυνο για τη διαδικασία ανταλλαγής δραστικής ουσίας in vitro, τα προϊόντα αποδόμησης της σύζευξης (γλυκουρονιδίωση μαζί με γλυκοζυλίωση) παρατηρούνται επίσης σε ασθενείς. Ωστόσο, στο πλάσμα του αίματος το φάρμακο παραμένει σε μεγάλο βαθμό αμετάβλητο (95%). Αν και οι μεταβολικές διεργασίες δεν συμβάλλουν στον σχηματισμό της απαιτούμενης ποσότητας προϊόντων αποικοδόμησης στο πλάσμα, δεν μπορεί να αποκλειστεί η σημασία του μεταβολισμού για τη διαδικασία απέκκρισης.

Ο συντελεστής καθαρισμού της βεμουραφενίμπης σε άτομα με μεταστατική μορφή μελανώματος είναι 29,3 l / ημέρα. (η ατομική μεταβλητότητα είναι 31,9%). Οι δείκτες των μεμονωμένων χρόνων ημίσειας ζωής της βεμουραφενίμπης είναι 56,9 ώρες (η διαφορά μεταξύ 5-95% είναι 29,8-119,5 ώρες).

Δοσολογία και χορήγηση

Συνιστάται η χρήση 960 mg (4 δισκία με όγκο 240 mg) 2 r / ημέρα, έτσι ώστε η ημερήσια δόση να είναι 1920 mg. Η χρήση του φαρμάκου απαιτείται τα πρωινά και τα βράδια - το διάστημα μεταξύ των δόσεων πρέπει να είναι περίπου 12 ώρες. Κάθε δόση μπορεί να χρησιμοποιηθεί με άδειο στομάχι ή με τροφή. Καταπιείτε το δισκίο εντελώς, χωρίς θραύση ή μάσημα. Πλύνετε με νερό.

Η χρήση του Zelboraf θα πρέπει να συνεχιστεί μέχρι να εμφανιστούν συμπτώματα εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτές τοξικές επιδράσεις του φαρμάκου.

Όταν παρακάμπτοντας την επόμενη υποδοχή επιτρέπεται να εκμεταλλευτώ αυτή την δόση λίγο αργότερα, για να υποστηρίξει τη λειτουργία (2 σελ. / Δ), αλλά το χάσμα μεταξύ των νέων και έχασε δόσεις θα πρέπει να είναι τουλάχιστον 4 ώρες. Μην πάρετε 2 δόσεις ταυτόχρονα. Επίσης, δεν συνιστάται η μείωση της δοσολογίας του φαρμάκου σε λιγότερο από 480 mg 2 r / ημέρα.

[2]

Χρήση Zelboraf κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης

Εάν λάβετε υπόψη τον μηχανισμό δράσης των ναρκωτικών, μπορεί να συμβεί βλάβη στο έμβρυο. Αλλά δεν υπήρξαν δοκιμές για έγκυες γυναίκες. Στη διαδικασία προκλινικών δοκιμών σε αρουραίους, τα σημεία της τερατογένεσης του Zelboraf δεν βρέθηκαν.

Επομένως, το Zelboraf συνιστάται να λαμβάνεται μόνο όταν από τη χρήση του οι κίνδυνοι για το έμβρυο είναι χαμηλότεροι από τα οφέλη για τη γυναίκα. Οι άνδρες και οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αξιόπιστη αντισύλληψη καθ 'όλη τη διάρκεια της θεραπείας, καθώς και τουλάχιστον έξι μήνες μετά τον τερματισμό της.

Αντενδείξεις

Μεταξύ των κύριων αντενδείξεων:

• ατομική δυσανεξία στη βεμουραφενίμπη, καθώς και άλλα στοιχεία φαρμάκων στην ανάρρωση.
• σοβαρή μορφή ηπατικής ή νεφρικής ανεπάρκειας.
• έλλειψη της σωστής ανταλλαγής νερού-ηλεκτρολύτη (συμπεριλαμβανομένου του μαγνησίου), η οποία δεν μπορεί να διορθωθεί.
• SuiqT;
• πριν από την έναρξη της χρήσης ναρκωτικών, το διάστημα QT είναι> 500 ms.
• τη χρήση φαρμάκων, τα οποία προκαλούν την επιμήκυνση των τιμών του διαστήματος QT.
• περίοδο γαλουχίας.
• παιδιά με εφήβους κάτω των 18 ετών (η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου δεν έχει επιβεβαιωθεί).

Παρενέργειες Zelboraf

Τις περισσότερες φορές, οι παρενέργειες είναι όπως: έντονη κόπωση, δερματικό εξάνθημα, αρθραλγία και η φωτοευαισθησία, διάρροια, αλωπεκία, ναυτία, φαγούρα στο δέρμα με κονδυλώματα. Συχνά υπήρχαν περιπτώσεις καρκίνου του πλακώδους κυττάρου, το οποίο συνήθως απομακρύνθηκε με χειρουργική επέμβαση.

Όγκοι (καλοήθης ή κακοήθης ή μη καθορισμένος τύπος), συμπεριλαμβανομένων των πολυπόδων με κύστες: συνηθέστερα είναι η σμηγματορροϊκή μορφή κερατόζης. συχνά νέα μελανώματα του πρωτογενούς τύπου και των βασικών κυττάρων αναπτύσσονται. το πλακώδες καρκίνωμα των κυττάρων εμφανίζεται περιστασιακά, όχι στο δέρμα.

Μεταβολισμός: συχνότερα απώλεια βάρους και όρεξη.

Τα όργανα της Εθνικής Συνέλευσης: βασικά - προβλήματα με την αντίληψη γεύσης, πονοκεφάλους και πολυνευροπάθεια. Επίσης η ζάλη και η παράλυση του Bell είναι κοινές.

Οπτικά όργανα: κυρίως ραγοειδίτιδα. Περιστασιακά - απόφραξη των αμφιβληστροειδικών φλεβών.

Αγγειακό σύστημα: περιστασιακά παρατηρηθεί αγγειίτιδα.

Αναπνευστικό σύστημα: Συχνά παρατηρείται βήχας.

Τα όργανα της πέψης: πολύ συχνά συμπτώματα είναι έμετος ή δυσκοιλιότητα.

Υποδόριου ιστού και του δέρματος: κυρίως παρατηρούμενων και βλατιδώδες makulo-βλατιδώδες έκρηξη, ακτινική κεράτωση μορφή, ξηροδερμία, υπερκεράτωση, ηλιακό έγκαυμα, ερύθημα, σύνδρομο χειρός-ποδιού? Επίσης, συχνές εκδηλώσεις είναι η θυλακίτιδα, η κερατόζωξη και επιπλέον η πανικουλίτιδα (συμπεριλαμβανομένου του οζώδους ερυθήματος). σε ορισμένες περιπτώσεις - σύνδρομο Lyell και κακοήθη εξιδρωτικό ερύθημα.

Μυοσκελετικό σύστημα: συχνότερα υπάρχουν οδυνηρές αισθήσεις στα άκρα, τους αρθρώσεις, τους μύες, την πλάτη, και επιπλέον τον μυοσκελετικό πόνο και την αρθρίτιδα.

Αλλεργία: μπορεί να παρατηρηθούν τέτοιες αντιδράσεις δυσανεξίας όπως ερύθημα, αναφυλακτικό σοκ, γενικευμένο εξάνθημα, μείωση της αρτηριακής πίεσης. Εάν υπάρχει σοβαρή αντίδραση δυσανεξίας, το Zerboraf θα πρέπει να διακοπεί.

Άλλες: συχνές εκδηλώσεις είναι πυρετός, περιφερικό πρήξιμο, καθώς και ασθένεια.

[1]

Υπερβολική δόση

Σημάδια υπερβολικής δόσης είναι κνησμός και εξανθήματα στο δέρμα, καθώς και αυξημένη κόπωση.

Σε μια τέτοια περίπτωση, είναι απαραίτητο να ακυρωθεί η χρήση του φαρμάκου και, αντίθετα, να δοθεί υποστηρικτική θεραπεία. Σε περίπτωση παρενεργειών, εκτελείται κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία. Πρέπει να σημειωθεί ότι δεν υπάρχει συγκεκριμένο αντίδοτο για αυτό το φάρμακο.

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα

Σύμφωνα με δοκιμές in vivo για να αλληλεπιδράσει με άλλα φάρμακα (σε ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα) απεκάλυψε ότι vemurafenib - μια μέτρια CYP1A2 αναστολέα που δρα κατηγορίες, καθώς και επαγωγείς της κατηγορίας CYP3A4.

Με το συνδυασμό του δραστικού συστατικού με Zelborafa παράγοντες έχοντες θεραπευτικές σύντομο χρονικό και μεταβολίζονται με το CYP1A2, CYP3A4 και, δείκτες συγκέντρωσή τους μπορεί να ποικίλει, δεν συνιστάται να τα συνδυάσουν. Εάν αυτό δεν είναι δυνατό, τότε θα πρέπει να παρέχεται εκ των προτέρων μείωση της δοσολογίας του παρασκευάσματος, το οποίο είναι το υπόστρωμα του CYP1A2.

Συνδυασμός με vemurafenib εγείρει 2,6 φορές δείκτη AUC καφεΐνη (αυτό το υπόστρωμα CYP1A2 τύπου), αλλά AUC της μιδαζολάμης (αυτό το υπόστρωμα του CYP3A4 τύπου) με μια τέτοια ένωση αντιθέτως μειώνεται κατά 39 τοις εκατό. Όταν συνδυάζεται με δεξτρομεθορφάνη (CYP2D6 αυτός ο τύπος υποστρώματος), καθώς και των προϊόντων αποδόμησης του (Η δεξτρορφάνη), AUC της αυξήθηκε κατά περίπου ένα αποτέλεσμα 47% στη φαρμακοκινητική της δεξτρομεθορφάνης. Πρέπει να σημειωθεί ότι δεν είναι ικανή να μεσολαβεί με την καταστολή του CYP2D6.

Ως αποτέλεσμα, σε συνδυασμό με την vemurafenib υποδοχής μπορεί να αυξήσει την AUC S-βαρφαρίνη (αυτό το υπόστρωμα του CYP2C9 τύπου) κατά 18%, ωστόσο, προσοχή θα πρέπει να συνδυαστεί με βαρφαρίνη, περαιτέρω παρακολούθηση δείκτες INR.

Οι πληροφορίες που λαμβάνονται σύμφωνα με μια μελέτη in vitro, αποκάλυψε ότι vemurafenib - ένα CYP3A4 τύπο υποστρώματος, έτσι ώστε σε συνδυασμό με ισχυρούς επαγωγείς ή αναστολείς του CYP3A4 μπορεί να αλλάξει τον τύπο του συγκέντρωσης. Ισχυροί αναστολείς του τύπου CYP3A4 (όπως κετοκοναζόλη με ιτρακοναζόλη, και κλαριθρομυκίνη, iefazadon και αταζαναβίρη και σακιναβίρη Επιπλέον, ριτοναβίρη, nelifnavir και Ινδιναβίρη, και μαζί τους, τελιθρομυκίνη και βορικοναζόλη) καθώς επίσης και επαγωγείς του τύπου CYP3A4 (όπως η φαινυτοΐνη καρβαμαζεπίνη, ριφαμπίνη, ριφαμπουτίνη και ριφαπεντίνη με φαινοβαρβιτάλη) θα πρέπει να είναι προσεκτικοί να χρησιμοποιούν ταυτόχρονα με vemurafenib.

[3], [4]

Συνθήκες αποθήκευσης

Κρατήστε το φάρμακο σε χώρο που είναι κλειστός από το φως του ήλιου, για πρόσβαση στα παιδιά, καθώς και υγρασία. Συνθήκες θερμοκρασίας - όχι περισσότερο από 30 ° C.

Διάρκεια ζωής

Το Zelboraf επιτρέπεται να χρησιμοποιείται για 2 χρόνια από την ημερομηνία παρασκευής του φαρμάκου.