Κατάθλιψη: φάρμακα (αντικαταθλιπτικά)

Φαρμακολογική θεραπεία της κατάθλιψης

Η αποτελεσματικότητα των αντικαταθλιπτικών φαρμάκων σε μείζονα κατάθλιψη έχει αποδειχθεί σε πολυάριθμες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες οι οποίες συλλογικά περιλάμβαναν δεκάδες χιλιάδες ασθενείς. Κατά μέσο όρο, τα αντικαταθλιπτικά είναι αποτελεσματικά στο 55-65% των ασθενών. Την τελευταία δεκαετία, το οπλοστάσιο των κεφαλαίων για τη θεραπεία της κατάθλιψης έχει επεκταθεί σημαντικά. Σημαντική πρόοδος έχει σημειωθεί στην ανάπτυξη νέων προϊόντων με μεγαλύτερη ασφάλεια και ανεκτικότητα.

Διαβάστε επίσης: 8 πράγματα που πρέπει να ξέρετε για αντικαταθλιπτικά

Στις αρχές του 20ου αιώνα, η κύρια μέθοδος αντιμετώπισης της μείζονος κατάθλιψης ήταν η θεραπεία "σοκ", η οποία διεξήχθη με χορήγηση ινσουλίνης, η οποία προκάλεσε υπογλυκαιμία ή ορό αλόγου. Στη δεκαετία του 1930 χρησιμοποιήθηκε το ECT, το οποίο ήταν ένα μεγάλο επίτευγμα στον τομέα αυτό. Η ECT θεωρείται σήμερα μια πολύ αποτελεσματική και ασφαλής μέθοδος αντιμετώπισης της μείζονος κατάθλιψης. Μαζί με άλλες μεθόδους, η μέθοδος αυτή χρησιμοποιείται για σοβαρή κατάθλιψη, κατάθλιψη με ψυχωσικά χαρακτηριστικά, μεικτά επεισόδια διπολικής διαταραχής, καθώς και σε περίπτωση άμεσου κινδύνου για τη ζωή από πρόθεση αυτοκτονίας ή άρνηση λήψης τροφής και υγρών.

Στη δεκαετία του 1940 και του 1950 χρησιμοποιούνται ως αντικαταθλιπτικά ψυχοδιεγερτικά (π.χ., ϋ-αμφεταμίνη και μεθυλοφαινιδάτη), αλλά η χρήση τους έχει περιοριστεί λόγω των παρενεργειών. Ψυχοδιεγερτικά εξακολουθεί να χρησιμοποιείται ως ανοσοενισχυτικά (για να ενισχύσει την επίδραση των αντικαταθλιπτικών), και μερικές φορές ως μονοθεραπεία σε ηλικιωμένους ή εξασθενημένους ασθενείς σωματικά, αν και η αποτελεσματικότητα αυτής της μεθόδου δεν έχει αποδειχθεί σε ελεγχόμενες μελέτες. Στα μέσα της δεκαετίας του 1950 υπήρξε μια σημαντική εξέλιξη στη φαρμακοθεραπεία της μείζονος κατάθλιψης, όταν ανακαλύφθηκε τυχαία ότι ιπρονιαζίδη - αναστολέα της μονοαμινοξειδάσης (αναστολείς MAO) χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της φυματίωσης, είναι σε θέση να αυξήσει τη διάθεση. Οι ίδιες ιδιότητες εντοπίστηκαν στην ιμιπραμίνη, η οποία αναπτύχθηκε ως εναλλακτική λύση στη νευροληπτική χλωροπρομαζίνη. Ωστόσο, αποδείχθηκε ότι το φάρμακο δεν έχει αντιψυχωσικές ιδιότητες, αλλά μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως αντικαταθλιπτικό. Για τη θεραπεία της κατάθλιψης, η ιμιπραμίνη άρχισε να χρησιμοποιείται στις ΗΠΑ το 198. Στα επόμενα χρόνια, μια ολόκληρη σειρά νέων trmschiklicheskih antidepressaptov (ΣΔΣ), έχει μια παρόμοια φαρμακολογική και κλινικά αποτελέσματα. TCA που σχετίζονται με δευτεροταγείς αμίνες (π.χ., δεσιπραμίνη, η οποία είναι ένας μεταβολίτης της ιμιπραμίνης, νορτριπτυλίνη, ή - ένας μεταβολίτης της αμιτριπτυλίνη), αποδείχθηκε ότι είναι πιο ασφαλές από τριτοταγείς αμίνες, αλλά ήταν ακόμα σε θέση να προκαλέσει μια σειρά από σοβαρές παρενέργειες. Η φλουοξετίνη (Prozac) - Το 1982 godu trazodone, η οποία εφαρμόζεται ευρέως για όσο διάστημα το πρώτο φάρμακο της ομάδας των εκλεκτικών αναστολέων επαναπρόσληψης της σεροτονίνης δεν έχει εμφανιστεί το 1988, εισήχθη στην κλινική πρακτική. Η φλουοξετίνη ήταν το πρώτο φάρμακο από την ομάδα SSRI που εγκρίθηκε από το FDA για τη θεραπεία της κατάθλιψης. Ωστόσο, πέντε χρόνια νωρίτερα στην Ελβετία, ένα άλλο φάρμακο από την ομάδα SSRI - η φλουβοξαμίνη (luvox) άρχισε να χρησιμοποιείται. SSRIs έχουν ξεσηκώσει την θεραπεία της μείζονος κατάθλιψης, καθώς προκαλεί σημαντικά λιγότερες παρενέργειες και είναι πιο βολικό να χρησιμοποιήσετε, δεν απαιτεί μια τέτοια μακρά τιτλοποίηση της δόσης όπως τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά και αναστολείς της ΜΑΟ.

Η σημασία των SSRI έχει εξελιχθεί σε ένα καθαρά ιατρικό πλαίσιο, έχει γίνει αναπόσπαστο μέρος του αμερικανικού πολιτισμού και έχει δημιουργήσει μια σειρά ζητημάτων που σχετίζονται με τη χρήση τους. Χάρη σε αυτά τα φάρμακα στην κοινή γνώμη μια καλύτερη κατανόηση του τι σοβαρές ψυχικές ασθένειες έχουν βιολογικές ρίζες, και ψυχιατρική διάγνωση και η ανάγκη για θεραπεία από ψυχίατρο πολλά δεν είναι πλέον αντιληπτή ως ένα στίγμα. Ταυτόχρονα, υπήρχαν ερωτήσεις - δεν χορηγούνται πολύ συχνά αντικαταθλιπτικά και η φαρμακοθεραπεία εμποδίζει άλλες αποτελεσματικές μεθόδους θεραπείας ψυχικών διαταραχών;

Το 1993, τέσσερα χρόνια αργότερα από ό, τι η φλουοξετίνη, η σερτραλίνη (Zoloft), και μετά από αυτόν, και η παροξετίνη (Paxil) έχουν λάβει την έγκριση του FDA, και έχουν χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της μείζονος κατάθλιψης. Αργότερα, η FDA ενέκρινε τη χρήση αυτών των δύο φαρμάκων για διαταραχή πανικού και ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή (OCD). Η φλουβοξαμίνη εγκρίθηκε για χρήση στις Η.Π.Α. μόνο για τη θεραπεία του OCD, αλλά σε πολλές χώρες χρησιμοποιείται επίσης για τη θεραπεία της κατάθλιψης. Λίγο αργότερα, ένας άλλος εκπρόσωπος της ομάδας SSRI, η σιταλοπράμη (cipramil), ήταν ευρέως διαδεδομένος.

Πρόσφατα, στην κλινική πρακτική έχουν εισαχθεί λεγόμενη άτυπα αντικαταθλιπτικά, τα οποία διαφέρουν ως προς το μηχανισμό δράσης των SSRI. Η βουπροπιόνη (wellbutrin) - μονοκυκλική αμινοκετόνη - εμφανίστηκε για πρώτη φορά στη φαρμακευτική αγορά το 1989. Παρ 'όλα αυτά, ο μηχανισμός της λειτουργίας του παραμένει ασαφής μέχρι τώρα. Η βενλαφαξίνη (Effexor) - διπλός αναστολέας επαναπρόσληψης (σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης) - παρόμοιο μηχανισμό δράσης με τρικυκλικά, αλλά, σε αντίθεση με αυτούς, στερείται ενός αριθμού σοβαρών παρενεργειών, συμπεριλαμβανομένων χωρίς τοξική επίδραση στην καρδιά. Νεφαζοδόνη (serzon) - ένα φάρμακο, φαρμακολογικά σχετίζονται τραζοδόνη, είναι ένας ασθενής αναστολέας της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης και της νορεπινεφρίνης και ισχυρός ανταγωνιστής της 5-ΗΤ 2 δέκτες. Το τελευταίο από τα πρόσφατα εγκεκριμένων αντικαταθλιπτικά - μιρταζαπίνη (Μερόν D) - ανταγωνιστή 5-ΗΤ2 - και 5-ΗΤ3 υποδοχέα και άλφα 2 αδρενοϋποδοχέα. Σε πολλές χώρες (αλλά όχι στις Ηνωμένες Πολιτείες) χρησιμοποιούνται, αναστρέψιμους αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης όπως η μοκλοβεμίδη, η οποία, σε αντίθεση με τις παραδοσιακές μη αναστρέψιμους αναστολείς ΜΑΟ, δεν απαιτούν περιορισμούς δίαιτα.

Επιλέγοντας ένα αντικαταθλιπτικό

Σε λίγο περισσότερο από το ήμισυ των περιπτώσεων μετά το πρώτο επεισόδιο μείζονος κατάθλιψης, η ασθένεια εμφανίζεται, αλλά είναι αδύνατο να προβλεφθεί η περαιτέρω πορεία της κατά το ντεμπούτο της κατάθλιψης.

Κατά την επιλογή ενός φαρμάκου που μπορεί να συνταγογραφηθεί για πολλά χρόνια, είναι απαραίτητο να ληφθεί υπόψη η αποτελεσματικότητά του, οι παρενέργειες, οι πιθανές αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα, το κόστος του φαρμάκου και ο μηχανισμός δράσης του. Ο στόχος της θεραπείας είναι να αποκατασταθεί η κατάσταση της πλήρους ευθυμίας και όχι μόνο να μετριαστούν τα συμπτώματα, τα οποία μπορούν να θεωρηθούν ως μερικά θεραπευτικά αποτελέσματα. Η επίδραση της μονοθεραπείας με το πρώτο φάρμακο που επιλέγεται μπορεί να μην επαρκεί για την επίτευξη του μακροπρόθεσμου στόχου, αλλά προτού προχωρήσουμε σε θεραπεία συνδυασμού, πρέπει να προσπαθήσουμε να βρούμε ένα φάρμακο του οποίου η μονοθεραπεία θα έχει το επιθυμητό αποτέλεσμα.

Πιθανές παρενέργειες των αντικαταθλιπτικών είναι μια σταθερή πηγή ανησυχίας, τόσο για τον ασθενή όσο και για τον γιατρό. Πολλά από αυτά μπορούν να προβλεφθούν, γνωρίζοντας τα χαρακτηριστικά της αλληλεπίδρασης φαρμάκων με διαφορετικούς τύπους υποδοχέων.

Ωστόσο, μερικές φορές οι παρενέργειες είναι θετικής σημασίας. Για παράδειγμα, ένας ασθενής που υποφέρει από μείζονα κατάθλιψη και συνυπάρχουσες σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου, αντικαταθλιπτικό ικανότητα να μπλοκάρουν Μ-χολινεργικών υποδοχέων θα έχει ευεργετική επίδραση, αλλά ένας ηλικιωμένος δράσης sdementsiey holinoliticheskoe ασθενή του φαρμάκου θα επιδεινώσει γνωστική εξασθένηση. Η ορθοστατική υπόταση είναι πιο επικίνδυνο για pozhilgh γυναίκες με οστεοπόρωση (επειδή το φθινόπωρο μπορεί να σπάσει το μηριαίο οστό) από ό, τι για τους νεότερους ασθενείς. Ένα από τα κύρια προβλήματα που συνδέονται με την παρατεταμένη χρήση των TCA, - τη δυνατότητα αύξησης του σωματικού βάρους, η οποία μερικές φορές είναι σημαντική. Σε ασθενείς με δυσκολία να κοιμηθούν συχνά δελεαστικό να χρησιμοποιήσετε ένα αντικαταθλιπτικό με ισχυρή κατασταλτική δράση, αλλά θα πρέπει να θυμόμαστε ότι αυτό είναι μόνο μια εκδήλωση της κατάθλιψης, και έτσι πρέπει να τη θεραπεία της νόσου ως σύνολο, και όχι μεμονωμένα συμπτώματα. Για παράδειγμα, ένας ασθενής που πάσχει από αϋπνία, είναι η πρώτη θεραπεία μπορεί να βοηθήσει, αλλά στη συνέχεια, με την αποδυνάμωση της κατάθλιψης, υπάρχουν προβλήματα που σχετίζονται με δυσκολία πρωινό ξύπνημα.

Μεταξύ των αντικαταθλιπτικών και των φαρμάκων από άλλες ομάδες, η αλληλεπίδραση φαρμάκων είναι δυνατή. Αυτό συμβαίνει συνήθως μέσω της αναστολής των ενζύμων του κυτοχρώματος Ρ450 που υποβαθμίζουν μεταβολικά άλλα φάρμακα και μετατοπίζοντας ένα άλλο φάρμακο από τη δέσμευση σε πρωτεΐνες. Τα ζητήματα αλληλεπίδρασης φαρμάκων συζητούνται λεπτομερέστερα κατωτέρω.

Το κόστος της θεραπείας είναι σημαντικό όχι μόνο για τους ασθενείς, αλλά και για τους γιατρούς και το σύστημα υγειονομικής περίθαλψης. Τα μη αποκλειστικά TCA (γενικά φάρμακα) είναι πολύ φθηνότερα (ανά χάπι) από τα αντικαταθλιπτικά της νέας γενιάς. Ωστόσο, σημειώνει ότι η αξία του παρασκευάσματος είναι μόνο 4-6% του κόστους της θεραπείας στη βάση εξωτερικών ασθενών, και τη χρήση των πιο σύγχρονων φαρμάκων που είναι πιο ασφαλή και να παρέχει την καλύτερη συμμόρφωση στη θεραπεία (συμμόρφωση), με τελικό αποτέλεσμα τη μείωση του κόστους της θεραπείας.

Υπάρχουν διάφορα στάδια θεραπείας της μείζονος κατάθλιψης. Σύμφωνα με τον Kupfer (1991), γίνεται διάκριση μεταξύ οξείας, παρατεταμένης και υποστηρικτικής φάσης θεραπείας. Οξεία φάση - η έναρξη της θεραπείας στη συμπτωματική φάση της νόσου. Πρόκειται για τη διάγνωση, τη συνταγογράφηση φαρμάκων και την τιτλοποίηση της δόσης τους. Η διάρκεια αυτού του σταδίου συνήθως υπολογίζεται σε εβδομάδες. Μόλις επιτευχθεί σημαντική βελτίωση ή ύφεση, λαμβάνει χώρα παρατεταμένο στάδιο, το οποίο διαρκεί 4-9 μήνες. Το επεισόδιο κατάθλιψης που αναπτύχθηκε σε αυτό το στάδιο θεωρείται μια υποτροπή και θεωρείται συνήθως ως συνέχεια του ίδιου επεισοδίου, για το οποίο ξεκίνησε η θεραπεία του οξεικού σταδίου. Μέχρι το τέλος αυτού του σταδίου ο ασθενής βρίσκεται σε κατάσταση ύφεσης μετά από αυτό το ολοκληρωμένο καταθλιπτικό επεισόδιο. Η υποστηρικτική θεραπεία χορηγείται σε ασθενείς που πρέπει να συνεχίσουν τη θεραπεία. Η διάρκεια της δεν περιορίζεται, ο στόχος είναι να αποφευχθεί η ανάπτυξη ενός νέου επεισοδίου. Η υποστηρικτική θεραπεία ενδείκνυται στην επαναλαμβανόμενη πορεία της μείζονος κατάθλιψης, ειδικά σε εκείνες τις περιπτώσεις όπου ο ασθενής έχει ήδη υποστεί τρία ή περισσότερα καταθλιπτικά επεισόδια οποιασδήποτε σοβαρότητας ή τουλάχιστον δύο σοβαρά επεισόδια. Εάν στο στάδιο της θεραπείας συντήρησης υπάρχει αύξηση των συμπτωμάτων, τότε θεωρείται ως ένα νέο επεισόδιο κατάθλιψης, παρά μια υποτροπή της παλιάς.

Ονοματολογία αντικαταθλιπτικών. Οι ομάδες αντικαταθλιπτικών ονομάζονται από τον μηχανισμό δράσης τους (για παράδειγμα αναστολείς ΜΑΟ ή SSRIs) ή χημική δομή (π.χ. TCA ή ετεροκυκλικά αντικαταθλιπτικά). Η επίδραση των περισσότερων αντικαταθλιπτικών συνδέεται με την έκθεση σε νοραδρενεργικά, σεροτονεργικά ή ντοπαμινεργικά συστήματα. Τα αντικαταθλιπτικά διαφέρουν στην ένταση της αναστολής της επαναπρόσληψης διαφορετικών μονοαμινών.

Αξία επίδραση των αντικαταθλιπτικών στην επαναπρόσληψη της σεροτονίνης (5-ΗΤ) και νοραδρεναλίνης (ΝΑ) που εκφράζεται σε μορφή logorifmicheskom (σε στοιχεία που ελήφθησαν in vitro). Όσο μεγαλύτερη είναι η στήλη, τόσο πιο επιλεκτικά το φάρμακο επηρεάζει τη σύλληψη της σεροτονίνης. όσο πιο σύντομη είναι η στήλη, τόσο πιο επιλεκτικά το φάρμακο επηρεάζει την επαναπρόσληψη της νορεπινεφρίνης.

[1], [2], [3], [4], [5],

Τρικυκλικοί κατασταλτικοί βοηθών

Τα τελευταία τριάντα χρόνια, η αποτελεσματικότητα των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών έχει επιβεβαιωθεί επανειλημμένα σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες. Πριν υπήρχε μια νέα γενιά αντικαταθλιπτικών, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά είναι τα φάρμακα εκλογής, και φάρμακα όπως η ιμιπραμίνη και αμιτριπτυλίνη, εξακολουθούν να θεωρούνται από πολλές μελέτες η θεραπεία «χρυσός κανόνας». Πιστεύεται ότι ο κύριος μηχανισμός δράσης των τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά φάρμακα είναι η αναστολή της επαναπρόσληψης νοραδρεναλίνης εγκεφάλου προσυναπτικό άκρο, αν και τα προϊόντα αυτής της ομάδας, και αναστέλλουν την επαναπρόσληψη της σεροτονίνης. Μια εξαίρεση είναι κλομιπραμίνη (Anafranil), είναι περισσότερο ισχυρός και εκλεκτικός αναστολέας επαναπρόσληψης serotonita από άλλα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά. Η κλομιπραμίνη χρησιμοποιείται στις ΗΠΑ κυρίως για τη θεραπεία της ψυχαναγκαστικής διαταραχής, αλλά στις ευρωπαϊκές χώρες επί σειρά ετών χρησιμοποιείται επίσης ως αντικαταθλιπτικό. τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, που σχετίζονται με τις δευτεροταγείς αμίνες, αναστέλλουν πιο επιλεκτικά την επαναπρόσληψη της νορεπινεφρίνης από ότι οι τριτοταγείς πρόδρομοι. Προτείνεται ότι η αναστολή της επαναπρόσληψης νορεπινεφρίνης είναι η αιτία της ενεργοποίησης της συμπεριφοράς και της υπέρτασης σε ορισμένους ασθενείς που λαμβάνουν τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά.

Τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά - η μόνη κατηγορία αντικαταθλιπτικών, η οποία χαρακτηρίζεται από μια σχέση μεταξύ του επιπέδου του φαρμάκου στον ορό και της αντικαταθλιπτικής δραστηριότητας. Η θεραπευτική συγκέντρωση της ιμιπραμίνης στο πλάσμα είναι μεγαλύτερη από 200 ng / ml (συμπεριλαμβανομένης της ιμιπραμίνης και της δεσιπραμίνης). Αντίθετα, στη νορτριπτυλίνη, το θεραπευτικό παράθυρο κυμαίνεται από 50-150 ng / ml. εάν η συγκέντρωση είναι υψηλότερη ή χαμηλότερη από αυτές τις τιμές, τότε το αντικαταθλιπτικό αποτέλεσμα εξασθενεί.

Οι παρενέργειες των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών μπορούν να περιορίσουν τη χρήση τους σε ορισμένους ασθενείς. Μερικοί από αυτούς μπορεί να αποδυναμωθούν αν αρχίσουμε τη θεραπεία με μια μικρή δόση και στη συνέχεια να την αυξήσουμε σταδιακά. Στο πλαίσιο της μακροχρόνιας χρήσης του φαρμάκου, η καταστολή συνήθως περνά, ενώ η ορθοστατική υπόταση συνήθως δεν μειώνεται με την πάροδο του χρόνου. Αποφύγετε την απότομη διακοπή της ΣΔΣ σε κίνδυνος υποτροπής που προκαλείται από τη λήξη της holinoliticheskogo και παρουσιάζουν αϋπνία, και διάρροια. Ένα πιο σοβαρό πρόβλημα είναι ότι, σε σύγκριση με πολλά αντικαταθλιπτικά της νέας γενιάς, τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά έχουν χαμηλό θεραπευτικό δείκτη και έχουν δυσμενή επίδραση στην καρδιά. Μια υπερδοσολογία με μια εφάπαξ λήψη δόσης 7-10 ημερών του φαρμάκου μπορεί να οδηγήσει σε θανατηφόρο έκβαση. Η καρδιοτοξικότητα σε περίπτωση υπερδοσολογίας προκαλείται από τον αποκλεισμό των ταχέων διαύλων νατρίου, κάτι που είναι χαρακτηριστικό των αντιαρρυθμικών παραγόντων τύπου 1a.

Η θεραπεία αρχίζει συνήθως με 25-50 mg / ημέρα αμιτριπτυλίνης, δεσιπραμίνης ή ιμιπραμίνης ή με 10-25 mg / ημέρα βορτριπτυλίνης. Σε περίπτωση συνυπάρχουσας διαταραχής πανικού, θα πρέπει να τηρείται το κατώτερο όριο της ενδεικνυόμενης δόσης, εφόσον αυτοί οι ασθενείς είναι πολύ ευαίσθητοι στις παρενέργειες. Η δόση αυξάνεται σταδιακά εντός 7-14 ημερών στην χαμηλότερη θεραπευτική δόση. Μετά από 2-3 εβδομάδες είναι δυνατή μια περαιτέρω αύξηση της δόσης. Σε παιδιά και άτομα άνω των 40 ετών πριν από το διορισμό τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών, είναι απαραίτητο ένα ΗΚΓ. Ωστόσο, πολλοί κλινικοί γιατροί εκτελούν ένα ΗΚΓ για όλους τους ασθενείς που υποτίθεται ότι συνταγογραφούν τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά.

Έχει συγκεντρωθεί ένα σημαντικό ποσό πληροφοριών σχετικά με τις προσεγγίσεις της δοσολογίας TCA με τη θεραπεία συντήρησης και την αποτελεσματικότητά τους στην υποτροπιάζουσα κατάθλιψη. Σε αντίθεση με την πρακτική της σχετικά υψηλής δόσης κατά τη διάρκεια της οξείας φάσης της θεραπείας και χαμηλότερες δόσεις στη μελέτη θεραπεία συντήρησης Βήμα με TCA υποδεικνύουν ότι δόση αποδείχτηκε αποτελεσματική στην οξεία φάση, θα πρέπει να διατηρεί κατά τη διάρκεια της μετέπειτα όλο και συντήρησης της θεραπείας. Αναφέρεται η αποτελεσματικότητα της μακροχρόνιας θεραπείας των TCAs με υποτροπιάζουσα κατάθλιψη. Σε μία μελέτη, επελέγησαν ασθενείς, ο μέσος αριθμός των μείζονων καταθλιπτικών επεισοδίων στις οποίες ήταν 4,2, με δύο επεισόδια τα τελευταία 4 χρόνια. Όλα τα υποκείμενα είχαν συνταγογραφηθεί θεραπευτικές δόσεις ιμιπραμίνης. Οι ασθενείς με καλή ανταπόκριση στη θεραπεία τυχαιοποιήθηκαν. Στο 80% των ασθενών που συνέχισαν να παίρνουν ιμιπραμίνη στην αρχική θεραπευτική δόση μετά από τυχαιοποίηση, δεν υπήρξαν παροξυσμοί εντός 3 ετών. Στην ίδια ομάδα όπου, μετά από τυχαιοποίηση, οι ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρμακο, το 90% από αυτούς εμφάνισαν υποτροπές ή νέα καταθλιπτικά επεισόδια.

Αν και η αμοξαπίνη και η μαπροτιλίνη σχετίζονται με τα τετρακυκλικά αντικαταθλιπτικά, είναι σε μεγάλο βαθμό όμοια με τα TCA. Η μαπροτιλίνη είναι αναστολέας της επαναπρόσληψης νορεπινεφρίνης. Η αμοξαπίνη μεταβολίζεται με το σχηματισμό νευροληπτικής λοξαπίνης, έτσι ώστε να μπορεί ταυτόχρονα να επηρεάσει τόσο τις συναισθηματικές όσο και τις ψυχωσικές διαταραχές. Αλλά δεδομένου ότι είναι ένα είδος συνδυασμού του αντικαταθλιπτικού και αντιψυχωσικού με σταθερή αναλογία της δραστηριότητάς τους, δεν είναι συνήθως το φάρμακο επιλογής, δεδομένου ότι είναι αδύνατον να προσαρμόσει ατομικά το μεταβολίτη δόσης που έχει αντιψυχωτική δραστικότητα. Επιπλέον, με παρατεταμένη θεραπεία με αμοξαπίνη, υπάρχει κίνδυνος εμφάνισης όψιμης δυσκινησίας.

Η κλομιπραμίνη είναι ένα τρικυκλικό αντικαταθλιπτικό με μοναδικό φαρμακολογικό αποτέλεσμα. Σε αντίθεση με άλλα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, η κλομιπραμίνη αναστέλλει περισσότερο επιλεκτικά την επαναπρόσληψη της σεροτονίνης (περίπου 5 φορές ισχυρότερη από τη νορεπινεφρίνη). Πολλοί θεωρούν ότι είναι ένας «μικτός αναστολέας της επαναπρόσληψης», ο οποίος έχει ορισμένα πλεονεκτήματα στη θεραπεία των πιο σοβαρών περιπτώσεων κατάθλιψης. Ωστόσο, δεν μοιράζονται όλοι αυτή την άποψη. Η επιστημονική ομάδα για τη μελέτη των αντικαταθλιπτικών από το Πανεπιστήμιο της Δανίας σε δύο διαφορετικές μελέτες συνέκρινε την αποτελεσματικότητα της κλομιπραμίνης με την αποτελεσματικότητα της παροξετίνης ή της σιταλοπράμης. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα αυτών των μελετών, η κλομιπραμίνη, ένας μικτός αναστολέας επαναπρόσληψης, ξεπέρασε και τα δύο SSRIs στην αποτελεσματικότητα. Σε άλλη μελέτη, συγκρίνοντας την αποτελεσματικότητα της ιμιπραμίνης και της παροξετίνης, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές, αν και ίσως η μέση δόση της ιμιπραμίνης (150 mg / ημέρα) ήταν πολύ χαμηλή. Η σύγκριση της αποτελεσματικότητας της φλουοξετίνης και της ιμιπραμίνης σε νοσοκομειακές συνθήκες δεν αποκάλυψε διαφορές.

Τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά φάρμακα έχουν κάποια πλεονεκτήματα σε σχέση με αντικαταθλιπτικά νέας γενιάς, συμπεριλαμβανομένης όπως πειστικά απέδειξε την αποτελεσματικότητα της πάνω από 35 χρόνια εμπειρίας στη χρήση, τόσο χαμηλότερο είναι το κόστος του ενός δισκίου, με τη δυνατότητα της λήψης του φαρμάκου μία φορά την ημέρα. Ωστόσο, χάνονται σημαντικά λόγω παρενεργειών και σχετικά χαμηλής ασφάλειας. Τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά εξακολουθούν να διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στη θεραπεία της μείζονος κατάθλιψης, παρόλο που δεν είναι πλέον τα φάρμακα πρώτης επιλογής.

Αναστολείς μονοαμινοξειδάσης

Στις Ηνωμένες Πολιτείες επί του παρόντος χρησιμοποιούνται κυρίως μη αναστρέψιμοι μη επιλεκτικοί αναστολείς ΜΑΟ που μπλοκάρουν ταυτόχρονα ΜΑΟ-Α και ΜΑΟ-Β. Σε άλλες χώρες χρησιμοποιούνται αναστρέψιμα και πιο επιλεκτικά φάρμακα, όπως η μοκλοβεμίδη. Λόγω του γεγονότος ότι αυτά τα φάρμακα επιδρούν επιλεκτικά μόνο σε μία ισομορφή του ενζύμου, η πρόσληψή τους δεν απαιτεί διαιτητικούς περιορισμούς, που είναι απαραίτητοι όταν χρησιμοποιούνται προηγούμενες παρασκευές αυτής της ομάδας. Στην αγορά φαρμακευτικών ΗΠΑ αναστολέων ΜΑΟ μέχρι σήμερα περιλαμβάνουν τρία φάρμακα: το φαινελζίνη (Nardil), τρανυλκυπρομίνη (Parnate), και ισοκαρβοξαζίδη (Marplan). Όλοι αναστέλλουν ΜΑΟ-Α, μεταβολίζουν νορεπινεφρίνης, σεροτονίνης και η αδρεναλίνη, και ΜΑΟ-Β, που μεταβολίζουν φαινυλαιθυλαμίνη, feniletanolamiin, τυραμίνη και βενζυλαμίνη. Η ντοπαμίνη είναι ένα υπόστρωμα και για τις δύο ισομορφές του ενζύμου, αλλά στο κεντρικό νευρικό σύστημα μεταβολίζεται κυρίως από το ΜΑΟ-Β.

Το θεραπευτικό αποτέλεσμα των αναστολέων ΜΑΟ είναι ανάλογο της ικανότητάς τους να αναστέλλουν τη δραστηριότητα των αιμοπεταλίων ΜΑΟ. Η θεραπευτική δόση της φαινελζίνης είναι συνήθως 45-90 mg / sug, η τρανινοπρωμίνη - 10-30 mg / sug, η ισοκαρβοξαζίδη - 30-50 mg / sug. Η θεραπεία με φαινελζίνη αρχίζει συχνά με δόση 15 mg / sug για 2-4 ημέρες, και στη συνέχεια αυξάνεται στα 30 mg / sug και στη συνέχεια κάθε εβδομάδα προστίθενται άλλα 15 mg. Η θεραπεία με τρανυκλοπυρίνη αρχίζει συνήθως με μια δόση των 10 mg / sug για 2-4 ημέρες, μετά την οποία αυξάνεται στα 20 mg / ημέρα και μετά από 7 ημέρες είναι δυνατή μια επιπλέον αύξηση της δόσης. Η αρχική δόση ισοκαρβοξαζίδης, κατά κανόνα, είναι 10 mg / ημέρα, κατόπιν αυξάνεται σε 30-50 mg / ημέρα.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες των αναστολέων ΜΑΟ περιλαμβάνουν ορθοστατική υπόταση, υπνηλία, αϋπνία, οίδημα, ταχυκαρδία, αίσθημα παλμών, σεξουαλική δυσλειτουργία, αύξηση βάρους. Η αύξηση του σωματικού βάρους και η διόγκωση είναι πιο έντονες όταν χρησιμοποιείται η φαινελζίνη, ένας αναστολέας ΜΑΟ από την ομάδα υδραζίνης, από ό, τι όταν λαμβάνεται η ρανυλική ριμίνη. Για τη διόρθωση ορθοστατική υπόταση προτείνουμε την αύξηση της κατανάλωσης νερού και άλατος, φοράτε ελαστικές κάλτσες, εκχωρήσετε fludrogidrokortizon (Florinef) ή μικρές δόσεις καφεΐνης.

Λόγω του κινδύνου ανεπιθύμητων αλληλεπιδράσεων με τρόφιμα τυραμίνη που περιέχουν, και κάποιο μέσο ψυχρού αναστολείς ΜΑΟ δεν είναι τα φάρμακα επιλογής για την κατάθλιψη. Κατά τη θεραπεία με αναστολείς ΜΑΟ, κάποιος πρέπει να αποφεύγει να τρώει ένα γεύμα πλούσιο σε τυραμίνη. Ως εκ τούτου αντενδείκνυται προϊόντα τα οποία μονίμως συντηρούνται και υποβάλλονται σε ζύμωση (π.χ., πολλά τυριά, αλλαντικά, μαρινάδες, ζύμες, πολλά κρασιά και μπύρα), τα περισσότερα φάρμακα που λαμβάνονται για το κρυολόγημα, δεξτραμεθορφάνης, μεπεριδίνη και η αδρεναλίνη που χρησιμοποιούνται συχνά σε συνδυασμό με τοπικά αναισθητικά. Μερικοί ασθενείς καταφέρνουν να σπάσουν τη δίαιτα χωρίς σοβαρές συνέπειες, αλλά θα πρέπει να υπενθυμίσουμε ότι η περιεκτικότητα σε τυραμίνη του έστω και ένα κομμάτι τυρί μπορεί να ποικίλλει σε μεγάλο βαθμό, και οι πιθανές συνέπειες περιλαμβάνουν αυξημένο κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου και εμφράγματος του μυοκαρδίου. Πολλοί κλινικοί γιατροί που απορρίπτονται στο παρελθόν ασθενείς νιφεδιπίνη (10 mg) ή χλωροπρομαζίνη (100 mg), το οποίο ο ασθενής θα πρέπει να λάβει την εμφάνιση της μια σοβαρή κεφαλαλγία, και στη συνέχεια ζητήστε αμέσως ιατρική βοήθεια.

Οι αναστολείς ΜΑΟ είναι αποτελεσματικά αντικαταθλιπτικά. Η αποτελεσματικότητά τους αποδεικνύεται σε περίπτωση μείζονος κατάθλιψης, κατάθλιψης με άτυπα συμπτώματα, κατάθλιψης στη διπολική διαταραχή και επίσης με δύο αγχώδεις διαταραχές - διαταραχή πανικού και κοινωνική φοβία.

Τραζοδόνη. Η τραζοδόνη αναφέρεται σε τριαζολοπυριδίνες και διαφέρει από άλλα αντικαταθλιπτικά σε χημικές ιδιότητες και μηχανισμό δράσης. Σε αντίθεση με τα TCA, η τραζοδόνη έχει σχεδόν καθόλου χολινολυτικές και αντιαρρυθμικές ιδιότητες, γεγονός που την καθιστά ελκυστική για τη θεραπεία της κατάθλιψης. Για τη θεραπεία της κατάθλιψης απαιτούνται συνήθως δόσεις των 400-600 mg / ημέρα, αλλά όταν λαμβάνεται αυτή η δόση, πολλοί ασθενείς εμφανίζουν έντονη ορθοστατική υπόταση και καταστολή, γεγονός που περιορίζει τη χρήση του φαρμάκου. Η θεραπεία αρχίζει συνήθως με μια δόση 50-150 mg / ημέρα, κατόπιν αυξάνεται σε 400-600 mg / ημέρα (η ημερήσια δόση χωρίζεται σε αρκετές δόσεις).

Μια σπάνια αλλά σοβαρή παρενέργεια είναι ο πριαπισμός, ο οποίος αναπτύσσεται κατά μέσο όρο σε 1 στους 6000 άνδρες. Με οποιαδήποτε εκδήλωση στυτικής δυσλειτουργίας, για παράδειγμα, με υπερβολική επιμήκυνση της στύσης ή εμφάνιση της σε μια ακατάλληλη κατάσταση, ο ασθενής πρέπει να εξεταστεί αμέσως. Επί του παρόντος, δεδομένης της κατασταλτικής ιδιότητάς της, η τραζοδόνη χρησιμοποιείται συχνά σε συνδυασμό με SSRIs με επίμονη αϋπνία. Για να γίνει αυτό, συνήθως συνταγογραφήθηκε 25-100 mg trazodone για 30-60 λεπτά πριν πάτε για ύπνο.

Βουπροπιόνη. Η βουπροπιόνη - αμινοκετόνες ένωση από την ομάδα που είναι ένας ασθενής αναστολέας της επαναπρόσληψης της ντοπαμίνης και της νορεπινεφρίνης, αλλά δεν επηρεάζει την επαναπρόσληψη της σεροτονίνης. Συνήθως λαμβάνεται τρεις φορές την ημέρα, όταν χρησιμοποιείται η νεοεμφανιζόμενη μορφή με καθυστερημένη απελευθέρωση - δύο φορές την ημέρα. Σε αντίθεση με άλλα αντικαταθλιπτικά, ιδιαίτερα τα SSRIs, η βουπροπιόνη δεν επηρεάζει τη σεξουαλική λειτουργία, που είναι το μεγάλο της πλεονέκτημα. Επιπλέον, η βουπροπιόνη δεν έχει αντιχολινεργική δράση και η αύξηση του σωματικού βάρους στο υπόβαθρο της χορήγησής της είναι πολύ σπάνια. Υπάρχουν ενδείξεις ότι η βουπροπιόνη προκαλεί λιγότερο συχνά μια μετάβαση από την κατάθλιψη στη μανία σε ασθενείς με διπολική διαταραχή.

Η είσοδος βουπροπιόνης στην φαρμακευτική αγορά των ΗΠΑ αναστάλθηκε μετά από αρκετές περιπτώσεις επιληπτικών κρίσεων σε ασθενείς με βουλιμία που έλαβαν το φάρμακο. Κατά τη λήψη τυποποιημένο έντυπο της βουπροπιόνης σε μία δόση που δεν υπερβαίνει τα 450 mg / ημέρα, η πιθανότητα των επιθέσεων είναι 0,33-0,44% (για σύγκριση: κατά τη λήψη 100 mg / ημέρα TCA είναι 0,1%, και κατά τη λήψη 200 mg / ημέρα TCA - 0,6-0,9%). Η θεραπεία με την τυποποιημένη μορφή βουπροπιόνης ξεκινά με μια δόση 75-100 mg / ημέρα, κατόπιν αυξάνεται στα 150-450 mg / ημέρα. Για να μειωθεί ο κίνδυνος επιληπτικών κρίσεων με τη χρήση της τυποποιημένης μορφής βουπροπιόνης, συστήνονται περισσότερα από 150 mg ταυτόχρονα και το διάστημα μεταξύ των δόσεων πρέπει να είναι τουλάχιστον 4 ώρες. Μία μορφή παρατεταμένης απελευθέρωσης συνήθως χορηγείται στα 150 mg δύο φορές την ημέρα. Ο κίνδυνος επιληπτικών κρίσεων κατά τη λήψη αυτής της μορφής είναι χαμηλότερος - ίσως λόγω της χαμηλότερης μέγιστης συγκέντρωσης του φαρμάκου. Πρόσφατα, η βουπροπιόνη έχει εγκριθεί από τον FDA για τη θεραπεία του εθισμού στη νικοτίνη και κυκλοφορεί τώρα υπό την εμπορική ονομασία "ziban".

Επιλεκτικοί αναστολείς της επαναπρόσληψης

Επί του παρόντος χρησιμοποιούνται πέντε φάρμακα από την ομάδα των SSRIs: φλουοξετίνη, σερτραλίνη, παροξετίνη, φλουβοξαμίνη, και σιταλοπράμη. Είναι όλα αποτελεσματικά στη θεραπεία της μείζονος κατάθλιψης. Επιπλέον, η αποτελεσματικότητα ορισμένων από αυτά αποδείχθηκαν δυσθυμία, καταθλιπτικό επεισόδιο, διπολικές διαταραχές, δυσφορική διαταραχή καθυστερημένης ωχρινικής φάσεως (προεμμηνορροϊκό σύνδρομο), διαταραχή πανικού, διαταραχή μετατραυματικού στρες, η ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή και κοινωνική φοβία. Υποτίθεται ότι όλα τα μέλη αυτής της κατηγορίας πράξης με αναστολή της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης προσυναπτική απόληξη. Αν και όλοι οι SSRIs έχουν περισσότερες ομοιότητες παρά διαφορές, και, προφανώς, το ίδιο μηχανισμό δράσης, υπάρχουν διαφορές στο φάσμα των παρενεργειών μεταξύ τους, ο βαθμός της αλληλεπίδρασης με άλλα φάρμακα, φαρμακοκινητική. Η απουσία του αποτελέσματος ενός από τα αντικαταθλιπτικά αυτής της ομάδας δεν αποκλείει την αποτελεσματικότητα του άλλου. Παρόλα αυτά, σε πολλές κατευθυντήριες γραμμές συνιστάται σε περίπτωση μη μετάβασης σε αντικαταθλιπτικό από άλλη φαρμακολογική ομάδα.

Φλουοξετίνη. Μέχρι σήμερα, η φλουοξετίνη είναι ένα από τα πιο ευρέως χρησιμοποιούμενα αντικαταθλιπτικά. Η εμφάνισή του το 1988 οδήγησε σε σημαντικές αλλαγές στην πρακτική της θεραπείας για κατάθλιψη. Επί του παρόντος, η φλουοξετίνη εγκρίνεται για χρήση σε περιπτώσεις μείζονος κατάθλιψης, ιδεοψυχαναγκαστικής διαταραχής και βουλιμίας. Επιπλέον, σύμφωνα με καλά ελεγχόμενες μελέτες, είναι αποτελεσματικό για μια σειρά άλλων συναισθηματικών και αγχώδεις διαταραχές, συμπεριλαμβανομένων δυσφορική διαταραχή κατά την ύστερη ωχρινική φάση (προεμμηνορροϊκό σύνδρομο), και διαταραχή πανικού.

Σε αντίθεση με τα TCA, στα οποία η καμπύλη δόσης-απόκρισης είναι μάλλον απότομη κατά την κατάθλιψη, η φλουοξετίνη είναι επίπεδη στην περιοχή δόσεων από 5 έως 80 mg / ημέρα. Ορισμένες δυσκολίες στην ερμηνεία αυτής της εξάρτησης που σχετίζονται με παρατεταμένο χρόνο ημίσειας φλουοξετίνης και της πρωτογενούς νορφλουοξετίνη μεταβολίτης της, η οποία είναι επίσης ικανή να αναστέλλει την επαναπρόσληψη της σεροτονίνης. Στη φλουοξετίνη, είναι 1-3 ημέρες (στην αρχή της θεραπείας) και 4-6 ημέρες (με μακροχρόνια εισαγωγή). Η περίοδος μισής εξάλειψης της norfluoxetine, ανεξάρτητα από τη διάρκεια της εισαγωγής, είναι 4-16 ημέρες.

μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και συγκριτικές μελέτες με άλλα αντικαταθλιπτικά, στην οποία συμμετείχαν χιλιάδες ασθενείς με κατάθλιψη έδειξε σταθερά τα πλεονεκτήματα της φλουοξετίνης. Η φλουοξετίνη δεν προκαλεί παρενέργειες από το καρδιαγγειακό σύστημα, επομένως είναι ασφαλέστερη από τα TCAs. Φλουοξετίνη δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στη Μ-χολινεργικούς υποδοχείς, υποδοχείς ισταμίνης Η1, άλφα 1-αδρενεργικών υποδοχέων και σεροτονίνης 5-NT1- και 5-ΗΤ2 υποδοχείς, γεγονός που εξηγεί την ευνοϊκότερη φάσμα παρενεργειών σε σύγκριση με τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της φλουοξετίνης περιλαμβάνουν πονοκέφαλο, ευερεθιστότητα, αϋπνία, υπνηλία, άγχος και τρόμο. Περιστασιακά υπάρχουν ακαθησία (αίσθημα εσωτερικής ανησυχίας, μειώνεται με την κινητική δραστηριότητα) και δυστονίας, οι οποίες συμβαίνουν συχνά κατά τη λήψη νευροληπτικών. Συχνά υπάρχουν παρενέργειες από το γαστρεντερικό σωλήνα: ναυτία, διάρροια, ξηροστομία, ανορεξία, δυσπεψία. Μετά την εισαγωγή του φαρμάκου στην πράξη, αποδείχθηκε ότι συχνά δεν προκαλεί ναυτία, όπως σημειώνεται στις μελέτες καταχώρισης. Επιπλέον, η ναυτία μπορεί να ελαχιστοποιηθεί με τη λήψη του φαρμάκου κατά τη διάρκεια ή μετά το γεύμα και τη μείωση της αρχικής δόσης σε ιδιαίτερα ευαίσθητους ασθενείς. Κατά κανόνα, η ναυτία είναι παροδική.

Αντίθετα, η συχνότητα της σεξουαλικής δυσλειτουργίας στις μελέτες εγγραφής ήταν μικρότερη από ό, τι αποδείχθηκε στην πράξη. Ίσως αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι στις πρώτες μελέτες, οι ασθενείς δεν είχαν ερωτήσεις σχετικά με τέτοιες παραβιάσεις. Οι SSRIs μπορεί να προκαλέσουν καθυστερημένη έναρξη οργασμού ή ανορζασμίας, μείωση της λίμπιντο. Για τη διόρθωση αυτής της παρενέργειας προτείνονται διάφορα μέτρα: μειωμένη δόση, διακοπές φαρμάκου (για σκευάσματα με σχετικά σύντομο χρόνο ημίσειας αποβολής) και ένα συμπληρωματικό εκχώρηση βουσπιρόνη, υοχιμβίνη, αμανταδίνη, κυπροεπταδίνη ή βουπροπιόνη.

Η συνιστώμενη αρχική δόση της φλουοξετίνης είναι 20 mg / ημέρα, αν και οι ασθενείς με αυξημένη ευαισθησία στις παρενέργειες μπορεί να ξεκινούν με χαμηλότερη δόση. Σε πολλούς ασθενείς με κατάθλιψη ή δυσθυμία, μια δόση 20 mg / ημέρα αποκαθιστά την κατάσταση της ευθυμίας, αλλά άλλοι ασθενείς χρειάζονται υψηλότερες δόσεις. Ο ρυθμός της δόσης πρέπει να είναι πολύ αργός, καθώς η κατάσταση ισορροπίας μετά την επόμενη αύξηση της δόσης καθορίζεται μετά από 40-80 ημέρες. Εάν το αντικαταθλιπτικό αποτέλεσμα μειωθεί σε σχέση με την παρατεταμένη θεραπεία με SSRIs, είναι συχνά πιθανό να αυξηθεί με αύξηση ή μείωση της δόσης. Για τη θεραπεία της ιδεοψυχαναγκαστικής διαταραχής απαιτούνται συχνά υψηλότερες δόσεις φλουοξετίνης απ 'ό, τι για τη θεραπεία της μείζονος κατάθλιψης.

Σερτραλίνη. Ήταν η δεύτερη SSRI, η οποία χρησιμοποιήθηκε στις ΗΠΑ για τη θεραπεία της κατάθλιψης. Έχει επίσης εγκριθεί για τη θεραπεία ιδεοψυχαναγκαστικών διαταραχών και διαταραχών πανικού. Με το μεταβολισμό της σερτραλίνης, δεν σχηματίζονται δραστικές ενώσεις που έχουν θεραπευτικό αποτέλεσμα.

Η αποτελεσματικότητα της σερτραλίνης σε μείζονα κατάθλιψη έχει αποδειχθεί σε αρκετές κλινικές δοκιμές. Σε μια μικρή μελέτη, σημειώθηκε ότι η σερτραλίνη προλαμβάνει αποτελεσματικότερα τα επαναλαμβανόμενα επεισόδια κατάθλιψης από ό, τι η φλουβοξαμίνη. Μια μεγαλύτερη μελέτη έδειξε ότι στη θεραπεία της δυσθυμίας σερτραλίνης με μέση δόση 139,6 ± 58,5 mg / ημέρα είναι ισοδύναμο με το αποτέλεσμα της ιμιπραμίνη vdoze 198,8 ± 91,2 mg / ημέρα.

Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες της σερτραλίνης είναι οι γαστρεντερικές διαταραχές, όπως η ναυτία, η διάρροια και η δυσπεψία. Επιπλέον, συχνά προκαλεί τρόμο, ζάλη, αϋπνία, υπνηλία, εφίδρωση, ξηροστομία, σεξουαλική δυσλειτουργία.

Συνιστάται η έναρξη της θεραπείας με μια δόση των 50 mg / ημέρα. Αλλά πολλοί ασθενείς ανέχονται καλύτερα το σχήμα με χαμηλότερη αρχική δόση: 25 mg / ημέρα για 4 ημέρες, κατόπιν 50 mg / ημέρα για 5 ημέρες και επιπλέον 100 mg / ημέρα. Σε μια ελεγχόμενη τυφλή μελέτη με ευέλικτη δοσολογία σε ασθενείς με κατάθλιψη, η μέση αποτελεσματική δόση ξεπέρασε τα 100 mg / ημέρα, ενώ πολλοί ασθενείς χρειάστηκαν δόση στην περιοχή από 100 έως 200 mg / ημέρα.

Παροξετίνη. Χρησιμοποιείται στις ΗΠΑ για τη θεραπεία της κατάθλιψης από το 1993. Αργότερα, καταγράφηκαν και οι άλλες ενδείξεις του: ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή και διαταραχή πανικού. Η αποτελεσματικότητα της παροξετίνης για μείζονα κατάθλιψη αποδείχθηκε πειστικά σε μια σειρά διπλών-τυφλών, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών. Συγκρίνοντας την αποτελεσματικότητα των διαφορετικών δόσεων στην μείζονα κατάθλιψη έδειξε ότι η παροξετίνη καμπύλη επιπέδου «δόση-zffekt» - σε μία περιοχή δόσεων από 20 έως 50 mg / ημέρα. Παρόλα αυτά, σε ορισμένους ασθενείς, η αύξηση της δόσης οδηγεί σε αυξημένη επίδραση. Συγκριτικές μελέτες σε εξωτερικούς ασθενείς έδειξαν ότι η αποτελεσματικότητα της παροξετίνης δεν είναι κατώτερη από ιμιπραμίνη, κλομιπραμίνη, φλουοξετίνη και νεφαζοδόνη. Δύο συγκριτικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε νοσοκομείο έδειξαν ότι η παροξετίνη δεν είναι κατώτερη από την αποτελεσματικότητα της ιμιπραμίνης και της αμιτριπτυλίνης. Ωστόσο, σε μια άλλη συγκριτική μελέτη που διεξήχθη σε νοσοκομείο, η παροξετίνη διέκοψε την αποτελεσματικότητα της κλομιπραμίνης. Σε όλες τις συγκριτικές μελέτες, η παροξετίνη προκάλεσε λιγότερες παρενέργειες από ότι οι TCAs. Στο 12-μηνών μελέτη σταθερό αποτέλεσμα κατά τη χρήση παροξετίνης ήταν συγκρίσιμη με εκείνη της ιμιπραμίνης, ωστόσο, όταν χρησιμοποιώντας τον αριθμό TCA των εγκατάλειψης λόγω μη ανεκτές παρενέργειες ήταν δύο φορές υψηλότερο από ό, τι για την παροξετίνη.

Οι πιο συχνές παρενέργειες της παροξετίνης είναι η ναυτία, η ξηροστομία, ο πονοκέφαλος, η εξασθένιση, η δυσκοιλιότητα, η ζάλη, η αϋπνία, η διάρροια, η σεξουαλική δυσλειτουργία. Πρέπει να σημειωθεί ότι ο πονοκέφαλος ήταν πολύ συχνός σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Όπως και με άλλα SSRIs, η ναυτία στη θεραπεία με παροξετίνη μπορεί να μειωθεί με τη λήψη του φαρμάκου κατά τη διάρκεια ή μετά το γεύμα. Στους περισσότερους ασθενείς, η ναυτία είναι παροδική. Η συνιστώμενη αρχική δόση παροξετίνης είναι 20 mg / ημέρα. Σε ασθενείς που είναι ιδιαίτερα ευαίσθητοι στις παρενέργειες, η θεραπεία πρέπει να ξεκινά με χαμηλότερη δόση των 10 mg / ημέρα και μετά από 4 ημέρες μπορεί να αυξηθεί στα 20 mg / ημέρα. Οι ελεγχόμενες κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η ελάχιστη αποτελεσματική δόση είναι 20 mg / ημέρα. Εάν απαιτείται υψηλότερη δόση, αυξάνεται σε διάστημα 1 εβδομάδας.

Φλουβοξαμίνη. Στις ΗΠΑ χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της ιδεοληπτικής διαταραχής. Όμως, όπως και οι υπόλοιποι SSRIs, η φλουβοξαμίνη είναι αποτελεσματική ακόμη και σε περίπτωση μείζονος κατάθλιψης. Η θεραπευτική δόση κυμαίνεται συνήθως από 100 έως 250 mg / ημέρα.

Τη βενλαφαξίνη. Αναστέλλει την επαναπρόσληψη τόσο της σεροτονίνης όσο και της νορεπινεφρίνης. Σύμφωνα με ορισμένες αναφορές, η δυσλειτουργία τόσο των νοραδρενεργικών όσο και των σεροτονεργικών συστημάτων είναι σημαντική στην παθογένεση της κατάθλιψης. Η βενλαφαξίνη δρα και στα δύο αυτά συστήματα, αλλά δεν έχει παρενέργειες που είναι εγγενείς σε TCA και δεν απαιτεί περιορισμούς στην πρόσληψη άλλων φαρμάκων και δίαιτας, ως αναστολείς ΜΑΟ. Από την άποψη αυτή, η βενλαφαξίνη έχει μια σειρά από μοναδικές ιδιότητες που τη διαφοροποιούν από άλλα αντικαταθλιπτικά. Σε αντίθεση με τους SSRIs, στη θεραπεία της κατάθλιψης με βενλαφαξίνη, η καμπύλη δόσης-απόκρισης είναι γραμμική στη φύση, όπως και στην TCA.

Όπως έδειξαν οι εξωτερικές δοκιμές, η βενλαφαξίνη δεν είναι κατώτερη από την αποτελεσματικότητα της ιμιπραμίνης και της τραζοδόνης. Μια κλινική μελέτη σε νοσοκομείο έδειξαν ότι η αποτελεσματικότητα της βενλαφαξίνης (μέση δόση 200 mg / d) υπερβαίνει φλουοξετίνη (μέση δόση των 40 mg / ημέρα) μετά από 4 και 6 εβδομάδες θεραπείας. Σε μία μελέτη, αποδείχθηκε ότι η βενλαφαξίνη μπορεί να είναι χρήσιμη στην κατάθλιψη που είναι ανθεκτική στη θεραπεία. Σε αυτή τη μελέτη, η κατάθλιψη θεωρήθηκε ανθεκτική στη θεραπεία όταν ήταν αναποτελεσματική:

1. τρία διαφορετικά αντικαταθλιπτικά, τα αποτελέσματα των οποίων ενισχύθηκαν από βοηθητικά μέσα ή
2. ECT και δύο διαφορετικά αντικαταθλιπτικά με βοηθητικά μέσα. Σε 12 εβδομάδες θεραπείας με βενλαφαξίνη περίπου 20% των ασθενών είχαν είτε μία πλήρη αποτελεσματικότητα (βαθμολογία στην κλίμακα κατάθλιψης Hamilton <9 πόντους) ή μερική ανταπόκριση (μείωση, για την εκτίμηση Κλίμακα βαθμολόγησης κατάθλιψης Hamilton του όχι λιγότερο από 50%).

Φάσμα των παρενεργειών της βενλαφαξίνης είναι παρόμοια με εκείνη των SSRIs, τα πιο κοινά αδυναμία, εφίδρωση, ναυτία, δυσκοιλιότητα, ανορεξία, εμετός, υπνηλία, ξηροστομία, ζάλη, ευερεθιστότητα, άγχος, τρόμος, διαταραχή της στέγασης, εκσπερμάτιση διαταραχή / οργασμό και τη μείωση δύναμη στους άνδρες. Η κλινική εμπειρία του φαρμάκου έδειξε ότι η σεξουαλική δυσλειτουργία μπορεί να εμφανιστεί στις γυναίκες. Πολλές από αυτές τις παρενέργειες, ιδιαίτερα ναυτία, μπορούν να ελαχιστοποιηθούν εάν ξεκινήσετε τη θεραπεία με μια χαμηλότερη δόση από αυτή που συνιστάται στις οδηγίες του φαρμάκου. Πολλοί ασθενείς ανέχονται καλά την βενλαφαξίνη εάν η αρχική δόση είναι 18,75 mg (μισό δισκίο 37,5 mg) δύο φορές την ημέρα. Μετά από 6 ημέρες, η δόση αυξάνεται στα 37,5 mg δύο φορές την ημέρα. Η αποτελεσματική δόση της βενλαφαξίνης κυμαίνεται από 75 έως 375 mg / ημέρα.

Επί του παρόντος, είναι διαθέσιμη μια μορφή καθυστερημένης απελευθέρωσης βενλαφαξίνης (XR) με τη μορφή καψουλών που περιέχουν 37,5 mg, 75 mg και 150 mg της δραστικής ουσίας. Η θεραπεία με αυτό το φάρμακο αρχίζει με δόση 37,5 mg / ημέρα, μια εβδομάδα αργότερα αυξάνεται στα 75 mg / ημέρα. Το εύρος των αποτελεσματικών δόσεων στην περίπτωση αυτή είναι πιθανώς το ίδιο όπως και στην υποδοχή του συνήθη μορφή της βενλαφαξίνης, αν και κλινικές μελέτες της βενλαφαξίνης XR ελέγχθηκε σε δόσεις που δεν υπερβαίνει τα 225 mg / ημέρα. Η μορφή με καθυστερημένη απελευθέρωση προκαλεί λιγότερο συχνά παρενέργειες από τη συνήθη μορφή της βενλαφαξίνης.

Η νεφαζοδόνη (σερσόν) είναι ένα αντικαταθλιπτικό που βρίσκεται κοντά στην τραζοδόνη στη χημική της δομή. Νεφαζοδόνη είναι ένας ασθενής αναστολέας της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης και της νορεπινεφρίνης, και σεροτονίνης 5-ΗΤ 2 δέκτες. Επιπλέον, η νεφαζοδόνη δεσμεύει τους άλφα1-αδρενεργικούς υποδοχείς, προκαλώντας έτσι ορθοστατική υπόταση. Προφανώς, νεφαζοδόνη καμία κλινικά σημαντική επίδραση στην άλφα 1 και βήτα-αδρενεργικούς υποδοχείς, Μ-χολινεργικών υποδοχέων, οι υποδοχείς 5-ΗΤ1Α, υποδοχείς ντοπαμίνης και τους υποδοχείς GABA. Ο μεταβολισμός της ΝΕΡΑΖΟΟΟΝΕ σχηματίζεται μια σειρά δραστικών ενώσεων, συμπεριλαμβανομένων gidroksinefazodon (παρόμοιες σε φαρμακολογικές του ιδιότητες, με την ένωση εκκίνησης) metahlorfenilpiperazin (mCPP), η οποία είναι ένας αγωνιστής του 5-ΗΤ, στο - και 5-NT1S υποδοχείς και 5-ΗΤ 2 ανταγωνιστή - και 5-ΗΤ3, καθώς και ο μεταβολίτης τριαζολιδόνης, των οποίων οι ιδιότητες είναι ελάχιστα κατανοητές. συγκέντρωση νεφαζοδόνη πλάσμα επιτυγχάνει ισορροπία το 4-5 ημέρες, με νεφαζοδόνη και gidroksinefazodon συσσωρεύονται σε μια συγκέντρωση η οποία είναι 2-4 φορές υψηλότερη από τη συγκέντρωση μετά από μία μόνο δόση. Λήψη νεφαζοδόνη κατά τροφή επιβραδύνει την απορρόφηση του, με αποτέλεσμα οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα μπορεί να μειωθεί κατά 20%.

Στις ΗΠΑ, η νεφαζοδόνη έχει εγκριθεί από το FDA ως φάρμακο για τη θεραπεία της μείζονος κατάθλιψης. Η αποτελεσματικότητά του σε μείζονα κατάθλιψη έχει αποδειχθεί σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες. Η μέση θεραπευτική δόση στη θεραπεία της μείζονος κατάθλιψης είναι 400-600 mg / ημέρα, διαιρείται σε δύο δόσεις. Συνιστάται η θεραπεία ασθενών ξεκινώντας από τη δόση των 50 mg 2 φορές την ημέρα, κατόπιν αυξάνεται κάθε 4-7 ημέρες.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της νεφαζοδόνης είναι: υπνηλία, ξηροστομία, ναυτία, ζάλη, δυσκοιλιότητα, εξασθένιση, σύγχυση, παραβίαση της διαμονής.

Η νεφεζαδόνη αναστέλλει τη δράση του κυτοχρώματος P450 3Α και μπορεί να αλληλεπιδράσει με φάρμακα που αποτελούν το υπόστρωμα αυτού του ενζύμου. Επιπλέον, αλληλεπιδρά με τα φάρμακα που δεσμεύονται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Συνεπώς, οι κατασκευαστές δεν συνιστούν συνδυασμό νεφαζοδόνης με τερφεναδίνη (seldane), astemisole (gismanalom), cisapride (πρόωση). Με ταυτόχρονη εισαγωγή με διγοξίνη σε νεαρούς άνδρες, η νεφαζεντόνη αυξάνει τις μέγιστες και ελάχιστες συγκεντρώσεις κατά 29 και 27% αντίστοιχα, ενώ η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC) αυξάνεται κατά 15%. Η προσοχή πρέπει να συνδυάζεται με τη νεφαζεντόνη τριαζόλη (halta) και την αλπραζολάμη (ksanaks), επειδή αναστέλλει το μεταβολισμό των βενζοδιαζεπινών. Με το nefazadonom είναι αδύνατον να συνδυαστούν αναστολείς ΜΑΟ. Κατά τη μετάβαση από αναστολείς ΜΑΟ σε νεφαζεντόνη (ή αντίστροφα), απαιτείται επαρκής περίοδος πλύσης. Η νεφαζοδόνη διατίθεται σε δισκία των 100 mg, 150 mg, 200 mg και 250 mg.

Η μιρταζαπίνη (remeron) είναι ένα τετρακυκλικό αντικαταθλιπτικό που έχει δομή πιπεραζινο-αζεπίνης. Το θεραπευτικό αποτέλεσμα της μιρταζαπίνης εξηγείται από την αύξηση της νοραδρενεργικής και της σεροτονινεργικής μετάδοσης στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Στο πείραμα αποδείχθηκε ότι η μιρταζαπίνη δεσμεύει τους α-1-αδρενεργικούς υποδοχείς, γεγονός που οδηγεί σε αύξηση της απελευθέρωσης νορεπινεφρίνης και σεροτονίνης από τις απολήξεις των νεύρων. Επιπλέον, η μιρταζαπίνη είναι ανταγωνιστής των υποδοχέων 5-ΗΤ2 και 5-ΗΤ3, αλλά δεν επηρεάζει τους υποδοχείς 5-ΗΤ1Α και 5-ΗΤ1Β. Ο αποκλεισμός των υποδοχέων ισταμίνης Hj είναι πιθανώς η αιτία του έντονου ηρεμιστικού αποτελέσματος που συμβαίνει όταν χορηγούνται χαμηλότερες δόσεις. Η ορθοστατική υπόταση είναι σχετικά σπάνια και μπορεί να οφείλεται στη μέτρια επίδραση του φαρμάκου στην αδρεναλίνη στην περιφέρεια.

Η μέγιστη συγκέντρωση της μιρταζαπίνης στο πλάσμα επιτυγχάνεται 2-4 ώρες μετά τη χορήγηση. Η περίοδος μισής εξάλειψης είναι 20-40 ώρες. Ο μεταβολισμός της μιρταζαπίνης λαμβάνει χώρα με απομεθυλίωση και υδροξυλίωση, ακολουθούμενη από σύζευξη με γλυκουρονίδη. Υδροξυλίωση μεταφέρονται ισοένζυμα 1Α2 και κυτόχρωμα σύστημα Ρ450 2D6, ενώ για το ισοένζυμο καταλύει τον σχηματισμό Ν-desmetilovy και οι μεταβολίτες Ν-οξειδίου. Στην περιοχή δόσεων από 15 έως 80 mg / ημέρα υπάρχει γραμμική σχέση μεταξύ της δόσης και της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο πλάσμα. Η μέση περίοδος μισής εξάλειψης της μιρταζεπίνης είναι μεγαλύτερη στις γυναίκες (37 ώρες) από ό, τι στους άνδρες (26 ώρες), αν και η κλινική σημασία αυτής της διαφοράς δεν προσδιορίζεται.

Η αποτελεσματικότητα της μιρταζαπίνης σε μείζονα κατάθλιψη καταδείχθηκε σε τέσσερις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε ενήλικες εξωτερικούς ασθενείς. Η μέση αποτελεσματική δόση στις μελέτες αυτές κυμαίνεται από 21 έως 32 mg / ημέρα. Οι πιο συχνές παρενέργειες της μιρταζαπίνης είναι: υπνηλία, αυξημένη όρεξη, αύξηση βάρους, ζάλη. Σε 15% των ασθενών που λαμβάνουν mirtazepine, η αύξηση του επιπέδου της χοληστερόλης μετά το φαγητό είναι περισσότερο από 20% (σε σύγκριση με τον κανόνα). Σε μελέτες καταγραφής, δύο από τους 2.796 ασθενείς είχαν ακοκκιοκυτταραιμία και ο τρίτος ασθενής είχε ουδετεροπενία. Η μαρταζαπίνη δεν μπορεί να συνδυαστεί με αναστολείς ΜΑΟ και όταν αλλάξει από αυτούς σε αναστολείς ΜΑΟ (ή αντίστροφα), χρειάζεται επαρκής περίοδος πλύσης. Ενώ δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση της μιρταζαπίνης με το σύστημα του κυτοχρώματος P450, το θέμα αυτό δεν έχει μελετηθεί επαρκώς.

Η μιρταζαπίνη διατίθεται σε δισκία των 15 mg και 30 mg. Η αρχική δόση είναι συνήθως 15 mg / ημέρα, στη συνέχεια αυξάνεται κάθε 7-14 ημέρες. Εάν σε δόση 7,5-15 mg / ημέρα υπάρχει υπνηλία, συχνά περνάει μετά την αύξηση της δόσης στα 30-45 mg / ημέρα. Σε ηλικιωμένους, καθώς και σε ασθένειες του ήπατος και των νεφρών, η δόση της μιρταζαπίνης πρέπει να μειωθεί.

Φαρμακοκινητική και φαρμακευτική αλληλεπίδραση

Τα αντικαταθλιπτικά της νέας γενιάς διαφέρουν σημαντικά στη διάρκεια της περιόδου μισής απομάκρυνσης (ποικίλλει από μερικές ώρες έως αρκετές ημέρες) και του βαθμού σύνδεσης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Η πιθανότητα αλληλεπίδρασης φαρμάκων μεταξύ των αντικαταθλιπτικών φαρμάκων μιας νέας γενιάς και άλλων φαρμάκων προσελκύει όλο και μεγαλύτερη προσοχή. Ωστόσο, εξακολουθούν να υπάρχουν ανεπαρκείς πληροφορίες σχετικά με την κλινική σημασία και τη συχνότητα αλληλεπίδρασης αυτών των κονδυλίων. Με τη χρήση αντικαταθλιπτικών, δύο τύποι αλληλεπιδράσεων φαρμάκων είναι ιδιαίτερα συχνές: μετατόπιση άλλων φαρμάκων από ενώσεις με πρωτεΐνες πλάσματος και αναστολή του κυτοχρώματος P450. Η επαγωγή των ενζύμων του κυτοχρώματος P450 υπό την επίδραση των αντικαταθλιπτικών παρατηρείται λιγότερο συχνά. Στο πλάσμα, τα φάρμακα δεν σχετίζονται ειδικώς κυρίως με αλβουμίνη ή όξινη άλφα-1-γλυκοπρωτεΐνες. Όταν η ουσία εκτοπίζεται από τον δεσμό με πρωτεΐνες, η συγκέντρωση του δραστικού φαρμάκου αυξάνεται, πράγμα που μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη επίδραση στην ίδια δόση. Ακόμη περισσότερα δεδομένα σχετικά με τις αλληλεπιδράσεις φαρμάκων που οφείλονται στην αναστολή των ενζύμων του κυτοχρώματος P450.

Η παρουσία αλληλεπιδράσεων με φάρμακα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν η θεραπεία ή οι ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται σε χαμηλότερη δόση από το συνηθισμένο. Ορισμένες αλληλεπιδράσεις φαρμάκων δεν εμφανίζονται κλινικά και παραμένουν απαρατήρητες μέχρι να οδηγήσουν σε σοβαρές επιπλοκές. Τελικά, οι φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις οδηγούν σε φαρμακοδυναμικά αποτελέσματα.

Η κλινική σημασία της αναστολής του κυτοχρώματος Ρ450 εξαρτάται από διάφορους παράγοντες. Οι παράγοντες κινδύνου για αλληλεπιδράσεις φαρμάκων είναι η λήψη μεγάλου αριθμού διαφορετικών φαρμάκων, η παραβίαση της λειτουργίας των νεφρών και του ήπατος και η ηλικία. Οι παράγοντες κινδύνου είναι επίσης η πρόσληψη δραστικών αναστολέων του κυτοχρώματος P450, όπως η κινιδίνη και η κετοκοναζόλη. Η συνειδητοποίηση των πιθανών αλληλεπιδράσεων φαρμάκων και η προσεκτική παρακολούθηση τους είναι η βέλτιστη τακτική για την αύξηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας και τη μείωση της πιθανότητας παρενεργειών.