Χ-συνδεόμενο σύνδρομο hyper-IgM τύπου 1 (HIGM1)

Το σύνδρομο υπερ-IgM συνδεδεμένου με το Χ τύπου 1 (HIGM1) είναι η πιο κοινή μορφή της νόσου, αντιπροσωπεύοντας περίπου το 70% των περιπτώσεων συνδρόμου υπερ-IgM.

Πριν από περισσότερα από 10 χρόνια, ανακαλύφθηκε ένα γονίδιο, μεταλλάξεις στο οποίο οδηγούν στην ανάπτυξη της μορφής HIGM1 της νόσου. Το 1993, δημοσιεύθηκαν τα αποτελέσματα της εργασίας πέντε ανεξάρτητων ερευνητικών ομάδων, που δείχνουν ότι οι μεταλλάξεις στο γονίδιο του συνδέτη CD40 (CD40L) είναι ένα μοριακό ελάττωμα που αποτελεί τη βάση της φυλοσύνδετης μορφής του συνδρόμου υπερ-IgM. Το γονίδιο που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη gp39 (CD154) - CD40L, εντοπίζεται στον μακρύ βραχίονα του χρωμοσώματος Χ (Xq26-27). Ο συνδέτης CD40 εκφράζεται στην επιφάνεια των ενεργοποιημένων Τ-λεμφοκυττάρων.

Μέχρι σήμερα, έχουν ανακαλυφθεί περισσότερες από 100 μοναδικές μεταλλάξεις στο γονίδιο CD40L. Μεταλλάξεις εμφανίζονται σε όλο το γονίδιο. Ορισμένες μεταλλάξεις μπορεί να εκφράζουν μικρές ποσότητες CD40L, γεγονός που προκαλεί έναν ηπιότερο κλινικό φαινότυπο της νόσου. Ένα ευρύ φάσμα λοιμωδών εκδηλώσεων σε ασθενείς με XHIGM εξηγείται από τη συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια. Το ελάττωμα στον σχηματισμό αντισωμάτων είναι άμεση συνέπεια της διαταραχής της αλληλεπίδρασης του ζεύγους υποδοχέων CD40-CD40L, που οδηγεί σε διαταραχή της μετάδοσης σήματος μέσω των Β-λεμφοκυττάρων CD40 και της σύνθεσης IgG. Το κυτταρικό ελάττωμα, λόγω του οποίου μειώνεται η αντιμολυσματική αντοχή σε ενδοκυτταρικά παθογόνα, αναπτύσσονται ευκαιριακές λοιμώξεις και μειώνεται η ωρίμανση των Τ-λεμφοκυττάρων, προκαλείται από διαταραχή της αλληλεπίδρασης των Τ-λεμφοκυττάρων με τα κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο (APCs). Είναι πιθανό τα επίπεδα IgM στους ασθενείς να αυξάνονται με την ηλικία, ειδικά σε περιπτώσεις με καθυστερημένη έναρξη θεραπείας υποκατάστασης, αντανακλώντας χρόνια αντιγονική διέγερση και όχι άμεση συνέπεια μοριακού ελαττώματος.

Συμπτώματα του συνδρόμου υπερ-IgM τύπου 1 που συνδέεται με το Χ (HIGM1)

Οι πρώτες κλινικές εκδηλώσεις του HIGM1 μπορεί να περιλαμβάνουν λοιμώξεις διαφόρων εντοπίσεων.

Όπως και με άλλα ελαττώματα στην παραγωγή αντισωμάτων, η κλινική εικόνα του HIGMI κυριαρχείται από επαναλαμβανόμενες βακτηριακές λοιμώξεις. Η εμπλοκή διαφόρων τμημάτων του βρογχοπνευμονικού συστήματος και των ΩΡΛ οργάνων παρατηρείται με τη μεγαλύτερη συχνότητα. Οι επαναλαμβανόμενες πνευμονίες χαρακτηρίζονται από τάση για παρατεταμένη πορεία, ανεπαρκή ανταπόκριση στην τυπική αντιβακτηριακή θεραπεία.

Επιπλέον, το μολυσματικό φάσμα περιλαμβάνει το Toxoplasma gondii P.carinii, τα κρυπτοσπορίδια, τα μυκοβακτήρια, δηλαδή ευκαιριακές λοιμώξεις χαρακτηριστικές κυτταρικών ελαττωμάτων. Παρατηρούνται επίσης ιογενείς και μυκητιασικές λοιμώξεις. Περίπου το ένα τρίτο των ασθενών με υπερ-IgM διαγιγνώσκεται με ανοσοανεπάρκεια όταν ο ασθενής αναπτύσσει πνευμονοκυστική πνευμονία σε ηλικία 1 έτους.

Χαρακτηριστικό του συνδρόμου XHIGM είναι η εμπλοκή του γαστρεντερικού σωλήνα στη μολυσματική διαδικασία, με ελκωτικές αλλοιώσεις των διαφόρων τμημάτων του. Η διάρροια, που εμφανίζεται στο 50% των ασθενών, μπορεί να είναι οξεία και χρόνια και συχνά προκαλείται από λοίμωξη από κρυπτοσποριδίωση. Η υψηλή συχνότητα εμφάνισης σκληρυντικής χολαγγειίτιδας, μιας σοβαρής και συχνά θανατηφόρας επιπλοκής του συνδρόμου φυλοσύνδετης ginep-IgM, σχετίζεται επίσης με αυτή τη λοίμωξη. Η υψηλή συχνότητα εμφάνισης όγκων του ήπατος και των χοληφόρων οδών είναι επίσης χαρακτηριστική των ασθενών με XHIGM. Κανονικά, το CD40 δεν εκφράζεται από το χολικό επιθήλιο και η έκφρασή του εμφανίζεται κατά τη διάρκεια φλεγμονής και μόλυνσης. Η απουσία σύνδεσης CD40 των χολικών επιθηλιακών κυττάρων με τον συνδέτη CD40 οδηγεί στον ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό τους. Η ηπατική βλάβη σε αυτήν την ομάδα ασθενών μπορεί να αναγνωριστεί ως μία από τις πιο σοβαρές επιπλοκές που καθορίζουν την πορεία και την πρόγνωση της νόσου.

Μεταξύ των λοιμώξεων του ΚΝΣ σε ασθενείς με σύνδρομο υπερ-IgM, παρατηρείται μηνιγγοεγκεφαλίτιδα που προκαλείται από εντεροϊούς και τοξόπλασμα.

Η πιο συχνή μη λοιμώδης εκδήλωση της νόσου είναι η ουδετεροπενία. Η ουδετεροπενία, με υποτροπιάζουσα στοματίτιδα, εμφανίζεται στο 50% των περιπτώσεων συνδρόμου υπερ-IgM συνδεδεμένου με το Χ. Σε ορισμένους ασθενείς, η πορεία της ουδετεροπενίας είναι σοβαρή, με συχνές υποτροπές, ενώ σε άλλους είναι διαλείπουσα. Η γένεση της ουδετεροπενίας στο XH1GM δεν είναι απολύτως σαφής, δεν ανιχνεύονται αυτοαντισώματα έναντι των ουδετερόφιλων και δεν υπάρχει σαφής συσχέτιση μεταξύ της παραλλαγής μετάλλαξης στο γονίδιο του συνδέτη CD40 και της ανάπτυξης ουδετεροπενίας. Ουδετεροπενία ανιχνεύεται επίσης σε ασθενείς που έχουν μολυνθεί με λοίμωξη από παρβοϊό Β19. Τα Β λεμφοκύτταρα, τα θυμικά επιθηλιακά κύτταρα και πιθανώς άλλα (κύτταρα μικροπεριβάλλοντος μυελού των οστών) εκκρίνουν παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων σε απόκριση στην διέγερση του υποδοχέα CD40, αλλά αυτό δεν εξηγεί την απουσία ουδετεροπενίας στους υπόλοιπους ασθενείς με ανεπάρκεια συνδέτη CD40.

Οι αυτοάνοσες διαταραχές αποτελούν χαρακτηριστική εκδήλωση του συνδρόμου υπερ-IgM. Μεταξύ των αυτοάνοσων επιπλοκών, η συχνότητα της μη ειδικής ελκώδους κολίτιδας και της σκληρυντικής χολαγγειίτιδας είναι υψηλή. Ανοσοποιητικές κυτταροπενίες, οροαρνητική αρθρίτιδα, νεφρίτιδα,

Η φυλοσύνδετη μορφή του συνδρόμου HI-IgM χαρακτηρίζεται από λεμφαδενοπάθεια, σε ορισμένες περιπτώσεις σημαντική, ηπατοσπληνομεγαλία. Οι λεμφαδένες των ασθενών με ανεπάρκεια CD40L χαρακτηρίζονται από δομικές διαταραχές, υποανάπτυξη ή απουσία βλαστικών κέντρων, γεγονός που εξηγείται από την αναποτελεσματική αλληλεπίδραση CD40-CD40L στις εξγραφοκυλιώδεις ζώνες και, ως αποτέλεσμα, από την εξασθενημένη στρατολόγηση προγονικών κυττάρων του τελικού κέντρου.

Διάγνωση του συνδρόμου υπερ-IgM τύπου 1 που συνδέεται με το Χ (HIGM1)

Ανοσολογικά, οι ασθενείς με μεταλλάξεις CD40L χαρακτηρίζονται από απότομη μείωση των IgG, IgA, IgE στον ορό με φυσιολογικά ή υψηλά επίπεδα IgM.

Ο αριθμός των κυκλοφορούντων Β λεμφοκυττάρων και των υποπληθυσμών των κύριων λεμφοκυττάρων είναι φυσιολογικός, αν και ο πληθυσμός των Β λεμφοκυττάρων μνήμης IgDCD27+ σε αυτούς τους ασθενείς είναι σημαντικά μειωμένος. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η πολλαπλασιαστική απόκριση στα αντισώματα κατά του CD3 και στο FHA δεν επηρεάζεται, οι δερματικές δοκιμασίες με βακτηριακά και μυκητιακά αντιγόνα είναι θετικές. Η λειτουργία του υποδοχέα CD40 των Β λεμφοκυττάρων στην φυλοσύνδετη μορφή της υπερ-IgM διατηρείται, κάτι που αποδεικνύεται in vitro από την ικανότητα των λεμφοκυττάρων του περιφερικού αίματος να παράγουν IgG και IgE όταν επωάζονται με αντισώματα κατά του CD40 ή διαλυτό CD40L παρουσία κυτοκινών. Σε ασθενείς με τη φυλοσύνδετη μορφή, η έκφραση του CD40L από ενεργοποιημένα λεμφοκύτταρα CD4+ απουσιάζει ή μειώνεται απότομα (σπάνια), γεγονός που αποτελεί διαγνωστικό κριτήριο για τη φυλοσύνδετη μορφή της υπερ-IgM.

Θεραπεία του συνδρόμου υπερ-IgM τύπου 1 που συνδέεται με το Χ (HIGM1)

Εάν ο ασθενής είναι κάτω των 8 ετών, ελλείψει σοβαρών λοιμωδών εκδηλώσεων και παρουσία ενός βέλτιστου δότη, η μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων μυελού των οστών είναι η θεραπεία εκλογής. Η συντηρητική θεραπεία για το XHIGM συνίσταται σε προφυλακτική αντικατάσταση με ενδοφλέβια παρασκευάσματα ανοσοσφαιρίνης (DIGI) σε δόσεις 400-600 mg/kg ανά μήνα.

Το επίπεδο IgG πριν από τη μετάγγιση στους ασθενείς θα πρέπει να διατηρείται στα 500 mg/dl. Ο έλεγχος των λοιμώξεων επιτυγχάνεται με τη διατήρηση φυσιολογικών επιπέδων IgG στον ορό και με αντιβακτηριακή θεραπεία. Τα μικρά παιδιά είναι ιδιαίτερα ευάλωτα στην πνευμονία από πνευμονοκύστη και στην ανάπτυξη πνευμονίας και ως εκ τούτου θα πρέπει να λαμβάνουν προφύλαξη με τριμεθπρίμ/σουλφαμεθοξαζόλη (Biseptol). Στους ασθενείς με ουδετεροπενία συνταγογραφούνται σκευάσματα παράγοντα διέγερσης αποικιών που περιέχουν κοκκία (Granocyte, Neurogen). Σε περίπτωση σοβαρών αυτοάνοσων επιπλοκών, στη θεραπεία περιλαμβάνονται γλυκοκορτικοστεροειδή, ανοσοκατασταλτικά φάρμακα και υψηλή δόση ενδοφλέβιας ανοσοσφαιρίνης (1-5 g/kg). Για την πρόληψη της ανάπτυξης βλάβης του ήπατος και των χοληφόρων οδών, είναι απαραίτητη η προσεκτική παρακολούθηση της κατάστασής τους, συμπεριλαμβανομένου του τακτικού υπερηχογραφήματος και, εάν είναι απαραίτητο, της βιοψίας ήπατος. Δεδομένου ότι η ανάπτυξη χρόνιας χολαγγειίτιδας σε αυτούς τους ασθενείς σχετίζεται με κρυπτοσποριδίωση, είναι απαραίτητο να αποκλειστούν πιθανές πηγές μόλυνσης, δηλαδή να πίνουν βρασμένο ή φιλτραρισμένο νερό.

Πρόγνωση του συνδρόμου υπερ-IgM τύπου 1 που συνδέεται με το Χ (HIGM1)

Η μακροπρόθεσμη πρόγνωση της XHIGM παραμένει κακή. Μια πολυκεντρική ευρωπαϊκή μελέτη έδειξε ότι μόνο το 20% των ασθενών επιβιώνουν μέχρι την ηλικία των 25 ετών. Οι αιτίες θανάτου περιλαμβάνουν λοιμώξεις πρώιμης έναρξης, ηπατική νόσο και καρκινικές διεργασίες. Επομένως, η βέλτιστη θεραπεία για αυτούς τους ασθενείς είναι η μεταμόσχευση μυελού των οστών από αδελφό με HLA συμβατότητα, πανομοιότυπο μη συγγενή δότη ή μερικώς συμβατό ομφαλοπλακουντιακό αίμα. Αν και οι πρώτες αναφορές για μεταμόσχευση μυελού των οστών σε αυτούς τους ασθενείς ήταν πολύ ενθαρρυντικές, τα αποτελέσματα μιας πρόσφατης μελέτης σε μια ομάδα ασθενών με XHIM που είχαν μεταμοσχευθεί σε ευρωπαϊκά κέντρα έδειξαν ποσοστό επιβίωσης μόνο 68%.