Ζολεδρονάτη

Η ζολεδρονάτη είναι ένα διφωσφονικό φάρμακο που επηρεάζει την οστική ανοργανοποίηση και τη δομή των οστών.

Ενδείξεις Zoledronata

Χρησιμοποιείται για υπερασβεστιαιμία που προκαλείται από την επίδραση ενός κακοήθους όγκου.

Συνιστάται επίσης για την πρόληψη της εμφάνισης συμπτωμάτων που προκαλούνται από βλάβη στον οστικό ιστό σε άτομα με κακοήθεις όγκους (παθολογικά κατάγματα, συμπίεση της σπονδυλικής στήλης, υπερασβεστιαιμία σε άτομα με κακοήθεις όγκους και επιπλοκές που προκύπτουν μετά από χειρουργικές επεμβάσεις) σε μεταγενέστερα στάδια.

Χρησιμοποιείται για την πρόληψη της οστικής απώλειας και των καταγμάτων σε γυναίκες με καρκίνο του μαστού (πρώιμη φάση) κατά τη διάρκεια της μετεμμηνόπαυσης, σε συνδυασμό με αναστολείς αρωματάσης.

[ 1 ]

Τύπος απελευθέρωσης

Το φάρμακο απελευθερώνεται σε διάλυμα έγχυσης, σε φιαλίδια των 5 ml. Η συσκευασία περιέχει 1 τέτοιο φιαλίδιο.

[ 2 ], [ 3 ]

Φαρμακοδυναμική

Το ζολεδρονικό οξύ είναι ένα διφωσφονικό που δρα κυρίως στα οστά. Η ουσία επιβραδύνει τη διαδικασία της οστεόλυσης.

Η επιλεκτική επίδραση της ουσίας στα οστά βασίζεται σε υψηλό βαθμό συγγένειας για τον μεταλλοποιημένο οστικό ιστό, αλλά δεν έχει ακόμη καταστεί δυνατό να προσδιοριστεί με ακρίβεια η μοριακή επίδραση που προκαλεί επιβράδυνση στις οστεοκλαστικές διεργασίες. Σε μακροχρόνιες δοκιμές σε ζώα, παρατηρήθηκε ότι το συστατικό επιβραδύνει την οστεόλυση, ενώ δεν έχει αρνητική επίδραση στις διεργασίες μεταλλοποίησης και σχηματισμού οστού ή στις μηχανικές τους παραμέτρους.

Εκτός από την επιβράδυνση της οστεόλυσης, το φάρμακο έχει άμεση αντικαρκινική δράση σε καλλιεργημένα κύτταρα καρκινώματος μαστού και μυελώματος - επιβραδύνοντας τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και την επαγωγή της απόπτωσης. Από αυτό, μπορεί να συναχθεί το συμπέρασμα ότι το δραστικό συστατικό του φαρμάκου μπορεί να έχει αντιμεταστατικές ιδιότητες.

Προκλινικές δοκιμές έχουν δείξει την παρουσία των ακόλουθων χαρακτηριστικών:

• in vivo: επιβράδυνση των διεργασιών οστεόλυσης, λόγω των οποίων αλλάζουν τα μικροπεριβάλλοντα του μυελού των οστών, μειώνοντας την ευαισθησία στα καρκινικά κύτταρα. Αναπτύσσεται επίσης αναλγητική και αντιαγγειογενετική δράση.
• in vitro: αναστολή του πολλαπλασιασμού των οστεοβλαστών, καθώς και άμεσες προαποπτωτικές και κυτταροστατικές επιδράσεις στα νεοπλασματικά κύτταρα, συνεργιστική κυτταροστατική δράση με άλλους αντικαρκινικούς παράγοντες και επεμβατικές/αντικολλητικές επιδράσεις.

[ 4 ]

Φαρμακοκινητική

Μετά τη χρήση μεμονωμένων και πολλαπλών διαδικασιών έγχυσης 5 και 15 λεπτών με την εισαγωγή 2, 4, 8 και 16 mg του φαρμάκου σε 64 ασθενείς με οστικές μεταστάσεις, ήταν δυνατό να ληφθούν οι φαρμακοκινητικές παράμετροι που περιγράφονται παρακάτω (ανεξάρτητα από το μέγεθος της μερίδας).

Στην αρχή της διαδικασίας, το επίπεδο του φαρμάκου στο πλάσμα αίματος αυξήθηκε ραγδαία, φτάνοντας στο μέγιστο μέχρι το τέλος της έγχυσης. Στη συνέχεια, υπήρξε μια ταχεία πτώση των δεικτών σε <10% της Cmax (μετά από 4 ώρες) και <1% (μετά από 24 ώρες). Μετά από αυτό, ακολούθησε μια μακρά περίοδος με εξαιρετικά χαμηλές τιμές που δεν ξεπέρασαν το 0,1% της Cmax, η οποία διήρκεσε μέχρι τη χρήση της 2ης έγχυσης του φαρμάκου την 28η ημέρα.

Μετά από ενδοφλέβια έγχυση, η ουσία απεκκρίνεται σε 3 φάσεις: πρώτον, μια ταχεία απέκκριση 2 σταδίων από τη συστηματική κυκλοφορία με α-χρόνο ημιζωής 0,24 ώρες και β-χρόνο ημιζωής 1,87 ώρες· στη συνέχεια, εμφανίζεται μια παρατεταμένη φάση αποβολής με τελικό γ-χρόνο ημιζωής 146 ώρες.

Το φάρμακο δεν συσσωρεύεται στο πλάσμα του αίματος όταν χρησιμοποιείται πολλές φορές σε διαστήματα 28 ημερών.

Το ζολεδρονικό οξύ δεν υπόκειται σε μεταβολικές διεργασίες και απεκκρίνεται αμετάβλητο μέσω των νεφρών. Κατά τη διάρκεια των πρώτων 24 ωρών, περίπου το 39±16% του χρησιμοποιημένου μέρους καταγράφεται στα ούρα και το μεγαλύτερο μέρος της υπόλοιπης ουσίας συντίθεται με οστίτη ιστό, από τον οποίο το φάρμακο απελευθερώνεται ξανά με πολύ χαμηλό ρυθμό στο κυκλοφορικό σύστημα και απεκκρίνεται μέσω των νεφρών.

Οι συνολικές τιμές κάθαρσης του φαρμάκου είναι 5,04±2,5 l/ώρα, ανεξάρτητα από το μέγεθος της δόσης. Αυτός ο δείκτης επίσης δεν επηρεάζεται από το βάρος, το φύλο, τη φυλή και την ηλικία. Η παράταση της περιόδου έγχυσης από 5 σε 15 λεπτά μειώνει το επίπεδο της ουσίας κατά 30% μέχρι το τέλος της διαδικασίας, αλλά δεν επηρεάζει τις τιμές AUC.

Η μεταβλητότητα των φαρμακοκινητικών χαρακτηριστικών του φαρμάκου σε διαφορετικούς ασθενείς ήταν αρκετά υψηλή, γεγονός που συνάδει με τις ιδιότητες άλλων διφωσφονικών.

Ο ρυθμός κάθαρσης εντός των νεφρών συσχετίζεται με τις τιμές της CK. Στους νεφρούς φτάνει το 75±33% του επιπέδου της CK, γεγονός που καταδεικνύει μια μέση τιμή 84±29 ml/min (στην περιοχή 22-143 ml/min) σε 64 άτομα με καρκίνωμα που συμμετείχαν στη δοκιμή.

Μια ανάλυση πληθυσμού έδειξε ότι σε ασθενείς με επίπεδο CC 20 ml/λεπτό (σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία) ή 50 ml/λεπτό (μέτρια νόσος), το προβλεπόμενο ποσοστό κάθαρσης του φαρμάκου ήταν 37% ή 72%, αντίστοιχα.

Για άτομα με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (επίπεδο CrCl κάτω από 30 ml/min), υπάρχουν μόνο περιορισμένες πληροφορίες.

Το ζολεδρονικό οξύ δεν έχει συγγένεια με τα κυτταρικά στοιχεία του αίματος και η συγγένειά του με τις πρωτεΐνες του πλάσματος του αίματος είναι αρκετά χαμηλή (περίπου 56%) και δεν σχετίζεται με την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου.

[ 5 ], [ 6 ]

Δοσολογία και χορήγηση

Το φάρμακο χορηγείται ενδοφλεβίως - ως μία μόνο έγχυση, για την οποία χρησιμοποιείται ξεχωριστό σύστημα ενδοφλέβιας έγχυσης.

Θεραπεία για υπερασβεστιαιμία που προκαλείται από κακοήθεις όγκους.

Στους ενήλικες και τους ηλικιωμένους θα πρέπει να χορηγούνται 4 mg του φαρμάκου. Η διαδικασία μπορεί να επαναληφθεί κατόπιν σύστασης του γιατρού, αλλά μόνο εάν τα επίπεδα ασβεστίου στον ορό παραμείνουν τα ίδια ή δεν έχουν επιστρέψει στο φυσιολογικό μετά την αρχική θεραπεία. Πριν από την έναρξη της έγχυσης, είναι απαραίτητο να αξιολογηθεί το ισοζύγιο νερού του ασθενούς, διασφαλίζοντας ότι δεν έχει συμπτώματα αφυδάτωσης.

Πρόληψη της εμφάνισης συμπτωμάτων που προκαλούνται από βλάβη στον οστικό ιστό σε άτομα με κακοήθεις όγκους.

Η συνταγογραφούμενη δόση είναι 4 mg του φαρμάκου, μία φορά κάθε 3-4 εβδομάδες.

Είναι επίσης απαραίτητο να λαμβάνετε φάρμακα ασβεστίου από το στόμα κάθε μέρα σε μερίδα 0,5 g, και επιπλέον, πολυβιταμίνες που περιέχουν καλσιφερόλη (400 IU).

Πρόληψη της οστικής απώλειας και των καταγμάτων σε γυναίκες με καρκίνο του μαστού σε πρώιμο στάδιο (μετεμμηνοπαυσιακό) χρησιμοποιώντας αναστολείς αρωματάσης.

Σε ηλικιωμένους και ενήλικες ασθενείς χορηγούνται 4 mg του φαρμάκου μία φορά κάθε 0,5 χρόνια.

Επιπλέον, πρέπει να λαμβάνετε φάρμακα ασβεστίου (0,5 g) και πολυβιταμίνες που περιέχουν καλσιφερόλη (400 IU) από το στόμα κάθε μέρα.

Μέθοδος εφαρμογής.

Το συμπύκνωμα της ουσίας πρέπει να διαλύεται σε στείρο διάλυμα NaCl 0,9% ή διάλυμα γλυκόζης 5% (0,1 l). Στη συνέχεια, χορηγείται ως εφάπαξ έγχυση διάρκειας τουλάχιστον 15 λεπτών.

Άτομα με νεφρική ανεπάρκεια.

Τα άτομα με αυτή την πάθηση διατρέχουν υψηλό κίνδυνο εμφάνισης τοξικών συμπτωμάτων που επηρεάζουν τη νεφρική λειτουργία.

Ασθενείς με επίπεδα κρεατινίνης ορού <4,5 mg/dL μπορούν να χρησιμοποιήσουν το φάρμακο για υπερασβεστιαιμία που προκαλείται από καρκίνο μόνο όταν το όφελος της θεραπείας είναι πιθανό να υπερτερεί του κινδύνου νεφρικής τοξικότητας· δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας.

Η χρήση ζολεδρονικού οξέος αντενδείκνυται σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα ή μεταστατικούς συμπαγείς όγκους στα οστά (με επίπεδα κρεατινίνης ορού σε αυτούς τους όγκους >3 mg/dL ή CrCl <30 mL/min).

Όταν χρησιμοποιείται ζολεδρονάτη για τη θεραπεία των παραπάνω ασθενειών σε άτομα με μέτρια ή ήπια νεφρική δυσλειτουργία (το επίπεδο κάθαρσης κρεατινίνης είναι εντός 30-60 ml/λεπτό), θα πρέπει να γίνονται οι ακόλουθες προσαρμογές δόσης:

• αρχική τιμή CC >60 ml/λεπτό – 4 mg ουσίας (5 ml). Σε αυτήν την περίπτωση, δεν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης, χρειάζεται μόνο να παρέχεται στον ασθενή βέλτιστη ενυδάτωση.
• Επίπεδο CC εντός 50-60 ml/λεπτό – 3,5 mg (4,4 ml).
• Τιμές CC εντός 40-49 ml/λεπτό – 3,3 mg (4,1 ml).
• Επίπεδο CC εντός 30-39 ml/λεπτό – 3 mg (3,8 ml).
• Δείκτης CC <30 ml/λεπτό – το φάρμακο δεν χρησιμοποιείται.

Η απαιτούμενη ποσότητα του φαρμάκου διαλύεται σε στείρο διάλυμα NaCl 0,9% ή διάλυμα γλυκόζης 5% (0,1 l) και στη συνέχεια χορηγείται ως εφάπαξ έγχυση σε διάστημα τουλάχιστον 15 λεπτών.

Το φαρμακευτικό διάλυμα που φυλάσσεται στο ψυγείο θα πρέπει να θερμανθεί σε θερμοκρασία δωματίου πριν από τη διαδικασία έγχυσης.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Χρήση Zoledronata κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης

Η επίδραση του φαρμάκου στο σώμα των εγκύων γυναικών δεν έχει μελετηθεί προηγουμένως, γι' αυτό και δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου.

Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με την ικανότητα της δραστικής ουσίας να διεισδύει στο μητρικό γάλα. Συνεπώς, εάν η ασθενής χρησιμοποιεί ζολεδρονάτη κατά τη διάρκεια της γαλουχίας, θα πρέπει να διακόψει τον θηλασμό για όλη τη διάρκεια της θεραπείας.

Αντενδείξεις

Κύριες αντενδείξεις:

• η παρουσία δυσανεξίας στο ζολεδρονικό οξύ ή σε άλλα διφωσφονικά ή σε πρόσθετα συστατικά του φαρμάκου.
• σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια.
• άσθμα ή δυσανεξία στην ασπιρίνη;
• καρδιακές παθολογίες.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Παρενέργειες Zoledronata

Η χρήση εγχύσεων μπορεί να προκαλέσει την εμφάνιση ορισμένων παρενεργειών:

• προβλήματα που επηρεάζουν την κυκλοφορία του αίματος: συχνά αναπτύσσεται αναιμία. Μερικές φορές εμφανίζεται λευκοπενία ή θρομβοπενία. Σπάνια - πανκυτταροπενία.
• διαταραχές στο νευρικό σύστημα: συχνά παρατηρούνται πονοκέφαλοι. Μερικές φορές εμφανίζονται διαταραχές γεύσης, τρόμος, υπεραισθησία ή υποαισθησία, καθώς και παραισθησία, τρόμος και ζάλη.
• Ψυχικές διαταραχές: μερικές φορές εμφανίζεται αϋπνία ή αίσθημα ενθουσιασμού. Σπασμοί εμφανίζονται περιστασιακά.
• δυσλειτουργία των οπτικών οργάνων: συχνά εμφανίζεται επιπεφυκίτιδα. Μερικές φορές παρατηρείται θόλωση της όρασης. Σποραδικά αναπτύσσεται επισκληρίτιδα ή ραγοειδίτιδα.
• προβλήματα που επηρεάζουν την πεπτική δραστηριότητα: συχνά εμφανίζονται ναυτία, ανορεξία ή έμετος. Μερικές φορές παρατηρούνται δυσκοιλιότητα, στοματίτιδα, κοιλιακό άλγος, διάρροια, ξηροστομία και δυσπεπτικά συμπτώματα.
• σημεία από το αναπνευστικό σύστημα: μερικές φορές εμφανίζεται βήχας ή δύσπνοια.
• αλλοιώσεις της επιδερμίδας: μερικές φορές εμφανίζονται κνησμός, εξανθήματα και υπεριδρωσία.
• δυσλειτουργία των συνδετικών ιστών και της μυοσκελετικής δομής: συχνά παρατηρείται πόνος στην περιοχή των μυών, των οστών και των αρθρώσεων, οστεονέκρωση και γενικευμένος πόνος. Μερικές φορές εμφανίζονται κράμπες στην περιοχή των μυών.
• διαταραχές στη λειτουργία του καρδιαγγειακού συστήματος: μερικές φορές παρατηρείται αύξηση ή μείωση της αρτηριακής πίεσης. Σπάνια, αναπτύσσεται βραδυκαρδία.
• προβλήματα που επηρεάζουν την ουροποιητική και νεφρική λειτουργία: συχνά εμφανίζεται νεφρική δυσλειτουργία. Μερικές φορές εμφανίζονται αιματουρία, οξεία νεφρική ανεπάρκεια και πρωτεϊνουρία.
• ανοσολογικές διαταραχές: μερικές φορές εμφανίζονται συμπτώματα δυσανεξίας, σπάνια - οίδημα του Quincke.
• Συστηματικά σημεία και εκδηλώσεις στο σημείο έγχυσης: συχνά εμφανίζεται μια γριπώδης (συμπεριλαμβανομένων δύσπνοιας, ρίγων, αδιαθεσίας και κόπωσης) ή πυρετού. Περιστασιακά, εμφανίζονται περιφερικό οίδημα, εξασθένιση και σημεία στο σημείο της ένεσης (συμπεριλαμβανομένων ερεθισμού, πόνου και οιδήματος), καθώς και αύξηση βάρους και πόνος στο στήθος.
• δεδομένα εργαστηριακών εξετάσεων: αναφέρεται πολύ συχνά υποφωσφαταιμία. Η υποασβεστιαιμία και τα αυξημένα επίπεδα ουρίας και κρεατινίνης στο αίμα είναι επίσης αρκετά συχνές. Μερικές φορές εμφανίζεται υποκαλιαιμία ή β-μαγνησιαιμία. Σπάνια, αναπτύσσεται υπερνατριαιμία ή β-καλιαιμία.
• άλλα συμπτώματα: εξέλιξη του καρκίνου, αλωπεκία και διεύρυνση κακοήθων νεοπλασμάτων.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Υπερβολική δόση

Μέχρι σήμερα δεν έχουν καταγραφεί περιπτώσεις δηλητηρίασης από ναρκωτικά.

Τα άτομα που έχουν λάβει δόση μεγαλύτερη από την τυπική θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και να τους χορηγείται γλυκονικό ασβέστιο μέσω έγχυσης εάν τα συμπτώματα της υπασβεστιαιμίας είναι σοβαρά.

[ 18 ], [ 19 ]

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα

Η ζολεδρονάτη έχει χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με αντινεοπλασματικά και διουρητικά φάρμακα, καθώς και με αναλγητικά και αντιβιοτικά. Δεν έχουν αναφερθεί θεραπευτικές αλληλεπιδράσεις ή αντιδράσεις.

Επειδή το ζολεδρονικό οξύ δεν έχει ισχυρή ικανότητα σύνθεσης πρωτεϊνών πλάσματος και δεν καταστέλλει το αιμοπρωτεϊνικό σύστημα P450, απαιτείται εξαιρετική προσοχή κατά τη χρήση του φαρμάκου ταυτόχρονα με αμινογλυκοσίδες. Αυτό οφείλεται στον κίνδυνο ανάπτυξης αθροιστικής δράσης στα επίπεδα ασβεστίου στον ορό, η οποία μπορεί να προκαλέσει τη μείωση τους για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα από το απαραίτητο.

Επιπλέον, απαιτείται προσοχή κατά τον συνδυασμό του φαρμάκου με ουσίες που μπορούν ενδεχομένως να προκαλέσουν νεφροτοξική δράση.

Σε άτομα με μυέλωμα, ο κίνδυνος νεφρικών προβλημάτων μπορεί να αυξηθεί με τη συνδυασμένη χρήση ενδοφλέβιων διφωσφονικών και θαλιδομίδης.

[ 20 ]

Συνθήκες αποθήκευσης

Η ζολεδρονάτη πρέπει να φυλάσσεται σε μέρος κλειστό για παιδιά. Τιμές θερμοκρασίας - όχι υψηλότερες από 30°C.

[ 21 ]

Διάρκεια ζωής

Η ζολεδρονάτη μπορεί να χρησιμοποιηθεί εντός 24 μηνών από την ημερομηνία παρασκευής του φαρμακευτικού προϊόντος. Το αραιωμένο διάλυμα για έγχυση μπορεί να φυλάσσεται σε θερμοκρασία 2-8°C (στο ψυγείο) για μέγιστο διάστημα 24 ωρών. Μετά από ασηπτική αραίωση, το τελικό προϊόν πρέπει να χορηγείται αμέσως.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Αίτηση για παιδιά

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου σε παιδιά, επομένως δεν χρησιμοποιείται στην παιδιατρική.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Ανάλογα

Ανάλογα του φαρμάκου είναι τα φάρμακα Aclasta, Resorba και Rezoklastin με Zometa.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]