Σύνδρομο υπερ-IgM τύπου 1 (HIGM1)

Σύνδρομο υπερ-IgM τύπου 1 (NIGM1) που συνδέεται με το Χ είναι η πιο κοινή μορφή της νόσου: αυτή η παραλλαγή αντιπροσωπεύει περίπου το 70% των περιπτώσεων σύνθετων υπερ-IgM.

Πάνω από 10 χρόνια πριν, ανακαλύφθηκε ένα γονίδιο του οποίου οι μεταλλάξεις οδηγούν στην ανάπτυξη της μορφής HIGM1 της νόσου. Το 1993, δημοσιεύτηκαν τα αποτελέσματα πέντε ανεξάρτητων ερευνητικών ομάδων που έδειξαν ότι οι μεταλλάξεις στο γονίδιο προσδέματος CD40 (CD40L) είναι ένα μοριακό ελάττωμα που βρίσκεται κάτω από τη μορφή που συνδέεται με το Χ του συνδρόμου υπερ-IgM. Το γονίδιο που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη gp39 (CD154) - CD40L βρίσκεται στον μακρύ βραχίονα του χρωμοσώματος Χ (Xq26-27). Το πρόσδεμα CD40 εκφράζεται στην επιφάνεια ενεργοποιημένων Τ λεμφοκυττάρων.

Μέχρι σήμερα έχουν ανακαλυφθεί περισσότερες από 100 μοναδικές μεταλλάξεις του γονιδίου CD40L. Οι μεταλλάξεις εμφανίζονται σε όλο το γονίδιο. Σε μερικές μεταλλάξεις μπορούν να εκφράζονται μικρές ποσότητες του CD40L, η οποία προκαλεί μια ηπιότερη κλινικό φαινότυπο της νόσου. Ένα ευρύ φάσμα μολυσματικών εκδηλώσεων σε ασθενείς με XHIGM οφείλεται σε συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια. Το ελάττωμα είναι μια άμεση συνέπεια της αλληλεπίδρασης αντισώματος ζεύγους υποδοχέα παραβίαση CD40-CD40L, οδηγώντας σε διαταραχή του σήματος μέσω CD40 Β-λεμφοκύτταρα και σύνθεση IgG. ΟβΙΙ ελάττωμα, λόγω της οποίας σπασμένα αντι-μολυσματικό αντίσταση έναντι ενδοκυτταρικών παθογόνων και ευκαιριακές λοιμώξεις αναπτύξουν και να διαταραχθεί ωρίμανση των Τ λεμφοκυττάρων που προκαλείται από την παραβίαση της αλληλεπίδρασης των Τ λεμφοκυττάρων με κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο (APC). Πιθανή επίπεδα IgM σε ασθενείς αυξάνεται με την ηλικία, ιδίως σε περιπτώσεις θεραπείας αντικατάστασης όψιμης έναρξης, η οποία αντανακλά ένα μεγαλύτερο βαθμό της χρόνιας αντιγονική διέγερση από άμεση συνέπεια του μοριακού ελαττώματος.

Τα συμπτώματα του συνδρόμου υπέρ-IgM τύπου 1 που συνδέεται με Χ (NIGM1)

Οι πρώτες κλινικές εκδηλώσεις του HIGM1 μπορούν να αποδοθούν σε λοιμώξεις διαφορετικών τοποθεσιών.

Όπως συμβαίνει με άλλα ελαττώματα του προϊόντος αντισώματος, η κλινική εικόνα του HIGMI κυριαρχείται από επαναλαμβανόμενες βακτηριακές λοιμώξεις. Με τη μεγαλύτερη συχνότητα, σημειώνεται η εμπλοκή διαφόρων τμημάτων του βρογχοπνευμονικού συστήματος, των οργάνων ENT. Η επαναλαμβανόμενη πνευμονία χαρακτηρίζεται από την τάση για παρατεταμένη ροή, μια ανεπαρκή απόκριση στην τυποποιημένη θεραπεία με αντιβιοτικά.

Επιπροσθέτως, το μολυσματικό φάσμα περιέχει Toxoplasma gondii Ρ. Carinii, Cryptosporidia, Mycobacterias, δηλ. ευκαιριακές λοιμώξεις ιδιόμορφες για τα κυτταρικά ελαττώματα. Εμφανίζονται επίσης ιικές και μυκητιακές λοιμώξεις. Περίπου το ένα τρίτο των ασθενών με υπερ-IgM που έχουν διαγνωστεί με κατάσταση ανοσοανεπάρκειας τοποθετούνται όταν ένας ασθενής αναπτύσσει πνευμονία πνευμονοκυττάρων σε ηλικία 1 έτους.

Χαρακτηριστικό για το σύνδρομο XHIGM είναι η εμπλοκή του γαστρεντερικού σωλήνα στη μολυσματική διαδικασία, με ελκώδεις βλάβες των διαφόρων τμημάτων του. Η διάρροια που αναπτύσσεται στο 50% των ασθενών μπορεί να είναι τόσο οξεία όσο και χρόνια, και συχνά προκαλείται από κρυπτοσποριδίωση. Αυτή η λοίμωξη σχετίζεται επίσης με μια υψηλή συχνότητα σκλήρυνσης της χολαγγειίτιδας - μια σοβαρή και συχνά θανατηφόρα επιπλοκή του συνδρόμου gynep-IgM που συνδέεται με το Χ. Η υψηλή επίπτωση των όγκων του ήπατος και της χοληφόρου οδού είναι επίσης χαρακτηριστική για τους ασθενείς με XHIGM. Κανονικά, το CD40 δεν εκφράζεται με χολικό επιθήλιο και η έκφρασή του συμβαίνει όταν εμφανιστεί φλεγμονή, μόλυνση. Η έλλειψη δέσμευσης κυττάρων CD40 από χολικό επιθήλιο με συνδέτη CD40 οδηγεί στον ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό τους. Η βλάβη του ήπατος σε αυτή την ομάδα ασθενών μπορεί να χαρακτηριστεί ως μία από τις πιο σοβαρές επιπλοκές που καθορίζουν την πορεία και την πρόγνωση της νόσου.

Μεταξύ των μολύνσεων του κεντρικού νευρικού συστήματος σε ασθενείς με σύνδρομο υπερ-IgM, παρατηρείται μηνιγγειοεγκεφαλίτιδα εξαιτίας εντεροϊών και τοξοπλάσματος.

Η πιο κοινή μη μολυσματική εκδήλωση της νόσου είναι η ουδετεροπενία. Neytoropeniya, με επαναλαμβανόμενες παρουσιάζεται στοματίτιδα σε 50% των περιπτώσεων του συνδρόμου υπερ-Ι§Μ Χ-συνδεδεμένο, μερικούς ασθενείς κατά τη διάρκεια ουδετεροπενία, σοβαρή, με συχνές υποτροπές, ενώ άλλοι - είναι διαλείπουσα σε φύση, γένεση ουδετεροπενία σε XH1GM δεν είναι σαφές, αυτοαντισώματα προς τα ουδετερόφιλα δεν ορίζεται , δεν υπάρχει σαφής συσχέτιση μεταξύ της παραλλαγής μετάλλαξης στο γονίδιο προσδέματος CD40 και της ανάπτυξης ουδετεροπενίας. Η ουδετεροπενία βρίσκεται επίσης σε ασθενείς που έχουν μολυνθεί με λοίμωξη με παρτοϊό B19. Β-λεμφοκύτταρα, τα θυμικά επιθηλιακά κύτταρα, και πιθανώς άλλοι (μικροπεριβάλλον των κυττάρων του μυελού των οστών) εκκρίνουν παράγοντας διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων σε απόκριση προς τη διέγερση του υποδοχέα CD40, ωστόσο αυτό δεν εξηγείται από την ουδετεροπενία απουσία στο υπόλοιπο των ασθενών με συνδέτη CD40 ανεπάρκεια.

Οι αυτοάνοσες διαταραχές είναι μια χαρακτηριστική εκδήλωση του συνδρόμου υπέρ-IgM. Μεταξύ των αυτοάνοσων επιπλοκών, η συχνότητα της μη ειδικής ελκώδους κολίτιδας, η σκληρυνόμενη χολαγγειίτιδα είναι υψηλή. Επίσης αναπτύχθηκε ανοσοποιητική κυτταροπενία, οροαρνητική αρθρίτιδα, νεφρίτιδα,

Για τη μορφή Χ-συνδεδεμένο σύνδρομο Giler-IgM χαρακτηρίζεται από λεμφαδενοπάθεια, σε ορισμένες περιπτώσεις σημαντική, ηπατοσπληνομεγαλία. Οι λεμφαδένες CD40L-ασθενείς με ανεπάρκεια χαρακτηρίζεται από διαταραχή της δομής, υποπλασία ή απουσία βλαστικών κέντρων, οφείλεται σε ανεπαρκή αλληλεπίδραση του CD40-CD40L στις ζώνες eksgrafollikulyarnyh, και, κατά συνέπεια, η διατάραξη του κυττάρου πρόσληψης του τερματικού προγονικών κέντρων.

Η διάγνωση του συνδρόμου υπέρ-IgM τύπου 1 που συνδέεται με Χ (NIGM1)

Ανοσολογικά, οι ασθενείς με μεταλλάξεις CD40L χαρακτηρίζονται από μια απότομη μείωση της IgG, IgA, IgE ορού σε κανονικά ή υψηλά επίπεδα IgM.

Ο αριθμός των κυκλοφορούντων Β-λεμφοκύτταρα και κύριοι υποπληθυσμοί λεμφοκυττάρων κανονικά, αν και οι πληθυσμό IgDSD27 + λεμφοκύτταρα μνήμης Β σε αυτούς τους ασθενείς είναι κατά πολύ μειωμένη. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η πολλαπλασιαστική απόκριση προς αντι-CD3 αντισώματα και ΡΗΑ δεν έχει σπάσει, θετικές δοκιμές δέρματος με βακτηριακές και μυκητιακές αντιγόνα. Λειτουργία CD40 υποδοχέα των Β-λεμφοκυττάρων, με τη μορφή Χ-συνδεδεμένο σύνδρομο υπερ-IgM διατηρημένα όπως αποδεικνύεται από την ικανότητα σε λεμφοκύτταρα περιφερικού αίματος vitro παραγωγή IgG και IgE, όταν η επώαση τους με το αντίσωμα αντι-CD40 ή διαλυτό CD40L, υπό την παρουσία κυτοκινών. Σε ασθενείς με μορφή Χ-συνδεδεμένη απουσιάζει ή μειώνεται δραστικά (σπάνια) η έκφραση του CD40L ενεργοποιημένων CD4 + λεμφοκύτταρα, τα οποία είναι ένα διαγνωστικό κριτήριο για το X-συνδεδεμένη μορφή του υπερ-IgM,

Θεραπεία του συνδρόμου υπερ-IgM τύπου 1 που συνδέεται με Χ (NIGM1)

Εάν η ηλικία του ασθενούς είναι μικρότερη των 8 ετών, ελλείψει σοβαρών λοιμογόνων εκδηλώσεων και επίσης με την παρουσία ενός βέλτιστου δότη, η μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων μυελού των οστών είναι μια θεραπεία επιλογής. Συντηρητική θεραπεία Το XHIGM συνίσταται σε προφυλακτική αντικατάσταση με παρασκευάσματα ενδοφλέβιας ανοσοσφαιρίνης (DIGI) σε δόσεις 400-600 mg / kg ανά μήνα.

Το επίπεδο προ-μετάγγισης IgG σε ασθενείς θα πρέπει να διατηρείται σε συγκέντρωση 500 mg / dL. Ο έλεγχος των μολύνσεων επιτυγχάνεται με τη διατήρηση ενός φυσιολογικού επιπέδου IgG ορού, της αντιβιοτικής θεραπείας. Τα μικρά παιδιά είναι ιδιαίτερα ευαίσθητα στη λοίμωξη από πνευμοκύστες και πνευμονία και γι 'αυτό θα πρέπει να λαμβάνουν προφύλαξη με trimethoprim / sulfamethoxazole (biseptol). Ασθενείς με ουδετεροπενία είναι συνταγογραφούμενα παρασκευάσματα κοκκίων για έναν παράγοντα διέγερσης κυτταροτοξικών αποικιών (granitocyte, νευρογόνο). Με την ανάπτυξη σοβαρών θεραπείας αυτοάνοσων επιπλοκές περιλαμβάνει κορτικοστεροειδή, ανοσοκατασταλτικά φάρμακα, ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη σε από υψηλής λειτουργία (1-5 g / kg). Για να αποφευχθεί η ανάπτυξη βλαβών του ήπατος και της χοληφόρου οδού, απαιτείται προσεκτική παρακολούθηση της κατάστασής τους, συμπεριλαμβανομένου του κανονικού υπερηχογράφημα, εάν είναι απαραίτητο, η βιοψία του ήπατος. Δεδομένου ότι η ανάπτυξη χρόνιας χολαγγειίτιδας σε αυτούς τους ασθενείς σχετίζεται με κρυπτοσποριδίωση, είναι απαραίτητο να αποκλειστούν πιθανές πηγές μόλυνσης, δηλ. χρησιμοποιήστε βρασμένο ή φιλτραρισμένο νερό.

Η πρόγνωση του συνδρόμου υπέρ-IgM τύπου 1 (NIGM1)

Οι μακροπρόθεσμες προβλέψεις του XHIGM παραμένουν δυσμενείς. Μια πολυκεντρική ευρωπαϊκή μελέτη έδειξε ότι μόνο το 20% των ασθενών επιβιώνουν σε ηλικία 25 ετών. Οι αιτίες θανάτου είναι λοίμωξης σε νεαρή ηλικία, ασθένειες των διαδικασιών του ήπατος και του όγκου, Από την άποψη αυτή, η βέλτιστη θεραπεία αυτών των ασθενών είναι η μεταμόσχευση μυελού των οστών από HLA ταυτόσημη αδελφό, πανομοιότυπα ή άσχετο δότη αίματος ομφάλιου λώρου είναι μερικώς συμβατά. Αν και οι πρώτες εκθέσεις της μεταμόσχευσης μυελού των οστών σε αυτούς τους ασθενείς ήταν πολύ ενθαρρυντικά, τα αποτελέσματα μιας πρόσφατης μελέτης σε ασθενείς με ΧΗΙΜ, μεταμοσχευθούν σε ευρωπαϊκά κέντρα, έδειξε μόνο ένα ποσοστό επιβίωσης 68%.