Φάρμακα που προστατεύουν τις βλάβες των βιολογικών μεμβρανών

Οι παθογόνοι παράγοντες που προκαλούν κυτταρική βλάβη στο σοκ και την ισχαιμία είναι πολυάριθμοι. Κύτταρα διαφόρων οργάνων και ιστών δεν είναι εξίσου ευαίσθητα σε αυτούς τους παράγοντες, και στον ίδιο ιστό (όργανο) τραυματισμό συχνά είναι εστιακό χαρακτήρα, αντανακλώντας την χωρική κατανομή των τοπικών διαταραχών της μικροκυκλοφορίας και των επιπτώσεων tsitoagressivnyh ανταλλαγή ουσίες και διαταραχές σύνθεση ΑΤΡ συστολής «σκωρία» και μετατοπίσεις ρΗ, άλλες μεταβολές με δυσκολίες. Ως αποτέλεσμα των πολύπλοκων δομικών και λειτουργικών διαταραχών (νωρίς - αναστρέψιμη) κατάσταση σχηματίζεται, το οποίο ονομάζεται «κύτταρα Shock».

Μεταξύ των πολλών αλληλένδετων παραγόντων παθογένειας «κύτταρα σοκ» είναι μεθοδολογικά χρήσιμο να διαθέσει ένα ορισμένο βαθμό τεχνητή αυτά που προσφέρονται σε θετικές φαρμακολογικές δράσεις και θα μας επιτρέψει να διατυπώσει μια σειρά από συμπληρωματικές προσεγγίσεις για την φαρμακοθεραπεία σοκ. Αυτές οι προσεγγίσεις έχουν μελετηθεί εκτενώς πειραματικά, αλλά μόνο μερικώς πραγματοποιήθηκαν στην κλινική πρακτική. Η ανάγκη για πρόσθετες προσεγγίσεις λόγω της ζωτικής σημασίας για την πρόληψη της μετάβασης κυττάρων στο «σοκ» ανήκει μέτρα και μέσα, διαταραχές διορθωτικές συστήματος και της περιφερειακής ροής του αίματος, την αναπνοή, και το οξυγόνο του αίματος, πήξη του αίματος, την κατάσταση οξέος-βάσεως και άλλο επίπεδο σύστημα θεραπευτικές παρεμβάσεις. Λαμβάνοντας υπόψη αυτή την κατάσταση, είναι δυνατόν να ξεχωρίσουμε τις ακόλουθες γνωστές και ελπιδοφόρες κατευθύνσεις, κυρίως το κυτταρικό επίπεδο φαρμακολογικής προφύλαξης και θεραπείας των σοκ διαταραχών:

Ανάπτυξη και μελέτη φαρμάκων που προστατεύουν τις βιολογικές μεμβράνες από βλάβες:

1. αντιοξειδωτικά (φυσικά και συνθετικά);
2. αναστολείς πρωτεολυτικών ενζύμων.
3. γλυκοκορτικοειδή και παρασκευάσματα άλλων φαρμακολογικών ομάδων.

Ανάπτυξη και μελέτη φαρμάκων που αυξάνουν το ενεργειακό δυναμικό των κυττάρων :

1. αντιυποξικά φάρμακα (αντιυποξικά φάρμακα) ·
2. υποστρώματα οξείδωσης και μακροενεργικές ενώσεις.

Διαφορετική δομή και κυτταρική μεμβράνη λειτουργική σημασία (πλάσμα, κυτταροπλασματική, μιτοχονδριακό, μικροσωμικές, λυσοσωμική ενιαία με ή σταθερά προσροφημένο σε πρωτεΐνες τους) αποτελούν πάνω από το 80% του ξηρού βάρους κυττάρου. Δημιουργούν μια δομική βάση για την εύρυθμη διάθεση και τη βέλτιστη ένζυμα λειτουργία του αναπνευστικού συστήματος μεταφοράς αλυσίδας ηλεκτρονίων και οξειδωτική φωσφορυλίωση, προσαρμοστικές και επανορθωτικές σύνθεση διαφορετικών λειτουργιών των πρωτεϊνών, και νουκλεοτίδια, τα ένζυμα (διαφορετικές ΑΤΡ-άσης) ασχολούνται πτητικές ηλεκτρολύτες μεταφοράς (ιόντα Na, Ca, K , Cl, νερό και υδροξύλιο, φωσφορικό και άλλα ιόντα) και ένας αριθμός μεταβολιτών. Δεδομένου ότι οι κυτταρικές μεμβράνες είναι στενά συνδεδεμένες και ειδική λειτουργική δραστηριότητα των διαφορετικών τύπων κυττάρων.

Φυσικά, οι παραβιάσεις της ακεραιότητας και της λειτουργικής ικανότητας των μεμβρανών σε καταπληξία και υποξία διαφορετικής φύσης οδηγούν σε σοβαρή διατάραξη της δραστηριότητας και της βιωσιμότητας των κυττάρων, ειδικότερα:

• περαιτέρω αλλοίωση της ενεργειακής κατάστασης των κυττάρων λόγω του διαχωρισμού της αναπνοής και της φωσφορυλίωσης και της μείωσης της παραγωγής ΑΤΡ ανά μονάδα που καταναλώνεται από το 02,
• Ανάπτυξη ανισορροπία ηλεκτρολυτών λόγω δυσλειτουργίας της μεμβράνης ΑΤΡ-άσης (διάφορες αντλίες ιόντων) και την μετατόπιση των ιόντων χάνεται μέσω της ημιδιαπερατής μεμβράνης, σύμφωνα με ένα ιοντικό βαθμίδα (ιόντα υπερφόρτωση κυτταρόπλασμα των Na, Ca, εξάντληση ιόντα Κ, και άλλες πιο λεπτές μετατοπίσεις στη σύνθεσή microelement)?
• διαταραχές της λειτουργίας της βιοσυνθετικής συσκευής και μείωση της ικανότητας επιδιόρθωσης του κυττάρου στην περίοδο μετά την καταπληξία.
• αυξημένη διαπερατότητα των λυσοσωμικών μεμβρανών με πρόσβαση στο κυτταρόπλασμα, οργανίδια περικλείονται σε πρωτεολυτική και άλλα υδρολυτικά ένζυμα γνωστά να προσδένονται αντιστρεπτά σε διεργασίες αυτόλυση των κατεστραμμένων κυττάρων και τη μετάβαση σε μη αναστρέψιμη βλάβη.

Αυτό, μακριά από τον πλήρη κατάλογο των παραβιάσεων, απεικονίζει αρκετά έντονα τη σημασία του προβλήματος της φαρμακολογικής προστασίας των βιολογικών μεμβρανών σε περίπτωση σοκ. Ωστόσο, η σκόπιμη εξέλιξη του προβλήματος ξεκίνησε σχετικά πρόσφατα και η πρακτική επιτυχία μέχρι τώρα ήταν δυνατόν να εκτιμηθεί ως πολύ μέτρια.

Παράγοντες της παθογένειας της βλάβης της μεμβράνης στην ισχαιμία και το σοκ, ο σχηματισμός και η δράση των οποίων οι φαρμακολογικοί παράγοντες μπορούν ενδεχομένως να στοχεύσουν, είναι διαφορετικοί. Κατά συνέπεια, τα φάρμακα που έχουν προστατευτικό αποτέλεσμα μπορούν να χωριστούν υπό όρους σε διάφορες ομάδες.

[1], [2], [3], [4], [5]

Αντιοξειδωτικά

Υπεροξείδωση των λιπιδίων (LPO) διαφορετικές μεμβράνες αποδίδουν πρόσφατα μεγάλη σημασία στο μηχανισμό της μη αναστρέψιμης βλάβης των κυττάρων με νέκρωση στις συνοριακές ζώνες μειωμένης ροής αίματος και ιστού κατά τη διάρκεια της επαναιμάτωσης. LPO εκτελείται μη-ενζυματικώς, κυρίως σύμπλοκα σιδήρου που περιλαμβάνουν οξυγόνο και χημικά επιθετικό ελεύθερες ρίζες οι οποίες μπορεί να σχηματιστούν κατά τη διάρκεια του μεταβολισμού δυσλειτουργία. Σε άθικτα ιστός υφίσταται επαρκώς ισχυρό αντιοξειδωτικό σύστημα που περιλαμβάνει έναν αριθμό ενζύμων (υπεροξειδική δισμουτάση, καταλάση, υπεροξειδάση) και redokssistem υψηλή αναγωγική ενεργότητα αναχαίτισης ελεύθερες ρίζες (γλουταθειόνη, τοκοφερόλη, κλπ). Ο συμπαράγοντας σε ένα μάλλον πολύπλοκο σύστημα ενδογενούς αντιοξειδωτικής προστασίας είναι το σελήνιο. Μεταξύ του συνόλου των παραγόντων LPO και του αντιοξειδωτικού συστήματος του σώματος υπάρχει μια δυναμική ισορροπία.

Οι εξωγενείς φαρμακολογικές αντιοξειδωτικά μπορεί να ενεργήσει συνθετική ουσία (ΒΗΤ, παράγωγα της 3-υδροξυπυριδίνης, νάτριο Selin et αϊ.), Και φυσικά αντιοξειδωτικά (τοκοφερόλες, φυτικά κατεχίνες ομάδα της βιταμίνης F, ανηγμένη γλουταθειόνη, κλπ). Φάρμακα της δεύτερης ομάδας έχουν χαμηλότερη τοξικότητα, ικανότητα να ενσωματωθούν στις ενδογενείς αντιδράσεις αντιοξειδωτικό σύστημα και, προφανώς, ακόμη και όταν μια σχετικά μακροχρόνια χρήση δεν μείωσε την δραστικότητα των αντιοξειδωτικών ενζύμων. Συνθετικά αντιοξειδωτικά είναι όχι μόνο περισσότερο τοξικά, αλλά και σταδιακά αναστέλλουν τη δραστικότητα των ενζύμων αντιοξειδωτικού ιστού, περιορίζοντας την ικανότητα των φυσιολογικών προστασίας. Ως εκ τούτου, μπορούν να εφαρμοστούν μόνο μια σύντομη πορεία στο υψόμετρο της ενεργοποίησης LPO.

Υπάρχουν πολλές δημοσιεύσεις, πειραματικά επιβεβαιώνει την καταλληλότητα της καταστολής υπεροξειδώσεως των λιπιδίων σε μοντελοποίηση οξεία μυοκαρδιακή ισχαιμία ακολουθούμενη από επαναιμάτωση, σε σηπτικές, ενδοτοξικό, αιμορραγικό και τραυματικό σοκ. Δεδομένου ότι η χρήση των φυσικών αντιοξειδωτικών (εκτός από την ανηγμένη γλουταθειόνη) σε οξείες καταστάσεις, είναι τεχνικά αδύνατη λόγω της αδιαλυτότητάς τους σε νερό, στα πειράματα των διαφόρων συγγραφέων που χρησιμοποιούνται συνήθως συνθετικά ναρκωτικά που έχουν επίσης ένα υψηλότερο αντιοξειδωτικό δυναμικό. Τα αποτελέσματα αυτών των αρκετά πολυάριθμα πειράματα μπορεί να αξιολογηθεί θετικά: παρατηρήθηκε μια μείωση στο μέγεθος της περιοχής νέκρωσης σε ισχαιμία του μυοκαρδίου λόγω διατήρηση των συνοριακών περιοχών, μειώνοντας τη συχνότητα των σοβαρές αρρυθμίες, και σε κατάσταση σοκ - επέκταση της διάρκειας της ζωής σε εργαστηριακά ζώα, και την αύξηση της ορισμένου χρόνου επιβίωσης. Έτσι, αυτή η κατεύθυνση φαρμακολογική προστασία των βιολογικών μεμβρανών από τη ζημία από σοκ και έμφραγμα του μυοκαρδίου (και οι δύο πιθανές αιτίες της καρδιογενούς καταπληξίας) πρέπει να αναγνωρίζει πολλά υποσχόμενη. Παρά την καλή θεωρητική αιτιολόγηση για τη χρήση των αντιοξειδωτικών ως ρίζα υδροξυλίου παγίδες, η εμπειρία της κλινικής εφαρμογής τους είναι πάρα πολύ μικρή και τα αποτελέσματα είναι σε μεγάλο βαθμό αντιφατικά.

[6], [7], [8], [9], [10]

Αναστολείς πρωτεολυτικών ενζύμων

Η έννοια της χρήσης των φαρμάκων σε αυτήν την ομάδα (trasilol, contrycal, Halidorum et αϊ.), Συνίσταται στην αναστολή της δευτερογενούς επιζήμια αυτολυτική δράση των πρωτεολυτικών λυσοσωμικών ενζύμων που απελευθερώνονται λόγω της αυξημένης διαπερατότητας της μεμβράνης των κυττάρων λυσοσώματα αίματος και τα στοιχεία του ιστού λόγω υποξίας, οξέωσης, κατά παράβαση των ακεραιότητά τους και υπό την επίδραση κάποιων τοπικά σχηματισμένων βιολογικά δραστικών ουσιών (αυτοκινητοειδή). Έξοδοι πρωτεολυτικών ενζύμων, με τη σειρά του, αρχίζουν να καταστρέφουν τα σύμπλοκα πρωτεΐνης και μεμβράνης επίσης να διευκολύνει τη μετάφραση του «σοκ κυττάρου» σε μια κατάσταση μη αναστρέψιμη βλάβη.

Η θετική επίδραση των αναστολέων των πρωτεολυτικών ενζύμων στην πορεία του σοκ διαφορετικής γένεσης, εμφράγματος του μυοκαρδίου έχει αποδειχθεί από πολλούς συγγραφείς σε διάφορα πειράματα. Αυτό παρείχε τη βάση για την πρακτική εφαρμογή αναστολέων πρωτεόλυσης σε σοκ και έμφραγμα του μυοκαρδίου με ικανοποιητικά αποτελέσματα. Δεν επιλύει, φυσικά, το πρόβλημα στο σύνολό του, αυτά τα φάρμακα είναι χρήσιμοι πρόσθετοι παράγοντες θεραπείας σοκ.

Γλυκοκορτικοειδή και παρασκευάσματα άλλων φαρμακολογικών ομάδων

Τα γλυκοκορτικοειδή ασκούν ευέλικτο συνέπειες για το σώμα και την αποτελεσματικότητά τους σε σηπτικό και αναφυλακτικό σοκ προκαλεί καμία αμφιβολία σήμερα. Όσο για τα γλυκοκορτικοειδή makrodoz εφαρμογή σοκ (μεθυλπρεδνιζολόνη, δεξαμεθαζόνη, κλπ) Σε έμφραγμα του μυοκαρδίου και εγκεφαλική ισχαιμία, η πρώτη υπερβολικά αισιόδοξες κλινική αξιολόγηση αντικαταστάθηκαν και συγκρατημένη αναλογία ακόμα και παρασκευάσματα άρνηση χρησιμότητα. Από την ευέλικτη δράση των γλυκοκορτικοειδών στο σώμα σε αυτή την ενότητα, είναι σκόπιμο να απομονωθεί η προστατευτική επίδραση των βιολογικών μεμβρανών. Αυτό το αποτέλεσμα σε μεγάλο βαθμό (ή ένα), λόγω της ικανότητας των γλυκοκορτικοειδών μέσω γενετικής συσκευής των κυττάρων να ενεργοποιούν τη σύνθεση των ειδικών πρωτεϊνών - lipokortinov αναστέλλοντας τη δράση των λυσοσωμικών φωσφολιπάσης. Άλλοι προτεινόμενοι μηχανισμοί της δράσης μεμβράνης των γλυκοκορτικοειδών δεν έχουν ακόμα αρκετά σοβαρή τεκμηρίωση.

Η φωσφολιπάση (Α και Β) λυσοσωμικών επιτίθενται τα κύρια συστατικά των βιολογικών μεμβρανών (πλασματική μεμβράνη και οργανιδίων) - φωσφολιπίδια, προκαλώντας την καταστροφή τους, δομικές και λειτουργικές αποσύνθεση διαφορετικές μεμβράνες. Η αναστολή της φωσφολιπάσης Α επίσης αναστέλλει την απελευθέρωση αραχιδονικού οξέος από τη μεμβράνη και τη συμμετοχή της στην μεταβολική καταρράκτη για να σχηματίσουν λευκοτριένια, προσταγλανδίνες και τα δευτερογενή προϊόντα τους (θρομβοξάνες, προστακυκλίνη). Έτσι, ταυτόχρονα αναστέλλεται η λειτουργία αυτών των χημικών ενδιαμέσων σε αλλεργικές, φλεγμονώδεις και θρομβωτικές διεργασίες.

Θα πρέπει, ωστόσο, να τονιστεί ότι κάτω από συνθήκες ενεργειακής ανεπάρκειας, η πολύ ενεργειακή σύνθεση των λιποκορτινών μπορεί να είναι δύσκολη και ο μηχανισμός της μεσολαβούμενης αναστολής των φωσφολιπασών μπορεί να αποδειχθεί αναξιόπιστος. Αυτό οδήγησε τους ερευνητές να αναζητήσουν απλές συνθετικές ουσίες που είναι ικανές να αναστέλλουν επιλεκτικά τις υδρολυτικές επιδράσεις των φωσφολιπασών. Οι πρώτες επιτυχίες προς αυτήν την κατεύθυνση μας επιτρέπουν να εκτιμήσουμε αισιόδοξα τις προοπτικές μιας τέτοιας προσέγγισης για την προστασία των «κυττάρων σοκ» από την αυτολυτική βλάβη στις δομές της μεμβράνης.

Ένας άλλος παράγοντας για την επιζήμια σοκ μεμβράνη και έμφραγμα του μυοκαρδίου είναι μη-εστεροποιημένο λιπαρό οξύ (NEFA) μακράς (C12-C22) αλυσίδα ανθράκων, τα οποία έχουν σχετικά βιολογικών μεμβρανών απορρυπαντικού αποτελέσματος. Με το άγχος που συνοδεύει αυτή την παθολογία, υπάρχουν αρκετά ευνοϊκές συνθήκες - εκτόξευση κατεχολαμινών και ACTH. Αυτές οι ορμόνες του στρες εκτελείται (κατεχολαμινών - μέσω βήτα-ΑΡ), η ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης στα λιποκύτταρα να μεταφέρει προς ένα δραστικό λιπάσες μορφή διάσπαση αποθήκες λίπους και η πρόσβαση σε σημαντικές ποσότητες NEFA αίματος. Τα τελευταία όχι μόνο έχουν επιβλαβή επίδραση στις μεμβράνες, αλλά επίσης αναστέλλουν ανταγωνιστικά τη χρήση της γλυκόζης από τα κύτταρα. Οι παράγοντες προστασίας του άγχους και τα β-αδρενολυτικά (αναριπλίνη ή προπρανολόλη, κλπ.) Έχουν το πιο ξεχωριστό ανασταλτικό αποτέλεσμα στην απόδοση του NEFLC. Η χρήση βήτα-αδρενοϋποδοχέων περιορίζεται στην αρχική φάση του εμφράγματος του μυοκαρδίου, αν για αυτούς δεν υπάρχουν αντενδείξεις. Σε αυτή την περίπτωση, η συμβολή τους μπορεί να είναι σημαντική, εντούτοις, τα μέσα προστασίας από το στρες είναι πιο συνηθισμένα.

Ένας άλλος τρόπος για να μειωθεί η περίσσεια ελεύθερων λιπαρών οξέων - να αυξήσουν τη χρήση τους από τα κύτταρα σε γενικές γραμμές τη μακρά πορεία της οξείδωσης στα μιτοχόνδρια. Ένα από τα στάδια, περιορίζοντας utilitzatsiyu NEFA είναι η μεταφορά τους σε όλη την εσωτερική μεμβράνη των μιτοχονδρίων. Η διαδικασία διεξάγεται με τη βοήθεια της τρανσφεράσης και ενός φορέα χαμηλής μοριακής μεταφοράς - καρνιτίνης. Σύνθεση καρνιτίνης είναι αρκετά απλή και η χρήση του στην πειραματική και κλινική στην μυοκαρδιακή ισχαιμία και σοκ μειώνει το επίπεδο της NEFA στο αίμα οφείλεται σε πιο εντατική χρησιμοποίηση τους σε ιστούς και νέκρωση συμβάλλει στη μείωση του μεγέθους της καρδιάς, ένα πιο ευνοϊκό πορεία του σοκ.

Μεμβράνη σταθεροποιητική δράση και έχει μια ομάδα φαρμάκων με αντιϋποξική ιδιότητες που ενισχύουν κατά κάποιο τρόπο την ενεργειακό δυναμικό των κυττάρων. Δεδομένου ότι για τη διατήρηση της ημι-διαπερατότητα των βιολογικών μεμβρανών και των διαφόρων μεταφορών ΑΤΡ-άσης (αντλία ιόντων) απαιτεί μια σταθερή ροή της εξοικονόμησης δομής λειτουργικής μεμβράνης ενέργειας ΑΤΡ, χρεώνουν τους επιφάνεια, η ικανότητα των υποδοχέων μεμβράνης ανταποκρίνονται σε νευροδιαβιβαστές και ορμόνες, και τα μιτοχόνδρια - να πραγματοποιήσει οξειδωτική φωσφορυλίωση είναι άμεσα συνδεδεμένα με το ενεργειακό δυναμικό του κυττάρου. Συνεπώς, ειδικές αντιϋποξική επίδραση των φαρμάκων σε αυτήν την ομάδα, καθώς και των υψηλών εξωγενών ενώσεων ήδη εγγενώς συμβάλλει στη μεμβράνη σταθεροποίηση υπό υποξικές συνθήκες που συνοδεύουν κάθε είδους σοκ. Επιπλέον, μερικά φάρμακα αντιϋποξική (Gutimine, amtizol, etamerzol κλπ.) Εγγενείς αντιϋποξική δραστικότητα σημαντικά ανώτερη τοκοφερόλη - ένα είδος προτύπου αντιοξειδωτικά. Σε αντίθεση με αντιϋποξική παράγοντες (antigipoksantov) για τις οποίες αντιοξειδωτικές ιδιότητες είναι προαιρετικές και είναι μια χρήσιμη προσθήκη στην πρωτογενή τους δραστηριότητα, τυπικό αντιοξειδωτικά (ΒΗΤ, oksimetatsin, τοκοφερόλη, κλπ), Εντελώς στερείται αντιϋποξική δράση.