Τι προκαλεί την κυστική ίνωση;

Η αιτία της κυστικής ίνωσης είναι μια μετάλλαξη του γονιδίου του ρυθμιστή της διαμεμβρανικής αγωγιμότητας της κυστικής ίνωσης (CFTR), που βρίσκεται στη μέση του μακρού βραχίονα του χρωμοσώματος 7. Ως αποτέλεσμα της γονιδιακής μετάλλαξης, η έκκριση που παράγεται από τους εξωκρινείς αδένες γίνεται υπερβολικά ιξώδης, γεγονός που προκαλεί την παθογένεση της νόσου. Έχουν ανακαλυφθεί περισσότερες από 1.000 διαφορετικές παραλλαγές μετάλλαξης, οι οποίες οδηγούν στην ανάπτυξη της νόσου με ποικίλους βαθμούς σοβαρότητας των συμπτωμάτων.

Οι μεταλλάξεις του γονιδίου στην ομόζυγη κατάσταση οδηγούν σε διαταραχή της σύνθεσης της πρωτεΐνης που σχηματίζει το κανάλι χλωρίου στις μεμβράνες των επιθηλιακών κυττάρων, παρέχοντας παθητική μεταφορά ιόντων χλωρίου. Ως αποτέλεσμα αυτής της παθολογίας, οι εξωκρινείς αδένες εκκρίνουν μια ιξώδη έκκριση με υψηλή συγκέντρωση ηλεκτρολυτών και πρωτεΐνης.

Οι πιο σοβαρές είναι οι βλάβες του βρογχοπνευμονικού συστήματος και του παγκρέατος. Η εμπλοκή της αναπνευστικής οδού είναι χαρακτηριστική για την κυστική ίνωση, αλλά οι πρώιμες πνευμονικές αλλαγές εμφανίζονται συνήθως μετά από 5-7 εβδομάδες ζωής του παιδιού με τη μορφή υπερτροφίας των βρογχικών βλεννογόνων αδένων και υπερπλασίας των λαγηνοειδών κυττάρων. Ο μηχανισμός αυτοκαθαρισμού των βρόγχων διαταράσσεται, γεγονός που συμβάλλει στον πολλαπλασιασμό της παθογόνου μικροχλωρίδας και στην εμφάνιση φλεγμονής - βρογχιολίτιδας και βρογχίτιδας. Στη συνέχεια, αναπτύσσεται οίδημα της βλεννογόνου μεμβράνης, δευτερογενής βρογχόσπασμος και μείωση του αυλού των βρόγχων, αύξηση της παραγωγής ιξωδών βρογχικών εκκρίσεων, προοδευτική επιδείνωση της βλεννοκροσσωτής κάθαρσης - εμφανίζεται ένας φαύλος κύκλος βρογχικής απόφραξης.

Στην παθογένεση των γαστρεντερικών διαταραχών, ο κύριος ρόλος παίζεται από τις εκκριτικές διαταραχές, οι οποίες βασίζονται σε μείωση του συστατικού νερού-ηλεκτρολύτη και πάχυνση του παγκρεατικού υγρού, δυσκολία στην εκροή και στασιμότητα, που οδηγεί σε επέκταση των απεκκριτικών αγωγών, ατροφία του αδενικού ιστού και ανάπτυξη ίνωσης. Η ανάπτυξη αυτών των αλλαγών στο πάγκρεας συμβαίνει σταδιακά, φτάνοντας στο στάδιο της πλήρους ουλοποίησης κατά 2-3 χρόνια. Υπάρχει παραβίαση της απέκκρισης των παγκρεατικών ενζύμων (λιπάση, τρυψίνη και αμυλάση) στην εντερική κοιλότητα.

Το πρωιμότερο και σοβαρότερο εντερικό σύμπτωμα είναι ο ειλεός μηκωνίου (αποφρακτική απόφραξη του τελικού ειλεού λόγω συσσώρευσης ιξώδους μηκωνίου), ο οποίος αναπτύσσεται λόγω παγκρεατικής ανεπάρκειας και δυσλειτουργίας των αδένων του λεπτού εντέρου. Σύμφωνα με τη βιβλιογραφία, ο ειλεός μηκωνίου εμφανίζεται στο 5-15% των ασθενών (κατά μέσο όρο, 6,5%) και θεωρείται σημάδι σοβαρής μορφής κυστικής ίνωσης.

Αλλαγές στο ηπατοχολικό σύστημα, συνήθως ασυμπτωματικές για μεγάλο χρονικό διάστημα, παρατηρούνται σε σχεδόν όλους τους ασθενείς σε διαφορετικές ηλικίες.

Τι συμβαίνει στην κυστική ίνωση;

Βρογχικό σύστημα

Τα λαγηνοειδή κύτταρα και οι αδένες του βλεννογόνου της αναπνευστικής οδού παράγουν μεγάλη ποσότητα έκκρισης. Στην κυστική ίνωση, η παραγόμενη έκκριση χαρακτηρίζεται από αυξημένο ιξώδες, το οποίο προκαλεί τη συσσώρευσή της στον αυλό των βρόγχων και των βρογχιολίων και την πλήρη ή μερική απόφραξη τους. Στην κυστική ίνωση, ήδη από την παιδική ηλικία, συχνά κατά το πρώτο έτος της ζωής, σχηματίζονται στους πνεύμονες συνθήκες για την αναπαραγωγή παθογόνων και ευκαιριακών βακτηρίων. Οι μηχανισμοί αντιμικροβιακής προστασίας, συμπεριλαμβανομένης της ενεργού βλεννοκροσσωτής κάθαρσης, που κανονικά είναι ικανοί να αντιστέκονται σε εξωτερικούς παθογόνους παράγοντες, να καταστέλλουν και να αποτρέπουν την ανάπτυξη λοίμωξης, είναι αναποτελεσματικοί στην κυστική ίνωση. Οι τοπικοί αμυντικοί μηχανισμοί εξασθενούν ιδιαίτερα έντονα στο πλαίσιο των αναπνευστικών ιογενών λοιμώξεων, "ανοίγοντας τις πύλες" για τη διείσδυση παθογόνων μικροοργανισμών - Staphylococcus aureus, Haemophilius influenzae, Pseudomonas aeruginosa. Η συσσώρευση ιξώδους βλέννας είναι ένα θρεπτικό μέσο για τους μικροοργανισμούς και, ως αποτέλεσμα της αναπαραγωγής τους, αναπτύσσεται πυώδης φλεγμονή. Σε συνθήκες μειωμένης βλεννοκροσσωτής κάθαρσης, η απόφραξη αυξάνεται, γεγονός που οδηγεί σε επιδείνωση της κατάστασης, μεγαλύτερη βλάβη των ιστών και σχηματισμό ενός φαύλου κύκλου - "απόφραξη-μόλυνση-φλεγμονή".

Τις περισσότερες φορές, ο πρώτος βακτηριακός παράγοντας που επηρεάζει την κατώτερη αναπνευστική οδό είναι ο S. aureus (τις περισσότερες φορές απομονώνεται από τα πτύελα παιδιών με κυστική ίνωση κατά τα πρώτα χρόνια της ζωής). Αργότερα, το P. aeruginosa εμφανίζεται στην παθογόνο μικροχλωρίδα. Εάν ανιχνευθούν P. aeruginosa και S. aureus και άλλα παθογόνα βακτήρια στα πτύελα παιδιών κάτω των 6 μηνών, μπορούμε με βεβαιότητα να μιλήσουμε για χρόνιο αποικισμό της κατώτερης αναπνευστικής οδού του παιδιού με αυτούς τους μικροοργανισμούς. Η εξέλιξη της χρόνιας μολυσματικής διαδικασίας που προκαλείται από το P. aeruginosa συνήθως συνοδεύεται από αύξηση της σοβαρότητας των συμπτωμάτων της βλάβης της κατώτερης αναπνευστικής οδού και προοδευτική επιδείνωση της πνευμονικής λειτουργίας. Ορισμένα παθογόνα είναι ικανά να μετασχηματιστούν σε βλεννώδεις (βλεννώδεις) μορφές που είναι ανθεκτικές σε παράγοντες ανοσολογικής άμυνας και αντιμικροβιακά φάρμακα. Με την ανάπτυξη μιας χρόνιας μολυσματικής διαδικασίας της κατώτερης αναπνευστικής οδού, το P. aeruginosa είναι σχεδόν αδύνατο να εξαλειφθεί πλήρως.

Στο πλαίσιο μιας αναπνευστικής ιογενούς λοίμωξης, οι ασθενείς με κυστική ίνωση συχνά μολύνονται με H. influenzae, η οποία οδηγεί σε σοβαρές αναπνευστικές διαταραχές. Ο ρόλος του Burkholderia cepacia στην βλάβη της κατώτερης αναπνευστικής οδού ασθενών με κυστική ίνωση έχει αυξηθεί. Σε περίπου το 1/3 των ασθενών, στο πλαίσιο της λοίμωξης με Burkholderia cepacia, εμφανίζονται συχνές εξάρσεις της μολυσματικής και φλεγμονώδους διαδικασίας στο βρογχοπνευμονικό σύστημα. Εμφανίζεται το λεγόμενο σύνδρομο seraaa, το οποίο χαρακτηρίζεται από την ανάπτυξη κεραυνοβόλου πνευμονίας και σηψαιμίας (υποδεικνύοντας κακή πρόγνωση). Σε άλλους ασθενείς, το Burkholderia cepacia δεν επηρεάζει σημαντικά την πορεία της νόσου. Η παρουσία του B. cepacia στα πτύελα υποδηλώνει υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης επιμόλυνσης με P. aeruginosa, S. aureus και H. influenzae.

Περιστασιακά, άλλοι εκπρόσωποι της παθογόνου μικροχλωρίδας βρίσκονται στα πτύελα ασθενών με κυστική ίνωση - Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Serratia marcescens, Stenotrophomonas mallophilia u spp. spp., ο ρόλος των οποίων στην παθογένεση της κυστικής ίνωσης δεν έχει καθοριστεί οριστικά.

Η μυκητιασική λοίμωξη των πνευμόνων αναπτύσσεται επίσης αρκετά συχνά στην κυστική ίνωση. Ο Aspergillus fumigatus προκαλεί την πιο σοβαρή και κλινικά εμφανή μορφή μυκητίασης των πνευμόνων στην κυστική ίνωση - την αλλεργική βρογχοπνευμονική ασπεργίλλωση, η συχνότητα εμφάνισης της οποίας κυμαίνεται από 0,6 έως 11%. Εάν δεν διαγνωστεί έγκαιρα και χωρίς επαρκή θεραπεία, η μυκητιασική λοίμωξη περιπλέκεται από τον σχηματισμό εγγύς βρογχεκτασιών, η οποία προκαλεί ταχεία αύξηση της σοβαρότητας των διαταραχών αερισμού.

Σύμφωνα με τους S. Verhaeghe et al. (2007), η συγκέντρωση προφλεγμονωδών κυτοκινών αυξάνεται στον πνευμονικό ιστό εμβρύων με κυστική ίνωση, γεγονός που υποδηλώνει πρώιμη έναρξη φλεγμονωδών διεργασιών που προηγούνται της ανάπτυξης λοίμωξης. Οι ανοσολογικές διαταραχές επιδεινώνονται από τον μακροχρόνιο αποικισμό της κατώτερης αναπνευστικής οδού από P. aeruginosa. Κατά τη διαδικασία της αναπαραγωγής τους, αυτοί οι μικροοργανισμοί παράγουν παράγοντες λοιμογόνου δράσης:

• βλάβη του επιθηλίου της κατώτερης αναπνευστικής οδού.
• διέγερση της παραγωγής φλεγμονωδών μεσολαβητών.
• αύξηση της τριχοειδούς διαπερατότητας;
• διέγερση της διήθησης λευκοκυττάρων στον πνευμονικό ιστό.

Παγκρέας

Οι παγκρεατικοί πόροι μπορεί να φράξουν με θρόμβους έκκρισης, κάτι που συμβαίνει συχνά πριν από τη γέννηση του μωρού. Ως αποτέλεσμα, τα παγκρεατικά ένζυμα που παράγονται από τα ακινικά κύτταρα δεν φτάνουν στο δωδεκαδάκτυλο και, με την πάροδο του χρόνου, συσσωρεύονται και ενεργοποιούνται στους φραγμένους πόρους, προκαλώντας αυτόλυση του παγκρεατικού ιστού. Συχνά, ήδη από τον πρώτο μήνα της ζωής, το πάγκρεας μοιάζει με ένα σύμπλεγμα κύστεων και ινώδους ιστού (εξ ου και μια άλλη ονομασία για την ασθένεια - κυστική ίνωση). Ως αποτέλεσμα της καταστροφής του εξωκρινούς τμήματος του παγκρέατος, οι διαδικασίες πέψης και απορρόφησης (κυρίως λιπών και πρωτεϊνών) διαταράσσονται, αναπτύσσεται ανεπάρκεια λιποδιαλυτών βιταμινών (A, D, E και K), η οποία, ελλείψει επαρκούς θεραπείας, οδηγεί σε καθυστέρηση στη σωματική ανάπτυξη του παιδιού. Με ορισμένες μεταλλάξεις του γονιδίου ρυθμιστή της διαμεμβρανικής αγωγιμότητας της κυστικής ίνωσης, οι αλλαγές στο πάγκρεας σχηματίζονται αργά και η λειτουργία του διατηρείται για πολλά χρόνια.

Γαστρεντερική οδός

Ο ειλεός από μηκώνιο είναι μια απόφραξη του άπω λεπτού εντέρου με παχύ και ιξώδες μηκώνιο. Είναι μια επιπλοκή της κυστικής ίνωσης που αναπτύσσεται στα νεογνά λόγω της μειωμένης μεταφοράς νατρίου, χλωρίου και νερού στο λεπτό έντερο και συχνά οδηγεί στην ατρησία του. Το εντερικό τοίχωμα, υπερβολικά διατεταμένο με περιεχόμενο, μπορεί να υποστεί ρήξη, προκαλώντας την ανάπτυξη μηκωνιακής περιτονίτιδας (συχνά αυτό συμβαίνει ακόμη και πριν από τη γέννηση του παιδιού).

Η εξαιρετικά ιξώδης έκκριση των εντερικών αδένων μπορεί, μαζί με τα κόπρανα, να φράξει τον εντερικό αυλό τόσο σε παιδιά όσο και σε ενήλικες. Συχνότερα, η οξεία, υποξεία ή χρόνια απόφραξη που οδηγεί στην ανάπτυξη εντερικής απόφραξης εμφανίζεται στα άπω τμήματα του λεπτού εντέρου και στα εγγύς τμήματα του παχέος εντέρου. Οι εγκολεάσεις του λεπτού εντέρου συχνά οδηγούν στην ανάπτυξη εντερικής απόφραξης σε παιδιά με κυστική ίνωση.

Η γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση σε ασθενείς με κυστική ίνωση προκαλείται συχνά από καθυστερημένη κένωση του γαστρικού περιεχομένου, αυξημένη παραγωγή υδροχλωρικού οξέος και διαταραχή της γαστρικής περισταλτικής. Η ανάπτυξη της γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης διευκολύνεται επίσης από τη λήψη ορισμένων φαρμάκων που μειώνουν τον τόνο του κατώτερου οισοφαγικού σφιγκτήρα (θεοφυλλίνη, σαλβουταμόλη) ή ορισμένων τύπων φυσικοθεραπείας. Η επαναλαμβανόμενη ή συνεχής παλινδρόμηση του περιεχομένου του στομάχου στον οισοφάγο προκαλεί την ανάπτυξη οισοφαγίτιδας ποικίλης σοβαρότητας, μερικές φορές - οισοφάγο Barrett. Στην περίπτωση υψηλής γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης, είναι πιθανές οι εισρόφηση του γαστρικού περιεχομένου και η ανάπτυξη πνευμονίας από εισρόφηση.

Δέρμα

Στην κυστική ίνωση, η περιεκτικότητα σε χλωριούχο νάτριο στις εκκρίσεις των ιδρωτοποιών αδένων υπερβαίνει το φυσιολογικό επίπεδο κατά περίπου 5 φορές. Τέτοιες αλλαγές στη λειτουργία των ιδρωτοποιών αδένων μπορούν να ανιχνευθούν ήδη από τη γέννηση και να επιμένουν καθ' όλη τη διάρκεια της ζωής του ασθενούς. Σε θερμά κλίματα, η υπερβολική απώλεια χλωριούχου νατρίου με τον ιδρώτα οδηγεί σε ηλεκτρολυτική ανισορροπία και μεταβολική αλκάλωση, προδιαθέτοντας έτσι σε θερμοπληξία.

Αναπαραγωγικό σύστημα

Σε άνδρες με κυστική ίνωση, η πρωτοπαθής αζωοσπερμία αναπτύσσεται λόγω συγγενούς απουσίας, ατροφίας ή απόφραξης του σπερματικού πόρου. Παρόμοιες ανωμαλίες στη δομή και τη λειτουργία των γεννητικών αδένων εντοπίζονται επίσης σε ορισμένους άνδρες που είναι ετερόζυγοι φορείς της μετάλλαξης του γονιδίου ρυθμιστή της διαμεμβρανικής αγωγιμότητας της κυστικής ίνωσης.

Η μειωμένη γονιμότητα στις γυναίκες προκαλείται από το αυξημένο ιξώδες της τραχηλικής βλέννας, γεγονός που δυσχεραίνει τη μετανάστευση του σπέρματος από τον κόλπο.